Клостилбегит

1 таблетка содержит:

действующее вещество: 50 мг цитрата кломифена;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, тальк, стеарат магния, кислота стеариновая, желатин.

Круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой «CLO» с одной стороны, белого, желтовато-белого или серовато-белого цвета; без или почти без запаха.

Таблетки.

Стимуляторы синтетические, овуляции. Код ATХ: G03GB02.

Фармакодинамика

Кломифен является антиэстрогенным нестероидной структурой, который стимулирует овуляцию. Механизм действия объясняется способностью специфически связываться с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе и яичниках. В малых дозах препарат усиливает секрецию гонадотропных гормонов (пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего) и стимулирует овуляцию. В больших дозах препарат тормозит секрецию гонадотропинов. Не проявляет гестагенную и андрогенную активность.

Фармакокинетика

После применения полностью всасывается из пищеварительного тракта. Метаболизируется в печени. Выводится в основном с желчью, подлежит энтерогепатической рециркуляции и выделяется преимущественно с калом. Период полувыведения составляет 5-7 дней.

Лечение нарушений овуляции, в том числе индукция овуляции у женщин с ановуляторным циклом для того, чтобы забеременеть.

Вторичные аменореи разной этиологии (в том числе аменорея после применения противозачаточных средств). Синдром Штейна Левенталя. Олигоменорея. Синдром Киари Фроммеля (синдром пролонгированной послеродовой аменореи-галактореи). Олигоспермия.

В случае бесплодия доза и длительность лечения зависят от чувствительности (способности реагировать) яичников. В случае регулярных циклических кровотечений рекомендуется начинать лечение на 5-й день цикла (или на 3-й день цикла в случае ранней овуляции, если фолликулярная фаза короче 12 дней). У пациентов с аменореей лечение можно начинать в любой период цикла.

I схема лечения: дозу 50 мг/сут назначать в течение 5 дней под контролем реакции яичников путем проведения клинических и лабораторных исследований. Овуляция в большинстве случаев происходит в период между 11 и 15 днями цикла. При отсутствии овуляции в ответ на приведенное лечение необходимо перейти к схеме лечения II.

II схема лечения: с 5-го дня следующего цикла назначать 100 мг ежедневно в течение 5 дней. Если в это время также не наступает овуляция, то же лечение (100 мг в сутки) следует повторить еще раз.

При отсутствии овуляции следует сделать трехмесячный перерыв и рекомендовать провести еще один трехцикловый курс лечения. Если после этого не произошло овуляции, повторять лечение не рекомендуется. Общая доза препарата в течение одного цикла не должна превышать 750 мг.

При аменорее после применения противозачаточных средств доза составляет 50 мг/сут в течение 5 дней.

Дети. Назначение Клостилбегита детям противопоказано.

Побочные эффекты дозозависимы и часто появляются при применении больших доз и при удлиненном курсе лечения, как было указано в исследованиях.

При применении рекомендованных доз побочные реакции не оказывают влияния на лечение.

Сообщалось о судорогах; пациенты с судорогами в анамнезе имеют больший риск возникновения этих побочных реакций.

Увеличение яичников

При применении препарата в рекомендованных дозах увеличение яичников наблюдается редко, хотя при изменении цикла размер яичников может увеличиваться. Аналогичным образом может усиливаться боли в яичниках при изменении цикла (овуляторный синдром).

Также при увеличении дозы и длительном курсе лечения результатом увеличения яичников может быть возникновение кист и удлинение лютеиновой фазы цикла.

Наблюдались случаи аномального увеличения яичников. Известно о случае у пациентки с синдромом поликистозных яичников, которая проходила терапию Клостилбегитом.® в дозе 100 мг/сут в течение 14 дней.

Аномальное увеличение яичников обычно спонтанно регрессирует; в таком случае большинству пациентов рекомендуется консервативное лечение.

Нарушение зрения

Симптомы, обычно описываемые как нечеткость зрения, пятна или вспышки (мерцательная скотома), возрастают с увеличением общей дозы. Эти симптомы обусловлены образованием на сетчатке глаза от яркого изображения.

Симптомы часто появляются или усугубляются при воздействии яркого света. Сообщается о скотомах, фосфенах и снижении остроты зрения. Известно о редких случаях катаракты и неврита зрительного нерва. Эти нарушения зрения, как правило, обратимы. Однако зарегистрированы случаи длительных нарушений зрения, в том числе после прекращения приема кломифена. Нарушения зрения могут быть необратимыми, особенно при применении высокой дозы или во время длительного лечения.

