Дюфастон

1 таблетка содержит:

действующее вещество: дидрогестерона 10 мг;

вспомогательные вещества: ядро таблетки - лактоза, моногидрат, гипромеллоза; крахмал кукурузный; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат.

Оболочка: макрогол 400, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171).

Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белая таблетка со скошенным краем, с линией для разлома и маркировкой «155» с одной стороны по обе стороны от линии для разлома. Диаметр - 7 мм.

Линия для разлома предназначена только для облегчения глотания и не разделяет таблетку на равные части.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой системы. Гестагены. Производные прегнадиена. Код АТХ: G03DB01.

Фармакодинамика

Механизм действия

Дидрогестерон это синтетический прогестерон с пероральной биодоступностью, который приводит к секреторной трансформации эндометрия в эстрогенстимулированной матке. Он обеспечивает предотвращение повышенного риска гиперплазии и/или рака эндометрия, вызванного эстрогенами. Дидрогестерон не обладает эстрогенными, андрогенными, анаболическими и кортикоидными свойствами.

Дидрогестерон не ингибирует овуляцию. Это означает, что оплодотворение яйцеклетки у женщин репродуктивного возраста при приеме дидрогестерона остается.

У женщин в постменопаузе с сохраненной маткой заместительная терапия эстрогенами приводит к повышенному риску развития гиперплазии эндометрия и раку эндометрия. Добавление прогестагена предотвращает этот дополнительный риск.

Клиническая эффективность и безопасность

Проведено двойное слепое, с двойной маскировкой, рандомизированное, многоцентровое исследование с участием двух параллельных групп для сравнения эффективности, безопасности и переносимости дидрогестерона для перорального применения в дозе 30 мг в сутки и интравагинального микронизированного прогестерона в капсулах в дозе 600 мг в сутки. при применении технологий оплодотворения in vitro (LOTUS I).

Проведено рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование с участием двух параллельных групп для сравнения эффективности, безопасности и переносимости дидрогестерона для перорального применения в дозе 30 мг/сутки и интравагинального прогестерона в лекарственной форме 8 % геля (Кринон) в дозе 90 мг/сутки для поддержки лютеиновой. фазы при применении технологий оплодотворения in vitro (LOTUS II).

Клинические исследования LOTUS I и LOTUS II подтвердили следующее.

Главная цель исследований доказательство не меньшей эффективности перорального дидрогестерона по сравнению с интравагинальным микронизированным прогестероном с точки зрения наличия сердечных сокращений у плода на 12-й неделе гестации (10-я неделя беременности) была достигнута.

В исследуемой популяции пациентов частота наступления беременности, подтвержденной на 12-й неделе гестации (10-я неделя беременности), составляла 37,6% и 33,1% (LOTUS I) и 36,7% и 34,7% (LOTUS II ). Разница в частоте наступления беременности между двумя группами составляла 4,7 (95% ДИ, -1,2; 10,6) (LOTUS I) и 2,0 (95% ДИ, -4,0; 8,0) (LOTUS II).

В выборке субъектов исследования для оценки безопасности (1029 субъектов (LOTUS I) и 1030 субъектов (LOTUS II), получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата) случаи нежелательных явлений, возникших во время терапии (TEAE), о которых сообщалось чаще всего, были идентичны в обеих исследуемых группах.

В связи с характером исследуемого показания и исследуемой популяции пациентов определенное количество ранних абортов/выкидышей ожидается, особенно к 12-й неделе гестации (10-й неделе беременности), поскольку прогнозируемый показатель частоты наступления беременности в этот период составляет около 35%.

Профиль безопасности, наблюдавшийся в обоих исследованиях LOTUS, соответствовал ожидаемому, учитывая установленный профиль безопасности дидрогестерона, а также изучаемую популяцию пациентов и изучаемое показание.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема перорального дидрогестерона в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, он быстро абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) около 3,2 нг/мл для исходного вещества дидрогестерона и 57 нг/мл для его активного метаболита 20-альфа-дигидродидрогестерона (ДГД) достигается через 0,51,5 часа после приема. Общая экспозиция веществ во времени (AUC) составляет около 9,1 и 220 нг/час для дидрогестерона и ДГД соответственно.

