Аторис таблетки по 60 мг №30 (3 блистера x 10 таблеток)

1 таблетка содержит:

действующее вещество: 30 мг или 60 мг или 80 мг аторвастатина в виде аторвастатина кальция;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармелоза, кросповидон, полисорбат 80, натрия гидроксид, магния стеарат;

оболочка: спирт поливиниловый, тальк, макрогол 3000, диоксид титана (Е 171).

30 мг: белые или почти белые, круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой, со скошенной кромкой таблетки;

60 мг: белые или почти белые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки;

80 мг: белые или почти белые, в форме капсулы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТХ: С10АА05.

Фармакодинамика

Аторис® содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима A в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы и биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПН.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и устойчивое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.

Помимо воздействия на липиды плазмы аторвастатин оказывает другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое действие. Он ингибирует синтез изопреноидов веществ, которые действуют как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и нормализации процессов коагуляции крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, ингибируют их активацию, что уменьшает риск разрыва атеросклеротических бляшек.

Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30-46%), ХС ЛПНП (41-61%), аполипопротеина B (34-50%) и триглицеридов (14-33%), приводя к вариабельному повышению уровня ХС ЛПВП А в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина B уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и летальность сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 12 часа. Уровень поглощения и концентрации аторвастатина в плазме крови зависит от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95% и 99% соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12-14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой желудка и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет > 98%. Концентрационное соотношение кровь/плазма составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется, образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и различные продукты b-окисления. Орто- и парагидроксилированные метаболиты in vitro проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентной действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выделение

Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у людей составляет около 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20-30 часов из-за присутствия активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка резистентности к лекарственным средствам 1 (MDR1) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечное всасывание и желчный клиренс аторвастатина.

Популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте > 65 лет) выше, чем у младших, тогда как гиполипидемические эффекты были сравнимы с наблюдавшимися у молодых пациентов.

Дети

Воображаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался похожим на клиренс у взрослого человека при масштабировании аллометрически по массе тела, поскольку масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (возрастом от 6 до 17 лет).

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax ) выше примерно на 20%, а площадь под кривой (AUC) ниже на 10%). Однако эти разногласия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Заболевание почек не влияет на концентрацию в плазме крови или гиполипидемические эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Гемодиализ. Несмотря на то, что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследование не проводилось, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата, поскольку аторвастатин интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность

Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда-Пью.

У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска ИБС, такими как пожилой возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, препарат показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения инсульта;
• уменьшение риска возникновения стенокардии и необходимость проведения процедур реваскуляризации миокарда.

Взрослым пациентам с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения инсульта.

Взрослым пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:

• уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• уменьшение риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда;
• уменьшение риска необходимости госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона). Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП).

Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона). В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови.

Первичная дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона). Для лечения пациентов в тех случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для уменьшения ХС и ХС ЛПНП как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10-17 лет) . В качестве дополнения к диете для уменьшения уровней ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента младенческого возраста.

Дозировка

До начала лечения препаратом Аторис® следует определить уровень гиперхолестеринемии и контролировать соблюдение соответствующей диеты, физические нагрузки, уменьшение массы тела у пациентов с ожирением и лечения других основных медицинских проблем пациентов. При приеме препарата Аторис® пациент должен придерживаться стандартной диеты, снижающей уровень холестерина.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, требующих значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более 45%), терапию можно начинать с дозировки 40 мг 1 раз в сутки.

Диапазон дозировки лекарственного средства составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от уровня ХС ЛПНП, цели лечения и эффекта. После начала лечения и/или изменения дозы препарата следует контролировать уровни липидов в течение 24 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (возраст от 10 до 17 лет)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сутки, обычный диапазон доз составляет от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения. Терапевтический ответ проявляется в течение 24 недель и поддерживается во время длительной терапии. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если другие гиполипидемические методы лечения недоступны.

Комбинированная гиполипидемическая терапия

Аторис® можно принимать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов в целом следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Для достижения целевого уровня ХС ЛПНП, согласно действующим рекомендациям, могут потребоваться более высокие дозы.

Нарушение функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении препарата; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Аторис® следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Аторис® противопоказан пациентам с заболеванием печени в острой фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

Следует избегать лечения препаратом пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир) или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир ритонавир, и применять в самой низкой дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, или для пациентов с ВИЧ, принимающих комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также рекомендуется проводить применение наименьшей эффективной дозы. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения наименьшей эффективной дозы препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов старше 70 лет при применении рекомендованных доз аторвастатина эффективность и безопасность терапии следует оценивать с учетом других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

У пациентов, одновременно с аторвастатином принимающих противовирусные средства от гепатита С элбасвир/гразопревир или летермовир для профилактики цитомегаловирусной инфекции, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. раздел «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие»).

Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином (см. раздел «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Для пациентов в возрасте от 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Дозу можно увеличить до 80 мг/сутки в соответствии с реакцией и переносимостью. Дозы следует рассчитывать индивидуально согласно цели терапии. Корректировку следует проводить с интервалом в 4 недели или больше. Титрование дозы до 80 мг/сутки подтверждается данными исследований у взрослых и ограниченными клиническими данными исследований у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Данные по безопасности и эффективности у детей от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получены из открытых исследований. Аторвастатин не применять для лечения пациентов в возрасте до 10 лет (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Для пациентов этой группы более предпочтительной может быть другая фармацевтическая форма/дозировка.

Сообщалось об исследованиях клинической эффективности применения аторвастатина в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).

Сообщалось об исследовании клинической эффективности применения аторвастатина в дозах до 80 мг в сутки в течение 1 года пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не соответствовать показателям частоты, наблюдаемые в клинической практике.

Согласно данным клинических исследований, у пациентов, получавших лечение аторвастатином, чаще всего наблюдались такие нежелательные реакции, которые приводили к прекращению применения препарата и встречались с частотой выше ( > 2%), чем в группе плацебо: миалгия (0,7%), диарея (0,5%), тошнота (0,4%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4%) и печеночных ферментов (0,4%).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2% по сравнению с плацебо) независимо от причины у пациентов, получавших плацебо в исследованиях (п = 8755), были: назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боли в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%).

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: чувство недомогания, пирексия.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боли в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).

Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редкие (>1/10000, <1/1000); чрезвычайно редки (<1/10000).

Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боли в суставах, боли в спине; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз и красно-коричневая окраска мочи.

Общие нарушения: редко: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Со стороны метаболизма и питания: редко: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны печени и желчного пузыря: очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто: кожная сыпь, зуд, алопеция; редко ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто боль в горле и гортани.

Со стороны крови и лимфатической системы: редкие: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; чрезвычайно редки: анафилаксия.

Со стороны органов зрения: редко: затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; редко: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или лечении. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение носило дозозависимый характер и было обратным для всех пациентов.

У 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, более чем в 3 раза превышающей ВГН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт, повышение активности трансаминаз сыворотки крови (мало дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов), рост активности креатинкиназы сыворотки крови, сахарный диабет.

Опыт послерегистрационного применения

В течение послерегистрационного применения аторвастатина были обнаружены следующие нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях поступали сообщения на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином и зарегистрированным после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие послерегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, частичная потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом реакции не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимы после прекращения приема статинов с различным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При использовании некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщали о нижеперечисленных побочных реакциях.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головные боли, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства желудочно-кишечного тракта: боли в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта : шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине, волчаночный синдром, разрыв мышц.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Педиатрическая популяция

Педиатрические пациенты в возрасте от 10 до 17 лет, получавшие аторвастатин, имели профиль опыта побочных реакций, в общем подобный профилю пациентов, получавших плацебо. В

Трехлетнее исследование, основанное на оценке общего развития по шкале Таннера и измерении роста и массы тела, не наблюдалось клинически значимого влияния на общее и половое развитие. Профиль безопасности и переносимости у педиатрических пациентов был подобным известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых пациентов.

База данных клинической безопасности включает данные о безопасности 520 педиатрических пациентов, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов в возрасте до 6 лет, 121 пациент был в возрастном диапазоне от 6 до 9 лет, а 392 пациента в возрасте от 10 до 17 лет. Исходя из имеющихся данных, частота, тип и степень побочных реакций у детей подобны взрослым.

Специфического лечения передозировки препаратом нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Необходимо провести анализы функции печени и контролировать уровень КК в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного повышения клиренса с помощью гемодиализа.

Гиперчувствительность к какому-либо ингредиенту препарата.

Заболевание печени в острой фазе или стойкое повышение (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в три или более раз.

Препарат противопоказан беременным, кормящим грудью, и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение противовирусными препаратами глекапревир/пибрентасвир против гепатита С.

Миопатия и рабдомиолиз

Лекарственное средство может вызвать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз от верхней границы нормы) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии или без нее). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая Аторис®.