Со стороны гепатобилиарной системы

Бромсульфалеиновый тест (БСТ) это функциональный тест печени, основанный на удалении известного количества бромсульфалеина из крови за измеренный промежуток времени. Нормальные показатели составляют менее 5% удержания через 45 мин после введения внутривенной дозы 5 мг/кг массы тела. Это полезный тест для выявления гепатоцеллюлярного поражения и антитоксического действия, но не применяется при наличии внепеченочной или внутрипеченочной обструктивной желтухи.

У 32 из 141 пациента, прошедших этот тест, было зарегистрировано задержку бромсульфалеина более 5%, в том числе у 5 из 43 пациентов, принимавших примерно ту же дозу кломифена, которая рекомендована сейчас. Задержка, как правило, была минимальной, если она не связана с длительным непрерывным введением кломифена или не связана с заболеваниями печени. Остальные функциональные тесты печени, как правило, были нормальными. В дальнейшем исследовании, в котором пациенты получали 6 последовательных ежемесячных курсов кломифена (50 или 100 мг/сут в течение 3 дней) или плацебо, 94 пациента прошли БСТ. Значения, превышающие 5% содержания, были зафиксированы у 11 пациентов, 6 из которых принимали препарат, а 5 плацебо.

В отдельном отчете у одного пациента, ежедневно принимавшего 50 мг кломифена, на 19-й день лечения появилась желтуха; биопсия печени обнаружила застой желчи без признаков гепатита.

Нарушение питания и обмена веществ

Гипертриглицеридемия, в некоторых случаях с панкреатитом, наблюдалась у пациентов с гипертриглицеридемией или гипертриглицеридемией в семейном анамнезе и/или при дозе и длительности лечения, превышающих рекомендованные.

Сообщение о подозреваемой побочной реакции

Большое значение имеет сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение «риск польза» для этого лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых побочных реакциях с помощью национальной системы фармаконадзора.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту лекарственного средства. Заболевание печени или нарушение функции печени в анамнезе.

Киста яичника (за исключением синдрома поликистоза яичников).

Снижение функции гипофиза.

Функциональные расстройства щитовидной или надпочечников.

Маточные кровотечения невыясненной этиологии.

Гормонально-зависимые опухоли.

Нарушение зрения (недавнее или хроническое нарушение зрения).

Беременность.

Противопоказано применять пациентам с дискинезией яичников, во время менопаузы или другими состояниями, при которых не может применяться препарат.

Симптомы передозировки: тошнота, рвота, вазомоторные феномены, нарушения зрения (нечеткость зрения, вспышки, скотомы), увеличение яичников, боль в животе.

Кроме устранения активной субстанции, при передозировке можно использовать только поддерживающую терапию.

Нет данных об эффективности диализа для выведения кломифена.

Перед началом лечения следует сообщить пациенту о целях и рисках, связанных с терапией Клостилбегитом. Следует отметить, что целью терапии Клостилбегитом является овуляция для последующей беременности. При консультировании пациента врач должен уделять особое внимание потенциальным рискам. Перед началом лечения рекомендуется проверять функцию печени, гормональное состояние и уровень гонадотропина при почечной экскреции, тщательное гинекологическое обследование. Применение препарата рекомендовано только в случаях, когда уровень общего гонадотропина мочи ниже нижнего предела нормы или является нормальным, когда пальпируются нормальные по размеру яичники и является нормальной функция щитовидной железы и надпочечников.

При отсутствии овуляции следует исключить и корректировать другие возможные причины бесплодия до начала терапии кломифеном. Если наблюдается увеличение яичников или их кистозная трансформация, лечение препаратом не разрешается до тех пор, пока яичники не станут нормального размера. В дальнейшем доза или курс лечения должны быть уменьшены.

Во время лечения следует регулярно обследовать яичники.

Во время лечения Клостилбегитом очень трудно определить время овуляции и как следствие часто встречается недостаточный выход желтого тела, поэтому рекомендуется после зачатия начать профилактическое лечение прогестероном.

Препарат должен применяться под постоянным наблюдением гинеколога!

Предостережение.

Хороший уровень эндогенного эстрогена (исходя из оценки влагалищных мазков, биопсии эндометрия, количества эстрогена в моче или кровотечений эндометрия, вызванных прогестероном) позволяет дать благоприятный прогноз для овуляции во время приема Клостилбегита.

Низкий уровень эстрогена, хотя клинически менее благоприятен, не исключает успешного результата терапии. Терапия Клостилбегитом неэффективна у пациентов с первичной недостаточностью функции гипофиза или яичников. Терапия Клостилбегитом не может заменить специфического лечения в других случаях овуляторной дисфункции, таких как заболевания щитовидной железы или надпочечников.

