Азопт

1 мл суспензии содержит:

Активное вещество: 10 мг бринзоламида.

Консервант: 0,1 мг бензалкония хлорида.

Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, маннитол, карбомер 974P, тилоксапол, динатрия эдетат, хлористый натрий, соляная кислота/гидроокись натрия (для регулировки pH) и очищенная вода.

Глазные капли, суспензия.

Противоглаукомные препараты и миотики, ингибиторы карбоангидразы. Код АТХ: S01E C04.

Фармакодинамика

Механизм действия

Карбоангидраза (КА) - это фермент, присутствующий во многих тканях организма, включая глаза. Карбоангидраза катализирует обратимую реакцию, включая гидратацию углекислого газа и дегидратацию углекислоты.

Ингибирование карбоангидразы в процессах цилиарного тела глаза уменьшает секрецию водянистой влаги, предположительно путем замедления образования бикарбонатных ионов с последующим снижением натрия и транспорта жидкости. В результате происходит снижение внутриглазного давления, которое является главным фактором риска в патогенезе повреждения зрительного нерва и глаукоматозной потери поля зрения. Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II (КА-II), преобладающего изофермента в глазе, с in vitro IC₅₀ 3,2 нм и K_i 0,13 нм против КА-II.

Клиническая эффективность и безопасность

Был изучен понижающий эффект внутриглазного давления глазных капель АЗОПТ как дополнительного лечения к простагландину аналога травопроста. После 4-недельного предварительного применения травопроста, пациенты с внутриглазным давлением ≥19 мм рт. ст. были рандомизированы для получения дополнительного лечения бринзоламидом или тимололом. Наблюдалось дополнительное уменьшение среднего суточного внутриглазного давления от 3,2 до 3,4 мм рт. ст. для группы бринзоламида и от 3,2 до 4,2 мм рт. ст. для группы тимолола. В группах бринзоламида/травопроста в целом отмечалась более высокая частота возникновения несерьезных побочных реакций со стороны глаз, главным образом связанных с признаками местного раздражения. Эти явления были легкими и не влияли на общие показатели прекращения исследований.

Клиническое испытание проводилось с применением глазных капель АЗОПТ у 32 педиатрических пациентов в возрасте менее 6 лет, у которых была диагностирована глаукома или глазная гипертензия. Некоторые пациенты были не подготовлены к лечению внутриглазного давления, в то время как другие принимали другие препараты, понижающие внутриглазное давление. Те, кто ранее принимал препараты по снижению внутриглазного давления, не были обязаны отменять эти препараты до начала монотерапии глазными каплями АЗОПТ.

У тех пациентов, которые впервые принимали лечение по снижению внутриглазного давления (10 пациентов), эффективность глазных капель АЗОПТ была аналогична эффективности ранее наблюдаемой у взрослых, со средним снижением внутриглазного давления от исходного уровня в диапазоне до 5 мм рт.ст. Среди пациентов, которые принимали местные препараты по снижению внутриглазного давления (22 пациента), среднее внутриглазное давление немного возросло от исходного уровня в группе, принимавшей глазные капли АЗОПТ.

Фармакокинетика

Всасывание

После закапывания глазных капель АЗОПТ бринзоламид системно всасывается и благодаря его высокому сродству к КА-II, накапливается в циркулирующих эритроцитах с периодом полураспада в 111 дней. Концентрация бринзоламида в эритроцитах после длительного перорального применения и местного закапывания достигает насыщаемой средней концентрации около 20 µM. Эта концентрация бринзоламида схожа с концентрацией эритроцитов (22-27 µM), достигаемой после приема пероральной дозы бринзоламида в фармакокинетическом исследовании, в котором здоровые добровольцы получали 1 мг капсулы бринзоламида два раза в день в течение 32 недель, и измерялась активность КА эритроцитов для оценки степени системного ингибирования КА. Кроме того, метаболит N-дезэтил бринзоламид также связывается с КА и накапливается в эритроцитах крови после глазного и перорального введения. Однако, степень ингибирования карбоангидразы на данных насыщаемых уровнях не достаточна для системных воздействий. Кроме того, концентрация бринзоламида и N-дезэтил бринзоламида в плазме после местного офтальмологического применения глазных капель АЗОПТ была обычно около или ниже предела количественной оценки (7,5 нг/мл).