Факторы риска развития миопатии

Факторы риска развития миопатии включают возраст от 65 лет, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и применение повышенных доз лекарственного средства Аторис® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры по избежанию или уменьшению риска развития миопатии и рабдомиолиза

Экспозиция лекарственного средства Аторис может увеличиваться за счет взаимодействия с другими препаратами через ингибирование фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белок резистентности рака молочной железы [BCRP], органический анион-транспортировочный полипептид [OATP1B P[P-gp]), что повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственным средством Аторис® циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификация дозировки лекарством Аторис® рекомендуется пациентам, принимающим определенные противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/день) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвира + софосбувира. Следует оценить, превосходит ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в день) пациентам, принимающим Аторис® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует прекратить прием лекарственного средства Аторис®, если наблюдается заметно повышенный уровень КК или диагностирована миопатия или есть подозрение на ее возникновение. Мышечные симптомы и повышение уровня КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить Аторис® пациентам с острым или серьезным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжелая гиповолемия; серьезная хирургическая операция; травма; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтроль).

Следует сообщить пациентам о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы препарата Аторис®. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любой непонятной боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

Иммунологическая опосредованная некротизирующая миопатия

Сообщалось о редких случаях иммунологической опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. Клинически ИОНМ характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенной креатинкиназой в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно учесть риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

Воздействие на печень

Перед началом терапии рекомендуется получить результаты анализов по определению показателей ферментов печени и проводить анализы периодически после этого. Пациентам, у которых возникают симптомы, свидетельствующие о поражении печени, следует проводить анализ функции печени. Пациентам, у которых повышается уровень трансаминаз, следует контролировать функции печени, пока аномалии не будут устранены. Если происходит устойчивое повышение уровней сывороточных трансаминаз в сыворотке крови в 3 или более раза от верхнего границы нормы (ВГН), рекомендуется прекратить лечение препаратом (см. раздел «Побочные реакции»).

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Предотвращение инсульта путем интенсивного снижения уровней холестерина (SPARCL)

Сообщалось, что при послеоперационном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС) с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) наблюдался более высокий уровень геморрагического инсульта при приеме аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению. Повышенный риск был особенно отмечен у пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом при включении в исследование. Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и преимуществ при приеме аторвастатина в дозе 80 мг не определен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.

Скелетные мышцы

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, в отдельных случаях может влиять на скелетную мускулатуру и вызвать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать к рабдомиолизу потенциально опасному для жизни состоянию, характеризующемуся заметно повышенным содержанием креатинкиназы (КК) > 10 раз выше нормы), миоглобинемии и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности. Есть очень редкие сообщения об иммунной опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным содержанием креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

• нарушении функции почек;
• гипофункция щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

При лечении пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в случае взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применение особым группам пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями (см. раздел «Фармакокинетика»).

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов.

Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение не следует начинать.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень КК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить оценку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), через 57 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорогах или слабостях, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

При появлении этих симптомов при лечении аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения также следует рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином следует прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию в плазме крови аторвастатина, например, такие мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортные белки (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стрипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, внеконазол, летермовир, и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, даравир, типранавир/ритонавир и т.п.).Риск возникновения миопатии также может быть повышен при одновременном применении гемфиброзила и других производных фибриновой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (ВГС) (например, боцепревир, телапревер, элбасвир/гразопревир, ледипасвир/софосбувир), эритромицина, ниацина или эзетимиба. По возможности вместо этих лекарственных средств следует рассматривать альтернативные (не взаимодействующие) методы лечения.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски их одновременного применения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аторвастатин не следует применять вместе с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых лечение фузидовой кислотой считается важным, терапию статинами следует прекратить в течение всего периода лечения фузидовой кислотой. Сообщали о рабдомиолезе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, одновременно получавших фузидовую кислоту и статины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует немедленно обратиться к врачу при возникновении признаков мышечной слабости, боли или чувствительности.

Терапию статинами можно вернуть через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае и проводить под постоянным контролем.

Были очень редки сообщения об иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (IMNM) во время или после лечения некоторыми статинами. Клинически IMNM характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенной сывороточной креатинкиназой, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

Интерстициальное заболевание легких

В случае применения некоторых статинов сообщали об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении (см. раздел «Побочные реакции»). Особенности проявления могут включать диспноэ, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статином необходимо прекратить.

Педиатрическая популяция

В трехлетнем исследовании, основанном на оценке общего развития по шкале Таннера и измерения роста и массы тела, не наблюдалось клинически значимого влияния на общее и половое развитие (см. раздел «Побочные реакции»).

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень HbA1c и глюкозы в сыворотке крови и у некоторых пациентов с высоким риском возникновения диабета могут вызывать такой уровень гипергликемии, при котором уместно соответствующее лечение диабета. Однако этот риск преобладает снижением сосудистого риска в результате применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам, следует проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 моль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия).

