РанСВ

1 таблетка пролонгированного действия содержит:

активное вещество: ранолазина - 500 мг или 1000 мг.

Гладкие таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета.

Таблетки пролонгированного действия.

Антиангинальный препарат. Код ATX: C01EB18.

Механизм действия антиангинальных свойств ранолазина не определен. Ранолазин обладает антианемическим и антиангинальным эффектами, которые не зависят от сокращения сердечного ритма и артериального давления. Он не влияет, показатели работы сердечной мышцы при максимальной нагрузке. Ранолазин в терапевтических дозах ингибирует кардиальный поздний натриевый ток (INa) - Тем не менее, связь этого ингибирования с симптомами стенокардии не определена.

Эффект продления QT ранолазина на электрокардиограмме является результатом торможения быстрого калиевого тока IKr, который удленяет желудочковый потенциал действия.

Фармакодинамика

Гемодинамические эффекты

Пациенты, с хронической стенокардией, получавшие Ранолазин в контролируемых клинических исследованиях имели минимальные изменения в частоте сердечных сокращений (<2 ударов в минуту) и систолическом артериальном давлении (<3 мм рт.ст.). Сходные результаты были получены в подгруппах больных с хронической сердечной недостаточностью I или II класса, согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, с сахарным диабетом, или хронической обструктивной болезнью легких, а также у пожилых пациентов.

Электрокардиографические эффекты

У пациентов, принимающих ранолазин, наблюдалось связанное с дозой и концентрацией в плазме увеличение QT интервала, снижение амплитуды волны Т и в некоторых случаях зазубренного зубца Т. Эти эффекты, предположительно, вызваны ранолазином, а не его метаболитами. Отношение между изменением интервала QT и концентрацией в плазме ранолазина является линейным, с наклоном около 2,6 мс/ 1000 нг/мл при воздействии соответствующих доз, в несколько раз выше максимальной рекомендованной дозы 1000 мг дважды в сутки. Изменяющиеся уровни препаратов крови достигаются после принятой дозы ранолазина, оказывая влияние широкий спектр эффектов на QT. При Tmax последующая повторяемая доза 1000 мг дважды в сутки, среднее изменение QT составляет около 6 мс, а у 5% населения с самыми высокими концентрациями в плазме, продление интервала QT составляет не менее 15 мс. У пациентов с циррозом печени, легкой или умеренной печеночной недостаточностью, связь между уровнем ранолазина в плазме и интервала QT гораздо сильнее.

Возраст, вес, пол, раса, частота сердечных сокращений, застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет и почечная недостаточность не изменяет наклон кривой QT концентрация отношения ранолазина.

Никаких про аритмогенных эффектов не наблюдалось в течение семидневного холтеровского мониторирования у 3162 больных с острым коронарным синдромом, принимающих ранолазин. Был зафиксирован значительно более низкий уровень развития аритмий (желудочковая тахикардия, брадикардия, суправентрикулярная тахикардия и мерцание предсердий) у пациентов, получавших ранолазин (80%) по сравнению с плацебо (87%), в том числе желудочковая тахикардия ≥ 3 ударов (52% против 61%). Тем не менее, эта разница в аритмии не привела к снижению смертности, снижению случаев госпитализации с аритмией или уменьшению симптомов аритмии.

Фармакокинетика

Ранолазин интенсивно метаболизируется в кишечнике и печени, и его поглощение сильно варьирует. Например, при дозировке 1000 мг дважды в сутки, средний устойчивый Cmax = 2600 нг/мл с 95% доверительными пределами 400 нг/мл и 6100 нг/мл. Фармакокинетика (+) R- и (-) S- энантиомеров ранолазина схожи у здоровых добровольцев. Кажущийся конечный период полувыведения ранолазина составляет 7 часов. Устойчивое состояние обычно достигается в течение 3 дней при дозировке ранолазина дважды в сутки. В устойчивом состоянии в диапазоне доз от 500 мг до 1000 мг дважды в сутки, Cmax и AUC увеличиваются чуть более пропорционально дозировкам в 2,2 и 2,4 раза, соответственно. С дозировкой дважды в сутки, пиковое отношение ранолазина в плазме крови непосредственно перед приёмом его очередной дозы составляет от 0,3 до 0,6. Фармакокинетика ранолазина не зависит от возраста, пола или продуктов питания.

Поглощение и распределение

После перорального приема ранолазина, пик концентрации ранолазина в плазме достигается в промежутке от 2 до 5 часов. После перорального приема 14C-ранолазина в виде раствора, 73% дозы систематически доступны в качестве ранолазина или метаболитов. Биодоступность ранолазина в виде таблеток относительна таковому в виде раствора и составляет 76%. Так как ранолазин является субстратом P-gp, ингибиторы P-gp могут увеличить поглощение ранолазина. Пища (завтрак с высокой жирностью) не имеет существенного влияния на Cmax и AUC ранолазина. Поэтому ранолазин может приниматься независимо от приема еды. В диапазоне концентрации от 0,25 мкг/мл до 10 мкг/мл, ранолазин примерно на 62% связывается с белками плазмы человека.