Испытуемые с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/минут) получали 1 мг бринзоламида два раза в день перорально в течение 54 недель. Концентрация бринзоламида в эритроцитах находилась в диапазоне от 20 до 40 µM к 4 неделе лечения. В стабильном состоянии бринзоламид и концентрации его метаболита в эритроцитах колебались от 22,0 до 46,1 и от 17,1 до 88,6 μM соответственно. Концентрации N-дезэтил бринзоламида в эритроцитах увеличились, а общая активность КА в эритроцитах уменьшилась с уменьшающимся клиренсом креатинина, но концентрации бринзоламида в эритроцитах крови и активность КА-II оставались неизменными.

Распределение

Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы человека (~60%); поэтому риск взаимодействий препарата с соединениями, которые также связываются с белками плазмы, низкий. В исследованиях на пигментированных и непигментированных кроликах выявлено, что бринзоламид умеренно связывается с меланином. Однако на период полураспада бринзоламида в тканях кролика больше влияет его связывание с эритроцитами, чем связывание с меланином.

Бринзоламид распределяется в ткани глаза после местного введения дозы глазных капель АЗОПТ кроликам. После однократных местных доз более высокие концентрации обнаруживаются в передних тканях по сравнению с задними тканями; тогда как после многократного введения дозы, препарат накапливается во многих глазных тканях благодаря его высокому сродству и сильному связыванию с ферментами карбоангидразы II. Это удлиняет период полураспада в ресничном теле радужной оболочки, сосудистой оболочке, сетчатке и хрусталике, которые схожи периоду полураспада в крови (за исключением хрусталика, что вызывает более длительный период полураспада, чем в крови). После многократного введения дозы накопление бринзоламида в задних тканях, таких как сетчатка и сосудистая оболочка, является результатом кровообращения в этих тканях, что обуславливает долгий Tмакс, равно как и долгий период полураспада. Напротив, водянистая влага, стекловидное тело и плазма имеют относительно короткие периоды полураспада, и накопление отсутствует после дозировки два или три раза в день, что является следствием нехватки карбоангидраз в этих тканях.

Метаболизм

N-дезэтил бринзоламид - это главный метаболит, выявленный в крови и моче человека. Этот метаболит является также известным ингибитором карбоангидразы. CYP3A4 цитохрома P-450 является главным ферментом, отвечающим за образование этого метаболита; однако, дополнительные P-450, по-видимому, способствуют клиренсу бринзоламида. Бринзоламид не проявляет ингибирования P-450 при концентрациях до и включая 1000 нг/мл, что превышает в 100 раз показатель в человеческой плазме при устойчивом состоянии. Кроме N-дезэтил бринзоламида, в моче человека были также обнаружены другие метаболиты: О-десметил бринзоламид и N-дезметоксипропил бринзоламид. Эти метаболиты не являются специфическими для людей и были идентифицированы в неклинических разновидностях после перорального назначения бринзоламида. Не наблюдалась изомеризации R - энантиомера к S - энантиомеру.

Выведение

Бринзоламид в основном выводится почками в виде неизмененного препарата (60%). Около 20% дозы составляет метаболит в моче.

Доклинические данные безопасности

Неклинические данные по бринзоламиду не выявили особой опасности для людей на основании обычных исследований фармакологии безопасности, повторных доз токсичности, генотоксичности и канцерогенного потенциала. Неклиническое развитие токсичности наблюдалась только при воздействиях, считающихся значительно выше максимального воздействия на человеческий организм, указывая на небольшую релевантность для клинического использования.

Местное введение через глаза бринзоламида кроликам в течение от одного до шести месяцев вызывало небольшие, статистически значимые увеличения толщины роговицы при введении концентраций в 1%, 2% и 4%, четыре раза в день; эти изменения не наблюдались у других разновидностей. Постоянное введение бринзоламида крысам на уровне дозы в 8 мг/кг/день (до 250 раз рекомендуемой офтальмологической дозы для человека) вызывало изменения, связанные с фармакологией ингибирования карбоангидразы (т.е., изменения объема мочи и электролитов, небольшие различия в сыворотке электролитов).