При гиперпролактинемии есть другое эффективное средство лечения. Клостилбегит не является первым средством для лечения низкого веса, связанного с аменореей, бесплодием, и это не зависит от высокого уровня ФСГ (фолликулостимулирующего гормона), который наблюдается во время ранней менопаузы.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

О синдроме гиперстимуляции яичников сообщалось у пациентов, принимавших кломифен для усиления овуляции.

Синдром гиперстимуляции яичников наблюдался после циклического приема кломифена или при применении в комбинации с гонадотропином.

Также сообщалось о таких синдромах, которые были ассоциированы с данным синдромом во время терапии кломифеном: экссудативный перикардит, анасарка, гидроторакс, острый живот, почечная недостаточность, отек легких, кровотечение яичников, тромбоз глубоких вен, извращение яичника и извращение яичника.

При оплодотворении может возникнуть тяжелая форма синдрома гиперстимуляции.

Врач может снизить дозу препарата или назначить его только на короткое время.

Чтобы минимизировать риск аномального увеличения яичников, следует назначать минимальные эффективные дозы лекарственного средства. Не рекомендуется проводить больше 6 курсов.

Пациенткам следует предупредить о необходимости проинформировать врача о появлении боли внизу живота или в области таза, увеличении массы тела, дискомфорте после применения препарата. При возникновении боли внизу живота во время приема кломифена необходимо провести тщательное обследование пациентки и, если выявляется увеличение яичников, лечение следует прекратить до нормализации размеров яичников. Максимальное увеличение яичника может произойти через несколько дней после прекращения курса лечения Клостилбегитом. В таких случаях дозу и длительность применения препарата во время следующего цикла следует снижать.

Некоторые пациентки с синдромом поликистоза яичников чувствительны к гонадотропину, поэтому могут быть более чувствительны к обычным дозам Клостилбегита.

Пациентки, также жалующиеся на брюшную боль или боль в области таза, дискомфорт, вздутие после приема кломифена, должны быть обследованы в связи с возможностью наличия кист или других заболеваний. Из-за чувствительности увеличенных яичников в тяжелых случаях обследование брюшной полости и таза следует проводить очень осторожно. Если наблюдается аномальное увеличение, Клостилбегит не следует вводить, пока яичники не вернутся к нормальному размеру. Увеличение яичников и образование кисты, связанные с применением таблеток кломифена, обычно спонтанно регрессируют в течение нескольких дней или недель после прекращения лечения.

Большинство пациенток должно лечиться консервативно. Дозу и/или продолжительность следующего курса лечения следует снизить.

Нарушение зрения.

Пациенты должны быть предупреждены о возникновении проблем со зрением, таких как нечеткость зрения или другие симптомы, такие как пятна или вспышки (мерцательная скотома), возникающие во время или вскоре после прекращения лечения Клостилбегитом.

Нарушения зрения как правило обратны; однако случаи длительного нарушения зрения были зарегистрированы, в том числе и после прекращения лечения.

Нарушения зрения могут быть необратимыми, особенно при применении высокой дозы или во время длительного лечения.

Природа нарушения зрения не ясна. Но если у пациента возникли какие-либо симптомы, лечение следует прекратить и провести тщательный осмотр офтальмологом.

Пациентам следует предупредить о данных симптомах, и что в таком случае не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами, особенно при смене освещения.

В случае развития нарушений зрения повторно Клостилбегит не назначать.

Вспомогательные вещества.

Клостилбегит® содержит лактозу, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы нельзя применять этот препарат.

Меры предосторожности.

Гипертриглицеридемия.

О случаях гипертриглицеридемии сообщалось в постмаркетинговом исследовании кломифена (см. раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения гипертриглицеридемии может быть связан как с принятием доз выше, чем рекомендовано, и/или с более длительным курсом лечения, так и с имеющейся гиперлипидемией или с семейной историей болезни.

Для таких больных назначается мониторинг уровня триглицеридов в плазме крови.

Многоплодная беременность.

Частота возникновения многоплодной беременности во время терапии Клостилбэгитом.® повышается. Потенциальные осложнения и риски многоплодной беременности следует обсудить с пациенткой. Во время клинических исследований частота многоплодной беременности составила 7,9% (186 из 2369 беременностей, связанных с Клостилбегитом).®, о которых было сообщено). Среди этих 2369 беременностей наблюдалось 165 (6,9%) беременностей двойняшками, 11 (0,5%) тройняшками, 7 (0,3%) беременностей четырьмя близнецами и 3 (0,13%) пятью близнецами. Из 165 беременностей двойняшками, о которых было достаточно информации, соотношение монозиготных близнецов составляло 1:5.