Метаболизм и выведение

Ранолазин метаболизируется, главным образом, CYP3A и, в меньшей степени CYP2D6. После разовой дозы раствора ранолазина, около 75% дозы выводится с мочой и 25% с калом. Ранолазин метаболизируется быстро и интенсивно в печени и кишечнике; менее 5% выводится в неизмененном виде с мочой и калом. Фармакологическая активность метаболитов не была хорошо описана. После дозирования в устойчивом состоянии от 500 мг до 1500 мг дважды в сутки, четыре наиболее распространенных метаболита в плазме имеют AUC значения в диапазоне примерно от 5% до 33% ранолазина и показывают кажущийся период полураспада от 6 до 22 часов.

Ранолазин предназначен для лечения хронической стенокардии.

Ранолазин может быть использован с бета-блокаторами, нитратами, блокаторами кальциевых каналов, антитромбоцитарной терапией, гиполипидемической терапии, ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина.

Информация о дозировании

Начинать дозировку ранолазина следует по 500 мг два раза в сутки, и увеличить, по мере необходимости, до 1000 мг два раза в сутки, на основании клинических симптомов. Принимайте ранолазин с пищей или без. Глотайте таблетки ранолазина целиком; не раздавливая, не ломая, не жуя. Максимальная рекомендуемая суточная доза ранолазина составляет 1000 мг два раза в сутки. Если доза ранолазина пропущена, примите следующую предписанную дозу в запланированное время, не удваивайте следующую дозу.

Изменение дозы

Корректировка дозы может быть необходима, когда ранолазин назначается в сочетании с некоторыми другими препаратами. Ограничьте максимальную дозу ранолазина до 500 мг дважды в сутки для больных, принимающих умеренные ингибиторы CYP3А, такие как дилтиазем, верапамил, и эритромицин. Использование ранолазина с сильными ингибиторами CYP3A противопоказано. Использование P-gp ингибиторов, таких как циклоспорин, может увеличить действие ранолазина. Титрование ранолазина основано на клинических реакциях.

Головокружение, головная боль, сонливость, снижение аппетита, анорексия, дегидратация, нечеткость зрения, зрительные расстройства, шум в ушах, редко - снижение слуха, запоры, тошнота, рвота, аллергический дерматит, усталость.

Ранолазин противопоказан пациентам:

• принимающим сильные ингибиторы CYP3А;
• принимающим стимуляторы CYP3А;
• страдающим циррозом печени.

Высокие пероральные дозы ранолазина, могут увеличить связанное с дозировкой повышенное головокружение, тошноту, рвоту. Небольшая внутривенная доза также вызывает диплопию, парестезии, спутанность сознания и обмороки. Помимо общих мер поддержки, непрерывный ЭКГ мониторинг может быть оправдан в случае передозировки.

Так как ранолазин примерно на 62% связывается с белками плазмы, гемодиализ вряд ли будет эффективен в выведении ранолазина.

Удлинение QT интервала

Ранолазин блокирует IKr и продлевает QT интервал в зависимости от дозы.

Клинические данные не показывают у пациентов с острым коронарным синдромом повышенный риск при аритмии или внезапной смерти.

Беременность и период лактации

В исследованиях на животных, при экспозиции от 1,5 (у кроликов) до 2 (у крыс) раз больше чем у обычного человека ранолазин имел токсическое воздействие на материнский организм, вызвал деформацию сегмента грудины и снижение процессов окостенения у потомства. Эти дозы у крыс и кроликов были связаны с повышением материнской смертности. На беременных женщинах соответствующих хорошо контролируемых испытаний не проводилось. Ранолазин следует использовать во время беременности, только если потенциальная польза для пациента оправдывает потенциальный риск для плода.

Неизвестно выделяется ли ранолазин с человеческим молоком. Так как многие препараты выводятся из организма в человеческом молоке и из-за возможности тяжелых побочных реакций от ранолазина у грудных младенцев, решение, прекратить грудное вскармливание или отказаться от ранолазина, следует принимать учитывая значение препарата для матери.

Дети

Информация о безопасности и эффективности ранолазина для детей не была предоставлена.

Пожилые люди

В контролируемых исследованиях среди больных хронической стенокардией, принимающих ранолазин, 496 (48%) были в возрасте старше 65 лет и 114 (11%) были старше 75-летнего возраста. Никаких общих различий в эффективности между старшими и младшими пациентами обнаружено не было. Никаких различий в безопасности для пациентов старше 65 лет по сравнению с молодыми пациентами не зафиксировано, но пациенты старше 75 лет принимающие ранолазин, по сравнению с принимавшими плацебо, имели более высокий процент нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений и случаев прекращения приема препарата из-за побочных эффектов. В целом подбор дозировки для престарелого пациента обычно начинается с нижнего конца диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердечной функции и сопутствующих болезней или терапию другими лекарственными препаратами.