Статистически значимое увеличение опухолей мочевого пузыря наблюдалось у самок мышей, получавших по 10 мг/кг/день бринзоламида (в 250 раз выше рекомендуемой дозы для человека), перорально, в течение 24 месяцев. Зависящие от дозы пролиферативные изменения в мочевом пузыре наблюдались у самок мышей при 1, 3 и 10 мг/кг/день, и среди самцов при 3 и 10 мг/кг/день. Повышенная заболеваемость опухолью мочевого пузыря, которая была статистически значимой, происходила, прежде всего, из-за повышенной частоты возникновения опухоли, считающейся уникальной для мышей.

Исследования неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие у кроликов пероральными дозами бринзоламида до 6 мг/кг/день (в 125 раз выше рекомендуемой офтальмологической дозы для человека) не выявило влияния на эмбриональное развитие, несмотря на значительную материнскую токсичность. Схожие исследования на крысах показали несколько пониженное окостенение черепа и сегментов грудины плодов самок, получавших бринзоламид в дозах 18 мг/кг/день (в 375 раз выше рекомендуемой офтальмологической дозы для человека), но не 6 мг/кг/день. Эти происходило при дозах, вызывающих метаболический ацидоз со сниженным прибавлением в весе у матери и пониженным весом плода. Зависящие от дозы уменьшения в весах плодов наблюдались у щенков матерей, получавших бринзоламид перорально в диапазоне от небольшого уменьшения (около 5-6%) по 2 мг/кг/день почти до 14% при 18 мг/кг/день.

Глазные капли АЗОПТ содержат бринзоламид, ингибитор карбоангидразы.

Глазные капли АЗОПТ показаны для уменьшения повышенного внутриглазного давления у больных с глазной гипертензией или открытоугольной глаукомой; в качестве монотерапии у пациентов, не реагирующих на бета-блокаторы или у больных, которым противопоказаны бета-блокаторы, или в качестве сопутствующей терапии с бета-блокаторами.

При использовании в виде монотерапии или дополнительного лечения, доза составляет 1 каплю глазных капель АЗОПТ в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (или глаз) 2 раза в день. У некоторых больных реакция может быть лучше при закапывании по 1 капле 3 раза в день.

При замене другого противоглаукомного препарата глазными каплями АЗОПТ, необходимо отменить другой препарат и на следующий день начать прием глазных капель АЗОПТ.

Если используется несколько офтальмологических препаратов, то лекарства должны применяться с интервалом, по крайней мере, в 5 минут.

Использование у пожилых

Для пожилых больных не требуется какого-либо изменения дозировки.

Использование у детей

Безопасность и эффективность глазных капель АЗОПТ у больных моложе 18 лет не установлена, и для этих пациентов их использование не рекомендуется.

Использование у больных с нарушением функции печени или почек

Так как исследований применения глазных капель АЗОПТ у пациентов с нарушением печени не проводилось, то их использование у таких больных не рекомендуются.

Исследований применения глазных капель АЗОПТ у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции (клиренс креатинина <30 мл/мин) или у пациентов с гиперхлоремическим ацидозом не проводилось. Поскольку бринзоламид и его главный метаболит выводятся преимущественно почками, то глазные капли АЗОПТ противопоказаны к применению у таких больных.

Способ применения

Для офтальмологического использования.

Встряхнуть перед употреблением.

Снять колпачок, если уплотнительный ободок неплотный, то удалить до использования продукта.

Чтобы предупредить загрязнение кончика пипетки и суспензии, следует соблюдать осторожность и не касаться век, окружающих участков или других поверхностей кончиком пипетки. Храните флакон плотно закрытым, если не пользуетесь.

После закапывания рекомендуется прижать носослезный канал или слегка надавить на веки. Это снижает системное всасывание лекарственного препарата, применяющегося местно, через ткани глаза и уменьшает системные побочные явления.

Если используется более одного местного глазного препарата, то их следует применять с интервалом, по крайней мере, в 5 минут. Глазные мази наносить в последнюю очередь.