Внематочная беременность.

При лечении препаратом увеличивается риск появления внематочной беременности (включая участки маточных труб и яичников).

Сообщалось о многоплодной беременности, включая одновременную внутриматочную и внематочную.

Миома матки.

Необходимо с осторожностью применять Клостилбегит пациенткам с миомой матки в связи с возможным дальнейшим увеличением миомы.

Выкидыш и врожденные аномалии.

Общая частота зарегистрированных при исследованиях врожденных аномалий, связанных с приемом препарата во время беременности (до или после зачатия), была в пределах показателей у населения в целом.

Сообщалось об частных случаях врожденных аномалий, таких как частичный дефект нервной трубки, который был связан с овуляцией, как результат приема Клостилбегита®, но это не было подтверждено данными исследований на людях.

Врач должен предупредить пациентов о рисках беременности, независимо от того, как она наступила: с помощью лекарственного средства или естественно.

Пациент, для которого рассматривается возможность применения кломифена, должен также быть проинформирован о больших рисках для беременности, таких как пожилой возраст партнеров, аборты в анамнезе, резус-фактор, проблемы менструального цикла, бесплодие в анамнезе (независимо от причин), заболевания сердца, сахарный диабет, влияние инфекционных болезней, таких как краснуха, врожденные аномалии в семейном анамнезе и т.д. Целесообразность назначения лекарственного средства может определяться после оценки состояния пациента и после консультации с генетиком.

Опубликованы популяционные отчеты о возможном повышении риска синдрома Дауна в случаях стимуляции овуляции и увеличения риска трисомии на фоне спонтанных абортов у субфертильных женщин, получавших препараты, стимулирующие овуляцию (ни одна из этих женщин не принимала отдельно кломифен без дополнительного стимулирующего препарата). Однако пока данных наблюдений слишком мало, чтобы подтвердить или опровергнуть наличие повышенного риска, оправдывающего амниоцентез, кроме обычных показаний через возраст и семейный анамнез.

Во время клинического исследования Клостилбегита® среди пациенток со всеми диагнозами было зафиксировано прерывание беременности (одноплодной и многоплодной) или потерю плода у 21,4% (коэффициент абортов 19,0%), внематочную беременность у 1,18%, хорионаденному у 0,17%, мумифицированный плод 0,4% и беременности с одним или несколькими мертворожденными в 1,01%.

Согласно данным о терапии Клостилбегитом® после зачатия, а также о беременности в клинических исследованиях, из 158 случаев беременности у 8 младенцев (родившихся вследствие 7 беременностей) были врожденные пороки развития. Не было разницы в частоте врожденных пороков, независимо от того, применяли ли Клостилбегит® до 19-го дня после зачатия или между 20 и 35-м днем после зачатия. Эта частота находится в пределах ожидаемого диапазона в общей популяции.

Рак яичников.

Были редкие сообщения о раке яичников во время приема препаратов для лечения бесплодия, но бесплодие является основным фактором риска возникновения данного заболевания.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что длительное применениеКлостилбегита® увеличивает риск заболевания раком яичников. Поэтому не следует превышать продолжительность лечения (см. «Способ применения и дозы»).

После успешного завершения курса лечения Клостилбегитом врач может назначить профилактическое лечение прогестероном.

Лекарственное средство следует применять под постоянным наблюдением гинеколога.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Назначение Клостилбегита противопоказано в период беременности. Нет никаких доказательств того, что кломифен оказывает негативное влияние на плод человека, но есть данные, что кломифен оказывает негативное влияние на плод у крыс и кроликов, если его вводить беременному животному в больших дозах.

После индукции овуляции кломифеном наблюдались определенные врожденные пороки развития, но их частота не превышала таковой в обычной популяции (< 1%): врожденные сердечные аномалии, синдром Дауна, деформация стопы, аномалии развития кишечника, гипоспадия.

Чтобы избежать случайного приема препарата на ранней стадии беременности, нужно использовать тесты для определения овуляции перед каждым курсом лечения, а также делать тест на беременность также перед каждым последующим курсом лечения.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли кломифен в грудное молоко, но препарат может снижать лактацию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В начале лечения может наблюдаться временное ухудшение зрения в таком случае не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Не установлен.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

10 таблеток в коричневом флаконе; по 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту.

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС.

Адрес: 9900, г. Керменд, ул. Матяш Кирай, 65, Венгрия.