Печеночная недостаточность

Ранолазин противопоказан пациентам с циррозом печени. В исследовании пациентов с циррозом печени, Cmax ранолазина был увеличен на 30% у больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (Child-Pugh класс A), но увеличился на 80% у больных с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh класс Б), по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Этого увеличения было недостаточно для объяснения 3-х кратного увеличения длины интервала QT наблюдаемом у больных циррозом печени с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

По сравнению с пациентами без почечной недостаточности, Cmax был увеличен от 40% до 50% у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, предположительно подобное увеличение показателя у пациентов с почечной недостаточностью не зависит от степени сложности заболевания. Фармакокинетика ранолазина не оценивалась у пациентов на диализе.

Сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность (NYHA класс от I до IV) не оказала существенного влияния на фармакокинетику ранолазина. Ранолазин имел минимальное влияние на частоту сердечных сокращений и артериального давления у пациентов со стенокардией и сердечной недостаточностью NYHA класса от I до IV. Корректировка дозы ранолазина для пациентов с сердечной недостаточностью не требуется.

Сахарный диабет

Фармакокинетическая оценка данных среди больных стенокардией и здоровых добровольцев не показала влияния диабета на фармакокинетику ранолазина. Корректировка дозы для пациентов с сахарным диабетом не требуется. Ранолазин приводит к небольшому снижению HbAlc у больных сахарным диабетом, клиническое значение которого неизвестно. Ранолазин не следует рассматривать в качестве препарата для лечения диабета.

Влияние других препаратов на ранолазин

Данные лабораторных исследований показывают, что ранолазин является субстратом CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Ранолазин также является субстратом Р-гликопротеина.

Сильные ингибиторы CYP3A

Уровни ранолазина в плазме при дозировке 1000 мг дважды в сутки в 3,2 раза выше, если назначается одновременно с кетоконазолом 200 мг дважды в сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A

Уровни ранолазина в плазме при дозировке 1000 мг дважды в сутки увеличивается примерно от 50% до 130% дилтиаземом от 180 мг до 360 мг соответственно. Уровни ранолазина в плазме при дозировке 750 мг дважды в сутки увеличиваются примерно на 100% верапамилом 120 мг три раза в сутки.

Слабые ингибиторы CYP3A

Слабые CYP3A ингибиторы симвастатин (20 мг один раз в сутки) и циметидин (400 мг три раза в сутки) не увеличивают действие ранолазина у здоровых добровольцев.

CYP3A стимуляторы

Рифампицин 600 мг один раз в сутки снижает концентрацию в плазме ранолазина (1000 мг дважды в сутки) примерно на 95%.

Ингибиторы CYP2D6

Пароксетин 20 мг один раз в сутки увеличивает концентрацию ранолазина на 20% у здоровых добровольцев, получающих ранолазин 1000 мг два раза в сутки. Корректировка дозы ранолазина для пациентов, получающих ингибиторы CYP2D6 не требуется.

Дигоксин

Концентрация ранолазина в плазме существенно не изменяется сопутствующим приемом дигоксина при дозеровке 0,125 мг один раз в сутки.

Влияние ранолазина на другие препараты

In vitro ранолазин и его O-деметилированные метаболиты являются слабыми ингибиторами CYP3A и умеренными ингибиторами CYP2D6 и Р-gp. In vitro ранолазин является ингибитором OCT2.

Субстраты CYP3A

Плазменные уровни симвастатина, субстрата CYP3А, и его активного метаболита удвоились у здоровых добровольцев, получавших 80 мг один раз в сутки и ранолазина 1000 мг два раза в сутки.

Дилтиазем

Фармакокинетика дилтиазема не зависит от ранолазина у здоровых добровольцев, получающих дилтиазем по 60 мг три раза в сутки и ранолазин по 1000 мг дважды в сутки.

P-GP субстраты

Ранолазин увеличивает концентрацию дигоксина на 50% у здоровых добровольцев, получающих ранолазин по 1000 мг два раза в сутки и дигоксин по 0,125 мг один раз в сутки.

Субстратов CYP2D6

750 мг ранолазина дважды в сутки повышают концентрацию в плазме разовой дозы метопролола с немедленным высвобождением (100 мг), субстрата CYP2D6, на 80% у быстрых ацетиляторов CYP2D6 без необходимости корректировки дозы метопролола. Для быстрых ацетиляторов декстрометорфана, субстрата CYP2D6, ранолазин частично ингибирует образование основного метаболита декстрорфана.

Первичная упаковка: Таблетки пролонгированного действия по 500 мг и 1000 мг в блистерах 3х10.

Вторичная упаковка: Картонная коробка, содержащая блистеры вместе с инструкцией по применению.

Хранить в сухом, прохладном, защищенном от света и влаги месте при температуре не выше 30 °С.

2 года

По рецепту врача.

MSN Laboratories Private Limited

Plot No 42. Anrich Industrial Estate,

Bollaram, Medak Dist. 502 325, A.P, INDIA.