Сводка профиля безопасности

В клинических исследованиях, включающих 2732 пациента, леченных глазными каплями АЗОПТ в виде монотерапии или дополнительного лечения к 0,5% тимолола малеат, чаще всего сообщалось о таких неблагоприятных явлениях и местных симптомов, связанным с лечением, как: извращение вкуса (горький или необычный вкус) (6,0%) и временная нечеткость зрения после закапывания, длящаяся от нескольких секунд до нескольких минут (5,4%).

Таблица обобщенных побочных реакций

Следующие побочные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) или не известно (невозможно оценить, исходя их доступных данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести. О побочных реакциях сообщалось во время клинических исследований применения глазных капель АЗОПТ и постмаркетинговых наблюдений.

Описание отдельных побочных реакций

Во время клинических испытаний часто сообщалось о дисгевзии (горький или необычный вкус во рту после закапывания) в качестве системной побочной реакции, связанной с использованием глазных капель АЗОПТ. Вероятно, это вызвано прохождением глазных капель в носоглотке через носослезный канал и относится на счет бринзоламида. Прижатие носослезного канала или мягкое нажатие на веко после закапывания помогут снизить возникновение этого воздействия.

Глазные капли АЗОПТ содержат бринзоламид, который является ингибитором сульфонамида карбоангидразы с системным всасыванием. Действия со стороны ЖКТ, нервной системы, гематологические, почечные и метаболические воздействия обычно связываются с системными ингибиторами карбоангидразы. Такой же тип побочных реакций, относящихся к пероральным ингибиторам карбоангидразы, может возникнуть при местном назначении.

Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту.

Известная повышенная чувствительность к сульфонамидам.

Тяжелая почечная недостаточность.

Гиперхлоремический ацидоз.

Не проводилось специфических исследований по взаимодействию других лекарственных препаратов с глазными каплями АЗОПТ. В клинических исследованиях глазные капли АЗОПТ использовались одновременно с аналогами простагландина и офтальмологическими препаратами тимолола без признаков неблагоприятных взаимодействий. Связь между глазными каплями АЗОПТ и миотическими средствами или адренергическими агонистами не была оценена во время дополнительного лечения глаукомы.

Глазные капли АЗОПТ являются ингибитором карбоангидразы и, хотя они применяются местно, всасывание происходит системно. Сообщается о нарушениях кислотно-щелочного равновесия при пероральном применении ингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать возможность взаимодействий у пациентов, принимающих глазные капли АЗОПТ.

Существует возможность аддитивного воздействия на известные системные воздействия ингибирования карбоангидразы у пациентов, получающих пероральный ингибитор карбоангидразы и глазные капли АЗОПТ. Сопутствующее назначение глазных капель АЗОПТ и пероральных ингибиторов карбоангидразы не было изучено, и оно не рекомендуется.

Изозимы цитохрома P-450, ответственные за метаболизм бринзоламида, включают CYP3A4 (основной), CYP2A6, CYP2C8 и CYP2C9. Ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, ингибируют метаболизм бринзоламида с помощью CYP3A4. Следует проявлять осторожность при одновременном применении ингибиторов CYP3A4. Однако, накопление бринзоламида маловероятно, поскольку почки являются главным путем выведения. Бринзоламид не является ингибитором изозимов цитохрома P-450.

У больных, получающих глазные капли АЗОПТ, могут возникать реакции гиперчувствительности, типичные для всех производных сульфонамида, поскольку происходит системное всасывание. Если отмечаются признаки серьезных реакций или повышенной чувствительности, то препарат следует отменить.

Опыт применения глазных капель АЗОПТ в лечении больных псевдоэксфолиативной глаукомой или пигментной глаукомой ограничен.

Глазные капли АЗОПТ прежде всего оценивались при сопутствующем назначении с тимололом во время дополнительного лечения глаукомы. Поэтому существуют ограниченные данные о назначении бринзоламида с другими противоглаукомными препаратами.

Применение глазных капель АЗОПТ не изучалось у пациентов с узкоугольной глаукомой.

Сообщается о нарушении кислотно-щелочного равновесия при использовании пероральных ингибиторов карбоангидразы. Соблюдать осторожность при назначении пациентам с риском нарушений функции почек из-за возможного риска метаболического ацидоза.