После приема однократной дозы пища задерживает достижение пика концентрации дидрогестерона в плазме примерно на 1 час, что приводит к снижению концентрации пиковой дидрогестерона в плазме примерно на 20%, не влияя на степень экспозиции дидрогестерона и ДГД.

Наблюдаемое влияние одновременного приема пищи на пиковую концентрацию дидрогестерона в плазме считается клинически незначимым. Следовательно, Дуфастон, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

После приема внутрь дидрогестерона видимый объем распределения является значительным и составляет примерно 22000 л. Более 90% дидрогестерона и ДГД связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

После перорального использования дидрогестерон быстро метаболизируется к ДГД. Концентрация главного активного метаболита ДГД достигает пика через тот же промежуток времени, что и дидрогестерон. Концентрация в плазме ДГД значительно выше, чем исходного вещества. Соотношение AUC и Cmax ДГД к AUC и Cmax дидрогестерону составляют около 25 и 20 соответственно. Средний конечный период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет около 15 часов. Общим свойством всех характерных метаболитов является сохранение структуры 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17-альфа-гидроксилирования, что объясняет отсутствие у дидрогестерона эстрогенного и андрогенного эффектов.

Выведение

После перорального применения в среднем 63% выводится с мочой. Видимый общий клиренс дидрогестерона из плазмы в организме высок и составляет примерно 20 л/мин. Полный вывод происходит через 72 часа. ДГД выделяется с мочой преимущественно посредством конъюгата глюкуроновой кислоты.

Зависимость от дозы и времени

Фармакокинетика однократной и многократной дозы линейна при пероральном приеме доз в диапазоне 2,520 мг. Сравнение кинетики однократной и многократной дозы показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не меняется при повторных приемах. Условия равновесного состояния обычно достигаются через 3 дня лечения.

• нерегулярные менструальные циклы;
• эндометриоз;
• дисменорея;
• бесплодие, вызванное лютеиновой недостаточностью;
• поддержка лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ);
• угрожающий и привычный выкидыш, связанный с прогестероновой недостаточностью.

Дуфастон можно применять как циклическое дополнение к терапии эстрогенами у женщин с интактной маткой:

• для предупреждения гиперплазии эндометрия в период менопаузы;
• при дисфункциональных маточных кровотечениях;
• при вторичной аменореи.

Следующие схемы дозирования рекомендованы для лечения Дюфастон. Дозы, схему и длительность лечения можно корректировать в зависимости от тяжести расстройства и индивидуальной клинического ответа пациента.

Нерегулярные менструальные циклы

Длина цикла 28 дней может быть достигнута путем назначения 1 таблетки Дюфастон в сутки с 11-го по 25-й день цикла.

Эндометриоз

От 1 до 3 таблеток Дюфастон в сутки с 5-го по 25-й день цикла или в течение всего цикла. Дозы, кратные 10 мг в сутки, следует распределить равномерно в течение суток. Рекомендуется назначить высшую дозу на начальном этапе лечения.

Дисменорея

От 1 до 2 таблеток Дюфастон в сутки с 5-го по 25-й день цикла. Дозы, кратные 10 мг в сутки, следует распределить равномерно в течение суток. Рекомендуется назначить высшую дозу на начальном этапе лечения.

Бесплодие, вызванное лютеиновой недостаточностью

1 таблетка Дюфастон в сутки с 14-го по 25-й день цикла.

Это лечение следует продолжить в течение минимум 6 последовательных циклов. Рекомендуется продолжить лечение в течение первых месяцев беременности в тех же дозах, как и для привычного выкидыша.

Поддержка лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)

1 таблетка Дюфастон 3 раза в день (30 мг в сутки). Лечение начинают со дня забора ооцитов и продолжают в течение 10 недель, если беременность подтверждается.

Угроза выкидыша

Начальная доза 4 таблетки Дюфастон сразу, затем по 1 таблетке Дюфастон каждые 8 часов. Дозы, кратные 10 мг в сутки, следует равномерно распределить в течение суток. Рекомендуется назначить высшую дозу на начальном этапе лечения.

Если симптомы не исчезают или вновь появляются во время лечения, дозу необходимо увеличить на 1 таблетку Дюфастон каждые 8 часов.

