Апростад порошок д/ин. 10000 АТрЕ по 2 мл №10 (ампулы)

1 ампула содержит:

активное вещество: апротинин - 10000 АТРЕ;

вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.

1 мл растворителя содержит:

активное вещество: натрия хлорид - 9 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 10000 АТРЕ в комплекте с растворителем Натрия хлорид-RG 0,9% 2 мл или без растворителя.

Антиферментное средство. Код АТХ: В02AB01.

Фармакодинамика

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра, обладающую антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза.

Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин используется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

Как показывают результаты анализа плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл в сравнении с исходным уровнем была достоверно выше у пациентов, получавших полную дозу апротинина, в сравнении с группой плацебо (9,0%, или п=185/2047, в сравнении с 6,6%, или п=129/1957), при этом отношение риска составило 1,41 (1,12-1,79). В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек носило обратимый характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к исходному уровню на 2.0 мг/дл и более была одинаковой в группе, получившей полную дозу апротинина, и в груше плацебо (1,1% и 0,8%); отношение риска составило 1,16 (0,73-1,85)

Фармакокинетика

После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному компартменту, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме; период полувыведения составляет от 0,3 до 0,7 часа. Позднее, в частности, через 5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10 часов.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, по- видимому, происходит крайне медленно.

Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 200000 АТРЕ/мл при использовании следующей схемы: 2 миллиона АТРЕ в качестве первичной дозы внутривенно; 2 миллиона АТРЕ в раствор первичного заполнения насоса и 500000 АТРЕ в час в виде непрерывной внутривенной инфузии на протяжении операции.

Средняя равновесная концентрация препарата в плазме во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 АТрЕ/мл. Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50000 АТРЕ до 2 миллионов АТРЕ имеют линейный характер.

Связывание с белками плазмы было изучено ex vivo в плазме крыс с помощью ультрацентрифугирования. Около 20% антифибринолитической активности было обусловлено несвязанной формой в безбелковом слое, а 80% препарата находилось в связи с белками сыворотки.

В равновесной фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма у человека составлял около 40 мл в минуту.

Апротинин накапливался в почках и, в меньшей степени, в хрящевой ткани.

Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина с щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлена аффинностью основного апротинина к кислым протеогликанам.

В других органах концентрация препарата в основном не отличалась от содержания в сыворотке. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал в спинномозговую жидкость.

Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость пенетрации крайне низка.

Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось. Однако в связи с тем, что апротинин не всасывается после перорального приема, апротинин, присутствующий в грудном молоке, не может нанести вред грудному младенцу, независимо от его количества.

• терапия первичного гиперфибринолитического кровотечения (посттравматического, послеоперационного, особенно при оперативных вмешательствах на предстательной железе, легких);
• хирургические операции на открытом сердце для снижения интенсивности кровотечений и для снижения потребности в препаратах крови;
• острый панкреатит, обострение хронического панкреатита, некроз поджелудочной железы;
• шок (токсический, травматический, ожоговый, геморрагический);
• обширные и затрагивающие несколько слоев травматические повреждения тканей;
• массивные кровотечения (во время тромболитической терапии);
• экстракорпоральное кровообращение;
• профилактика послеоперационных легочных эмболии и кровотечений, жировой эмболии при множественных травмах, особенно, переломах нижних конечностей и костей черепа.

Препарат вводят в/в струйно в положении «лежа» (медленно, с максимальной скоростью - 5 мл/мин) или капельно (кратко или длительно).

Содержимое 1 ампулы растворяют в 2 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Обычно назначают следующие режимы дозирования:

При остром панкреатите: препарат вводят в/в струйно (медленно)- 200000-300000 ATPE, затем в течение 24 ч в/в (капельно) еще 200000-300000 АТРЕ апротинина. Лечение проводят до нормализации клинической картины заболевания и показателей лабораторных анализов.

Профилактика послеоперационного панкреатита: в качестве вспомогательного лечения в/в струйно (медленно)- по 200000 АТРЕ/сут.

Для лечения шоковых состояний: в/в струйно (медленно) начальная доза 200000-300000 АТРЕ апротинина, затем по 140000 АТРЕ каждые 4 ч. Профилактика жировой эмболии: в/в струйно (медленно) начальная доза- 200000 АТРЕ апротинина затем ежедневно в/в струйно по 200000 АТРЕ апротинина.