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует применять.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

При лечении женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции (см. раздел «Противопоказания»). Если во время лечения аторвастатином пациентка решит забеременеть, она должна прекратить прием препарата не позднее месяца до наступления запланированной беременности.

Беременность

Аторис® противопоказан в период беременности, поскольку не установлена безопасность приема и нет контролируемых исследований применения аторвастатина беременным женщинам. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Исследования на животных показали токсическое влияние на репродуктивную функцию.

Лечение аторвастатином может снизить внутриутробный уровень мевалоната, необходимый для биосинтеза холестерина. Атеросклероз это хронический процесс, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен оказывать значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Поэтому аторвастатин не следует применять беременным и женщинам, планирующим или подозревающим беременность. Лечение препаратом Аторис® следует прекратить в период беременности или пока не будет установлено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли аторвастатин и его метаболиты в грудное молоко человека, однако известно, что небольшое количество аторвастатина или его метаболитов проникает в молоко крыс. Поскольку существует потенциальный риск серьезных побочных эффектов, женщины, принимающие аторвастатин, должны прекратить кормление грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

При исследовании на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов или самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Нет сообщений о влиянии препарата Аторис® на способность управлять автомобилем и использовать технические устройства. Но при применении препарата некоторые пациенты могут испытывать головокружение, судороги мышц. Поэтому во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Аторвастатин представляет собой субстрат CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровни аторвастатина в плазме крови могут значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 1 приведен перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию лекарственного средства Аторис® и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, и рекомендации по лечению и предотвращению таких рисков (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Таблица 1

Взаимодействие лекарственного средства Аторис® с другими лекарственными средствами, которое увеличивает риск развития миопатии и рабдомиолиза Аторис®.

Таблица 2 Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию лекарственного средства Аторис®

Таблица 3 Влияние лекарственного средства Аторис® на другие лекарственные средства

Дилтиазема гидрохлорид

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды

Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магний и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Азитромицин

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков могут повышать системное влияние аторвастатина (см. таблицу 1). Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами транспортеров, участвующих в распределении аторвастатина, включая OATP1B1/1B3, P-gp и BCRP, что приводит к системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на экспозицию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если невозможно избежать одновременного приема, рекомендуется снизить дозу и вести клиническое наблюдение эффективности лечения (см. таблицу 1).

Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, принимающим летермовер одновременно с циклоспорином (см. раздел «Особенности применения»).

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты

Применение фибратов как монотерапии связывается с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Риск таких событий может быть повышен при одновременном приеме производных фибриновой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять низкую дозу аторвастатина для достижения терапевтической дозы и надлежащим образом контролировать состояние пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб

Применение только езетимиба связывают с осложнениями со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Поэтому риск возникновения этих явлений может увеличиваться при одновременном применении езетимиба и аторвастатина. Рекомендовано надлежащее клиническое наблюдение таких пациентов.

Колестипол

Концентрации в плазме крови аторвастатина и его активных метаболитов были меньше (приблизительно на 25%), когда колестипол принимали одновременно с аторвастатином. Однако липидные эффекты были больше, если аторвастатин и колестипол принимать одновременно, чем тогда, когда одно из лекарственных средств принимать отдельно.

Фузидовая кислота

Исследование взаимодействия с аторвастатином и фузидовой кислотой не проводилось. Как и в случаях с другими статинами, при одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдалось осложнение со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестен. За пациентами следует внимательно наблюдать и может оказаться целесообразным временное прекращение приема аторвастатина.

Колхицин

При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Воздействие аторвастатина на лекарственные средства, принимающие одновременно

Дигоксин

При одновременном применении многократных доз и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к повышению концентрации норетистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином, одновременное применение 80 мг аторвастатина ежедневно с варфарином приводило к небольшому уменьшению (около 1,7 секунды) протромбинового времени в течение первых 4 дней терапии, однако этот показатель возвращался к норме в течение следующих аторвастатином. Хотя сообщали лишь об очень редких случаях клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий, прежде чем начать терапию аторвастатином, пациентам, принимающим антикоагулянты кумарина в начале терапии, необходимо довольно часто определять протромбиновое время для подтверждения отсутствия существенного изменения показателя. Как только стабильное протромбиновое время было зафиксировано, показатель можно контролировать с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, принимающих антикоагулянты кумарина. При прекращении терапии или изменении дозы аторвастатина данную процедуру следует повторять. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия аторвастатином не была связана с кровотечением или изменениями протромбинового времени.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 или по 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Адрес: Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.