После того, как симптомы исчезают, эффективную дозу необходимо сохранить в течение одной недели, после чего ее можно постепенно уменьшить. Если симптомы появляются снова, лечение должно быть немедленно восстановлено с дозировкой, которое оказалось эффективной.

Привычный выкидыш

Лечение необходимо начать до зачатия. 1 таблетка Дюфастон в сутки до 20-й недели беременности, после чего можно постепенно снижать дозу.

Если симптомы угрозы прерывания беременности появляются во время лечения, лечение следует продолжить, как это описано в случае угрозы выкидыша.

Дисфункциональное маточное кровотечение

Для остановки кровотечения назначают 2 таблетки Дюфастона в сутки в течение 57 дней. Потеря крови значительно уменьшается в течение нескольких дней. Через несколько дней после окончания такого лечения появится кровотечение отмены, о чем пациентка должна быть предупреждена.

С целью профилактики дальнейшего возникновения обильного маточного кровотечения Дюфастон назначать по 1 таблетке в сутки с 11-го по 25-й день цикла, если необходимо - в комбинации с эстрогеном в течение 2-3 циклов. После этого лечение можно прекратить для проверки нормализации цикла у пациентки.

Вторичная аменорея

От 1 до 2 таблеток препарата Дюфастон на день с 11-го по 25-й день цикла для обеспечения оптимальной секреторной трансформации эндометрия, адекватно стимулированного эндогенным или экзогенным эстрогеном.

Для предупреждения гиперплазии эндометрия в период менопаузы

В течение каждого 28-дневного цикла терапии эстрогенами принимать только эстроген в течение первых 14 дней, и в течение последующих 14 дней принимать 1 или 2 таблетки, содержащие 10 мг дидрогестерона, дополнительно к терапии эстрогенами. В случае дозирования 10 мг дидрогестерона 2 раза в сутки прием таблеток следует распределить в течение суток. Кровотечение отмены обычно возникает при применении дидрогестерона.

Применение комбинированной терапии эстрогеном и прогестагеном у женщин в постменопаузе необходимо ограничить минимальной эффективной дозой и кратчайшим сроком, согласующимся с терапевтическими целями и рисками для каждой женщины, а также периодически следует пересматривать целесообразность такого лечения (см. раздел «Особенности применения»).

При применении дидрогестерона в клинических исследованиях по показаниям без лечения эстрогенами чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях: вагинальное кровотечение, мигрень/головная боль, тошнота, рвота, боль в животе, менструальные расстройства и боль/чувствительность молочных желез.

Указанные ниже побочные реакции наблюдались с нижеследующей частотой в клинических исследованиях применения дидрогестерона (n=3483) по показаниям без лечения эстрогенами, в двух спонсируемых компанией интервенционных клинических исследованиях по поддержке лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ3) с применением дидрогестерона ) и по спонтанным сообщениям. Определение частоты побочных реакций основывается на наиболее консервативном подходе: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): Редко: увеличение в размерах прогестагензависимых новообразований (например менингиомы)*.

Кровь и лимфатическая система: Редко: гемолитическая анемия*.

Психические расстройства: Нечасто: депрессивное настроение.

Иммунная система: Редко: реакции гиперчувствительности.

Нервная система: Часто: головная боль и мигрень.

Нечасто: головокружение.

Редко: сонливость.

Пищеварительный тракт: Часто: тошнота, рвота, боль в животе.

Гепатобилиарной системы: Нечасто: нарушение функции печени, сопровождающиеся слабостью или недомоганием, желтухой и болью в животе.

Кожа и подкожные ткани: Нечасто: аллергический дерматит (например сыпь, зуд и крапивница).

Редко: ангионевротический отек*.

Репродуктивная система и молочные железы: Очень часто: вагинальное кровотечение.

Часто: менструальные расстройства (в том числе метроррагия, меноррагия, олиго-/аменорея, дисменорея и нерегулярные менструации), боль в молочных железах/чувствительность молочных желез.

Редко: припухлость молочных желез.

Общие нарушения и местные реакции: Редко: отеки.

Обследование: Нечасто: увеличение массы тела.

* Побочные реакции из спонтанных сообщений, которые не наблюдалось в клинических исследованиях, были внесены в графу «редко» на основе того, что верхняя граница 95% доверительного интервала ожидаемой частоты оценивается не выше 3/х, где х = 3483 (общее число субъектов наблюдения в клинических исследованиях).