Возможное воздействие бринзоламида на эндотелиальную функцию роговицы не было исследовано у больных с заболеваниями роговицы (особенно у больных с низким числом эндотелиальных клеток). В частности, не проводилось исследований у пациентов, носящих контактные линзы, и рекомендуется проведение тщательного мониторинга этих пациентов при использовании бринзоламида, так как ингибиторы карбоангидразы могут воздействовать на гидратацию роговицы, и ношение контактных линз может увеличить риск для роговицы. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов с нарушением роговицы, как у пациентов с сахарным диабетом или дистрофиями роговицы.

Сообщается, что бензалконий хлорид, который обычно используется в виде консерванта в офтальмологических препаратах, вызывает точечную кератопатию и/или токсичную язвенную кератопатию. Так как глазные капли АЗОПТ содержат бензалконий хлорид, то необходим тщательный мониторинг частого или длительного использования у пациентов с сухостью глаз, или в случаях аномалии роговицы.

Не изучено действие глазных капель АЗОПТ у пациентов, носящих контактные линзы.

Глазные капли АЗОПТ содержат бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение глаз и, как известно, обесцвечивают мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами. Следует проинструктировать пациентов о том, что необходимо снимать контактные линзы до применения глазных капель АЗОПТ и подождать, по крайней мере, 15 минут до их установки заново.

Возможный обратный эффект после прекращения лечения глазными каплями АЗОПТ не изучался; ожидается, что понижение внутриглазного давления продлится 5-7 дней.

Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут ухудшить способность выполнения задач, требующих умственного напряжения и/или физической координации. Глазные капли АЗОПТ всасываются системно, и поэтому это может произойти при местном назначении.

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Данных об использования офтальмологического бринзоламида у беременных женщин нет, либо они ограничены. Исследования на животных с применением бринзоламида показали репродуктивную токсичность после системного назначения. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Глазные капли АЗОПТ не рекомендуются во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли бринзоламид или его метаболиты в грудное молоко после местного офтальмологического назначения; однако, риск для ребенка на грудном вскармливании нельзя исключать. В исследовании на животных после перорального приема минимальные уровни бринзоламида были обнаружены в грудном молоке.

Нужно принять решение о том, отменить ли грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от лечения глазными каплями АЗОПТ, принимая во внимание выгоду кормления грудью для ребенка и выгоду лечения для женщины.

Фертильность

В исследованиях применения бринзоламида у животных не было выявлено какого-либо воздействия на фертильность. Не проводилось исследований с целью оценки воздействия местного офтальмологического назначения бринзоламида на фертильность у человека.

Влияния на способность управлять транспортным средством или механизмами

Глазные капли АЗОПТ оказывают незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или механизмами.

Временная нечеткость зрения или другие визуальные нарушения могут влиять на способность вождения машины или управлять механизмами. Если после закапывания возникает нечеткость зрения, то пациент должен подождать, пока зрение не прояснится до того, как управлять транспортным средством или механизмами.

Кроме того, есть сообщения о нарушениях со стороны нервной системы при использовании данного продукта, которые могут повлиять на способность вождения автомашины или управления механизмами.

Препарат не следует применять после истечения срока годности и следует хранить в недоступном для детей месте.

Местную передозировку глазных капель АЗОПТ можно смыть из глаза (глаз) теплой водой.

Нет сообщений о случаях передозировки.

Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Может возникать электролитный дисбаланс, развитие ацидозного состояния, а также нарушения со стороны нервной системы. Необходимо следить за уровнем сывороточных электролитов (особенно калия), а также контролировать уровень рН крови.

По 5 мл во флаконах из полиэтилена низкой плотности с навинчивающимися колпачками из полипропилена (DROPTAINER*).

Имеются следующие размеры упаковки: внешние картонные коробки, содержащие флаконы по 1 x 5 мл и 3x5 мл.

Не все размеры упаковки могут маркетироваться.

Хранить при 4-30 °C.

2 года.

Не пользоваться спустя 4 недели после первого вскрытия.

АЛКОН-КУВРЕР (Alcon-Couvreur)

B-2870 Puurs (Бельгия)

© 2014 Новартис

* торговая марка Новартис