При кровотечениях начальная доза составляет 300000 АТРЕ, последующие 140000 ATPE каждые 4 ч в/в струйно (медленно).

Детям препарат назначают по тем же схемам, что и взрослым, но в меньших дозах в зависимости от массы тела ребенка (дозу рассчитывают на кг массы ребенка, исходя из того, что дозы препарата, рекомендуемые взрослым, установлены для массы тела 70 кг).

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 процентов. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0,9% при повторной экспозиции после истечения 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более двух раз. Даже в том случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, фатальный анафилактический шок.

Аллергические или анафилактические реакции, затрагивающие отдельные системы органов, проявляются в следующих формах:

Сердечно-сосудистая система: гипотензия.

Пищеварительная система: тошнота.

Дыхательная система; астма (бронхоспазм).

Кожа и ее придатки: зуд, крапивница, сыпь.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить.

Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе введение адреналина, замещение объема и кортикостероиды.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

У пациентов, у которых имеются антитела IgG, специфичные к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинином таким пациентам противопоказана.

В случае если проведение тестирования на специфические антитела IgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином B противопоказано. течение предшествующих 12 месяцев, введение апротинина

Проявления передозировки или интоксикации не описаны.

Специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

Проведенные в последнее время обсервационные исследования подтверждают, что лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, в особенности у пациентов, у которых уже имеется поражение почек. При анализе результатов плацебо- контролируемых исследований, осуществленных у пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, было показано, что в группе, получавшей апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл в сравнении с нормальным значением. Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или имеющим риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

Во время беременности апротинин можно назначать только в том случае, если потенциальные преимущества превосходят ожидаемый риск.

При использовании апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, в особенности у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал, содержащие апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция. Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешающей дозы в течение 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций. Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям Тестовая доза должна вводиться пациенту в операционной.

Антагонисты На и Н2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином. Тестовая доза апротинина у всех пациентов должна составлять один миллилитр, после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 минут, прежде чем ввести нагрузочную дозу.

Однако даже, несмотря на отсутствие осложнений в период после введения первоначальной дозы 1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности, перед началом применения препарата необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинином.

В случае если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется соблюдать следующие меры предосторожности. Всем пациентам как минимум за 10 минут до введения первоначальной дозы следует вводить тестовую дозу препарата в объеме 1 миллилитр. Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы препарата можно ввести антагонист На (например, клемастин) и антагонист Н2 (например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи. Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной 1-миллиметровой тестовой дозы, не испытав при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мероприятий экстренной помощи для лечения анафилактических реакций.

У пациентов, получавших препарат Апростад, отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и смертности, в сравнении с сопоставимой по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях препарат можно назначать лишь с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.

После открытия ампулы раствор надо немедленно использовать. Нельзя применять, если замечено помутнение содержимого ампулы.

Беременность и период лактации

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Применение в период беременности: результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин не следует использовать во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактическая реакция, остановка сердца и т.д.) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вреда плоду. Способность апротинина выделяться с грудным молоком человека не изучена.

Информация о применении инъекций препарата в период лактации отсутствует. Учитывая, что апротинин не всасывается при приеме внутрь, никакое его количество, присутствующее в грудном молоке, не может нанести вреда грудному ребенку.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

С учетом сферы применения препарата, рассмотрение этих эффектов неактуально.

Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевой активатор плазминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата.

Несовместимость

Апротинин, надо считать практически не совместимым с другими лекарствами. Нельзя вводить в смешанных инфузиях. По необходимости, можно разводить в 0,9% растворе хлористого натрия или минимум в 500 мл 5% раствора глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, надо использовать в пределах 4 часов.

Из-за химической несовместимости, нельзя применять одновременно с кортикостероидами, с питательными растворами, содержащими аминокислоты и жиры.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 10000 ATPE №3, №5, №10 (ампулы) в комплекте с растворителем Натрия хлорид-RG 0,9% для инъекций 2 мл №3, №5, №10 (ампулы) или без растворителя вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Беречь от детей.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

По рецепту.

СП ООО «REMEDY GROUP»

Республика Узбекистан, г. Ташкент, 100069, Алмазарский район, ул. Янги Алмазар, 51.

Тел./факс: (99871) 248 02 05.

Для «Zeus Pharma Ltd», Великобритания.