Побочные реакции, ассоциированные с эстроген-прогестагеновым лечением (см. также раздел «Особенности применения» и инструкции по применению препаратов эстрогенов):

• рак молочной железы, гиперплазия и карцинома эндометрия, рак яичников**;
• венозная тромбоэмболия;
• инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт.

** Применение монотерапии эстрогеном или комбинированной эстроген-прогестагеновой заместительной гормональной терапии (ЗГТ) было ассоциировано с несколько повышенным риском диагностики рака яичников (см. «Особенности применения»). Метаанализ 52 эпидемиологических исследований показал повышенный риск рака яичников у женщин, получавших ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). У женщин в возрасте 50-54 года, которые применяли ЗГТ в течение 5 лет, результат показал один дополнительный случай на 2000 пациентов. У около 2 из 2000 женщин в возрасте 50-54 года, не применявших ЗГТ, был диагностирован рак яичников за 5-летний период.

• не диагностированное вагинальное кровотечение;
• имеющиеся серьезные заболевания печени или наличие серьезных заболеваний печени в прошлом, если показатели функции печени не нормализовались;
• следует учитывать противопоказания для эстрогенов, если их применять в комбинации с прогестагенами, такими как дидрогестерон;
• установленная гиперчувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата;
• установленные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (например менингиома).

Лечение с целью поддержки лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) следует прекратить, если диагностирован аборт/выкидыш.

Симптомы.

Дидрогестерон является препаратом с очень низкой токсичностью. Симптомы, которые теоретически могут возникнуть в случае передозировки - тошнота, рвота, сонливость и головокружение. Известны случаи, когда передозировка дидрогестерона привело к вредным последствиям (максимальная суточная доза, принятая человеком, составляла 360 мг).

Лечение.

Специфическое лечение не требуется. В случае передозировки можно рассматривать симптоматическое лечение.

Перед началом применения дидрогестерона для лечения патологической кровотечения следует исключить органическую причину кровотечения.

В первые месяцы лечения могут возникать прорывные кровотечения или кровянистые выделения. Если прорывное кровотечение или кровянистые выделения продолжают возникать через некоторое время лечения или продолжаются после окончания лечения, следует установить причину, в том числе, в случае необходимости, исключить злокачественное новообразование эндометрия путем проведения биопсии эндометрия.

Если любое из следующих нарушений происходит впервые или ухудшается при применении препарата, должен быть рассмотрен вопрос о прекращении лечения:

• очень сильная головная боль, мигрень или симптомы, которые могут указывать на ишемию головного мозга;
• значительное повышение артериального давления;
• появление венозной тромбоэмболии.

В случае привычного или угрожающего выкидыша необходимо определить и проверять во время лечения жизнеспособность плода, чтобы убедиться, что беременность продолжается и эмбрион жив.

Состояния, требующие контроля

Известно, что на следующие редкие состояния могут влиять половые гормоны, и поэтому во время беременности или при применении половых гормонов может появиться или ухудшиться: холестатическая желтуха, герпес беременных, мучительный зуд, атосклероз, порфирия, депрессия и аномальные показатели функции печени, вызванные острым или хроническим печеночным заболеванием. Если любой из этих состояний присутствует или появлялся ранее и/или ухудшалось в период беременности или предыдущего лечения гормонами, пациент должен находиться под тщательным наблюдением. Необходимо учитывать, что эти состояния могут рецидивировать или ухудшиться во время терапии дидрогестероном, поэтому следует рассмотреть прекращения терапии в таких случаях.

Пациенткам с депрессией в анамнезе следует находиться под тщательным наблюдением. Если тяжелая депрессия рецидивирует, лечение дидрогестероном следует прекратить.

Следующие предостережения касаются применения препарата Дюфастон по показаниям «для предупреждения гиперплазии эндометрия в период менопаузы»

См. также предостережения в инструкциях по медицинскому применению препаратов эстрогенов.

Для лечения постменопаузальных симптомов заместительную гормональную терапию следует применять исключительно в случаях, когда симптомы негативно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо тщательно оценивать пользу и риск заместительной гормональной терапии не реже одного раза в год. Заместительную гормональную терапию следует продолжать только в том случае, если польза превышает риск.

Доказательства в отношении рисков, связанных с заместительной гормональной терапией для лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин молодого возраста баланс между пользой и риском в этой группе может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/дальнейшее врачебное наблюдение

Перед началом заместительной гормональной терапии или при ее восстановлении после перерыва необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Учитывая данные анамнеза, а также противопоказания и предостережения к приему препарата, следует провести объективное обследование пациентки (включая обследование тазовых органов и осмотр молочных желез). Во время лечения рекомендуется проводить периодические осмотры, частота и характер которых зависят от индивидуальных особенностей пациентки. Женщин следует проинформировать, о каких изменениях в молочных железах они должны сообщать врачу или медсестре (см. ниже Рак молочной железы). Обследование молочных желез, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, следует проводить в соответствии с действующей практикой скрининга с учетом индивидуальных клинических потребностей пациентки.

Гиперплазия и карцинома эндометрия

У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и карциномы эндометрия повышается при длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена, риск может быть от 2 до 12 раз выше, чем у женщин, не принимающих эстроген. После прекращения терапии эстрогенами этот риск сохраняется по меньшей мере в течение 10 лет. Добавление прогестагенов, как дидрогестерон, циклически в течение не менее 12 дней в месяц/28-дневный цикл или в виде постоянной комбинированной эстроген-прогестагенов терапии у женщин с сохраненной маткой может предотвратить чрезмерное риска, ассоциированном с заместительной гормональной терапией только эстрогенами.

Прорывные кровотечения и кровянистые выделения могут возникать в течение первых месяцев лечения. Если прорывные кровотечения или кровянистые выделения возникают после назначения терапии в течение некоторого времени, или если они продолжаются и после окончания лечения, показано дальнейшее обследование. Это может означать, что необходимо провести биопсию эндометрия, чтобы исключить злокачественность.

Рак молочной железы

Все имеющиеся данные указывают на повышенный риск рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию или заместительную гормональную терапию только эстрогенами. Этот риск зависит от длительности применения заместительной гормональной терапии.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование Women's Health Initiative (WHI) и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований показали повышенный риск рака молочной железы у женщин, принимающих эстроген-прогестагеновую заместительную гормональную терапию, проявляющуюся примерно через 3 (от 1 до 4) года. Результаты широкого метаанализа показали, что после прекращения лечения этот повышенный риск уменьшается со временем и что время, необходимое для возврата к базовому уровню риска, зависит от длительности предварительного применения заместительной гормональной терапии. Если такая терапия длилась более 5 лет, этот риск может существовать в течение 10 лет или более.

Заместительная гормональная терапия, в частности эстроген-прогестагенная комбинированная терапия, повышает плотность маммографических изображений, что может отрицательно повлиять на радиологическое обнаружение рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников возникает значительно реже рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате широкого метаанализа показали несколько повышенный риск у женщин, принимающих монотерапии эстрогеном или комбинацию эстрогена с прогестагена как заместительную гормональную терапию, этот риск проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения терапии. Некоторые другие исследования, в том числе WHI, показали, что применение комбинированной заместительной гормональной терапии может быть связано с таким же или несколько ниже риском (см. «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия

Заместительная гормональная терапия связана с 1,3-3-кратным повышением риска венозной тромбоэмболии, то есть тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Возникновение такого события более вероятно на первом году заместительной гормональной терапии, чем позже.

Пациенты с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, и заместительная гормональная терапия может еще повысить этот риск. Поэтому заместительная гормональная терапия противопоказана этой группе пациенток.

Общепризнанными факторами риска венозной тромбоэмболии применение эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ> 30 кг/м2), беременность/послеродовый период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Нет единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в возникновении венозной тромбоэмболии.

Как и у всех послеоперационных пациентов, профилактические меры необходимо рассмотреть для предотвращения венозной тромбоэмболии после хирургического вмешательства. Если плановое оперативное вмешательство требует дальнейшей длительной иммобилизации, рекомендуется временно прекратить заместительную гормональную терапию за 4-6 недель до операции. Пока женщина не вступит полной подвижности, возобновлять лечение не следует.

Женщинам без личного анамнеза венозной тромбоэмболии, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени тромбоза в молодом возрасте можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений (только часть тромбофилических дефектов может проявляться при скрининге). Если обнаружен тромбофилический дефект связан с тромбозом у членов семьи или дефект связан с серьезной аномалией (например недостаточность антитромбина, протеина S или протеина С, или комбинация дефектов), заместительная гормональная терапия противопоказана.

У женщин, которые уже получают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риск заместительной гормональной терапии.

Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, прием препарата следует прекратить. Пациенток следует проинформировать, что им следует немедленно обратиться к врачу при возникновении потенциальных тромбоэмболических симптомов (например болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых исследованиях не выявлено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с или без ишемической болезни сердца, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию или заместительную гормональную терапию только эстрогенами.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия: относительный риск возникновения ишемической болезни сердца при заместительной гормональной терапии незначительно повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ишемической болезни сердца в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ишемической болезни сердца из-за применения эстрогенов-прогестагенов очень мала у здоровых женщин на момент наступления менопаузы, но будет расти в старшем возрасте.

Ишемический инсульт

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия и монотерапия эстрогенами ассоциированная с 1-1,5-кратным повышением риска ишемического инсульта. Относительный риск не меняется с возрастом или времени с момента наступления менопаузы. Однако, поскольку базовый риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих заместительную гормональную терапию, увеличивается с возрастом.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

По расчетам более 9 миллионов беременных женщин принимали дидрогестерон. До сих пор не обнаружено доказательств вредного воздействия дидрогестерона при применении в период беременности.

В литературе описано исследование, которое показало, что применение некоторых прогестагенов может быть связано с повышенным риском гипоспадии. Но поскольку до сих пор это не было подтверждено в других исследованиях, нельзя окончательно определиться относительно роли прогестагенов в развитии гипоспадии. Клинические исследования, в которых ограниченное количество женщин лечились дидрогестероном на ранних сроках беременности, не показали повышение риска. Никаких других эпидемиологических данных пока нет.

В доклинических исследованиях эмбриофетального и постнатального развития эффекты соответствовали фармакологическому профилю. Неблагоприятные эффекты возникали лишь тогда, когда влияние препарата значительно превышал максимальную экспозицию для человека.

Дидрогестерон можно применять во время беременности по четким показаниям.

Период кормления грудью

Нет данных о проникновении дидрогестерона в грудное молоко. Исследований по проникновению дидрогестерона в грудное молоко не проводили.

Опыт применения других прогестагенов указывает, что прогестагены и их метаболиты проникают в грудное молоко в малых количествах. Неизвестно, существует ли риск для ребенка, поэтому дидрогестерон не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Нет доказательств, что дидрогестерон в терапевтических дозах снижает фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Дуфастон имеет несущественное влияние на способность управлять автомобилем и работать с машинами и механизмами.

Нечасто дидрогестерон может вызвать небольшую сонливость и/или головокружение, особенно в первые несколько часов после приема. Поэтому управлять автомобилем или работать с механизмами необходимо с осторожностью.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что основной путь метаболизма, благодаря которому образуется главный фармакологически активный метаболит 20α-дигидродидрогестерон (ДГД), катализируется альдокеторедуктаз 1С (AKR 1C) в цитозоле человека. Наряду с цитозольным метаболизмом метаболические преобразования осуществляются изоферментами цитохрома Р450 (CYP), почти исключительно изоферментом CYP3А4, что приводит к образованию нескольких незначительных метаболитов. Главный активный метаболит ДГД является субстратом для метаболического преобразования с помощью CYP3А4. Поэтому метаболизм дидрогестерона и ДГД может ускоряться при одновременном приеме веществ, индуцируют ферменты цитохрома Р450, таких как антиконвульсанты (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), противомикробные препараты (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и фитопрепараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), шалфей или гинкго билоба.

Ритонавир и нелфинавир известны как сильные ингибиторы ферментов цитохрома, демонстрируют фермент-индуцирующие свойства при одновременном применении с нестероидными гормонами. Клинически повышенный метаболизм дидрогестерона может привести к снижению эффекта.

Исследования in vitro показали, что дидрогестерон и ДГД в клинически значимых концентрациях не подавляют и не индуцируют ферменты цитохрома Р450, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов.

5 лет.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 или 20 или 28 таблеток в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Абботт Биолоджикалз Б.В., Нидерланды.