Регулон

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

действующие вещества: дезогестрел 0,15 мг и этинилэстрадиола 0,03 мг;

вспомогательные вещества: альфа-токоферол (all-rac-α-токоферол), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая, повидон, крахмал картофельный, лактозы моногидрат;

состав оболочки: пропиленгликоль, макрогол 6000, гипромелоза.

Белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, диаметром около 6 мм, с маркировкой «Р8» с одной стороны таблетки и «RG» с другой.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Гормональные контрацептивы для системного применения, прогестогены и эстрогены. Код ATX: G03AA09.

Фармакодинамика

Контрацептивное действие комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) основано на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых является угнетение овуляции и изменения цервикальной секреции. Кроме предотвращения беременности, КПК обладают определенными положительными свойствами, которые, как и негативные эффекты (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») могут быть полезны при выборе метода контроля рождаемости. Они способствуют установлению регулярного менструального цикла, менструации протекают менее болезненно, с меньшей интенсивностью кровотечения. Последнее событие может понижать частоту развития железодефицита.

Кроме того, существуют доказательства того, что при высоких дозах КПК (0,05 мг этинилэстрадиола) уменьшается частота возникновения доброкачественных опухолей молочных желез, кист яичников, воспалительных заболеваний органов таза, внематочной беременности, рака эндометрия и рака яичников. Но еще не подтверждено, касается ли это применение КПК в низких дозах.

Фармакокинетика

Дезогестрел

Всасывание. Дезогестрел, применяемый перорально, быстро и полностью всасывается и превращается в этоногестрел. Пиковые концентрации в сыворотке крови достигаются примерно в течение 1,5 часа. Биодоступность составляет 62-81%.

Распределение. Этоногестрел связывается с сывороточным альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Только 2 4% от общего количества препарата в сыворотке крови присутствуют в виде свободного стероида, а 40 70% специфически связаны с ГСПГ. Вызванное этинилэстрадиолом увеличение ГСПГ влияет на распределение между белками сыворотки крови, увеличивая фракцию, связанную ГСПГ, и уменьшая фракцию, связанную альбумином. Объем распределения дезогестрела 5 л/кг.

Биотрансформация. Этоногестрел полностью распадается известными способами метаболизма стероидов. Скорость выведения метаболитов из сыворотки крови составляет около 2 мл/мин/кг. Взаимодействия этоногестрела с принимаемым сопутствующим этинилэстрадиолом не выявлено.

Выведение. Уровни этоногестрела в сыворотке крови уменьшаются в два этапа. Конечный этап вывода характеризуется временем полувыведения около 30 часов. Дезогестрел и его метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении 6:4.

Равновесное состояние. На фармакокинетику этиногестрела влияет содержание ГСПГ в сыворотке, которое увеличивается втрое при приеме этинилэстрадиола. При ежедневном приеме равновесное состояние достигается во второй половине цикла, когда сывороточная концентрация этоногестрела увеличивается в 2-3 раза.

Этинилэстрадиол

Всасывание. После перорального применения этинилэстрадиол быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часа. Абсолютная биодоступность препарата в результате пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения составляет около 60%.

Распределение. Этинилэстрадиол характеризуется сильным, но неспецифическим связыванием с сывороточным альбумином (приблизительно 98,5 %) и приводит к повышению сывороточной концентрации ГСПГ. Ожидаемый объем распределения составляет 5 л/кг.

Биотрансформация. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой тонкого кишечника и печени. Этинилэстрадиол в основном метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, но при этом образуются и многие другие гидроксилированные и метилированные метаболиты, которые обнаруживаются в виде свободных метаболитов, а также в виде конъюгированных сульфатов и глюкуронидов. Скорость метаболического клиренса составляет около 5 мл/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение. Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается двухфазно, конечный этап выведения характеризуется временем полувыведения примерно 24 часа. Этинилэстрадиол не выводится из организма в неизмененном виде, его метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно одни сутки.

Равновесное состояние. Равновесное состояние достигается через 3-4 дня, когда концентрация препарата в сыворотке крови примерно на 30-40% выше по сравнению с однократной дозой.

Пероральная контрацепция.

Перед назначением препарата Регулон следует оценить имеющиеся у женщины индивидуальные факторы риска, особенно касающиеся риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск венозных тромбоэмболических осложнений при приеме препарата Регулон с риском при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дозы

Прием таблеток начинать с первого дня менструального цикла и принимать по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня без перерыва, по возможности в одно и то же время суток. Затем следует сделать 7-дневный перерыв, во время которого происходит кровотечение отмены. На следующий день после 7-дневного перерыва (через 4 недели после приема первой таблетки, в тот же день недели) возобновляют прием препарата из следующей блистерной упаковки, содержащей также 21 таблетку, даже если кровотечение не прекратилось. Такую схему приема следует соблюдать, пока существует необходимость в контрацепции. При соблюдении указаний врача контрацептивный эффект сохраняется и во время 7-дневного перерыва в приеме таблеток.

Таблетки необходимо принимать внутрь в порядке, указанном на блистерной упаковке.

Первый прием препарата Регулон

Если гормональные контрацептивы раньше не применялись (в последний месяц).

Прием первой таблетки Регулон следует начинать с первого дня менструального цикла, в этом случае не нужно использовать дополнительные методы контрацепции.

Прием таблеток можно начинать с 2 до 5 дня менструации, но в этом случае в первом цикле использования препарата следует применять дополнительные (барьерные) методы контрацепции в первые 7 суток приема таблеток.

Если прошло более 5 дней после начала менструации, следует отложить начало приема препарата Регулон до следующей менструации.

При переходе из комбинированного гормонального контрацептива (комбинированного перорального контрацептива (КПК), вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Желательно, чтобы женщина начала прием таблеток Регулон на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КПК; в таких случаях прием таблеток Регулон не следует начинать позже следующего дня после привычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток предыдущего КПК. При переходе из вагинального кольца или трансдермального пластыря прием таблеток Регулон® желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием таблеток Регулон следует начинать не позднее запланированной процедуры замены.

При правильном применении предыдущего метода контрацепции, а также при подтверждении отсутствия беременности изменение метода контрацепции может проводиться в любой день цикла. Не следует превышать длительность рекомендуемого перерыва в приеме ранее используемого для контрацепции препарата.

При переходе из других препаратов, содержащих только прогестаген (мини-пили, инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестогеном.

Женщина, принимающая мини-пили (препараты, содержащие только прогестерон), может начать прием препарата Регулон в любой день; в случае импланта или внутриматочной системы в день их удаления; в случае применения инъекций вместо следующей инъекции, однако во всех этих случаях в первые 7 дней приема таблеток рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции.

После аборта в I триместре беременности. Применение препарата Регулон следует начать немедленно в тот же день после операции или выкидыша. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во ІІ триместре беременности

Прием пероральных контрацептивов женщинам, не кормящим грудью, следует начинать на 21-28-й день после родов или аборта во ІІ триместре. Применение дополнительных методов контрацепции в этом случае не требуется.

В случае, если применение Регулона было начато позже, в первые 7 суток приема следует использовать дополнительные методы контрацепции.

Если после родов уже был половой контакт, прием таблеток следует отложить до первой менструации.

Примечание: кормящим грудью не следует принимать КПК, поскольку это может привести к уменьшению количества грудного молока (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Прием пропущенных таблеток

Если после пропуска приема таблетки прошло не более 12 часов, противозачаточное действие препарата не ослабляется. Необходимо как можно скорее принять пропущенную таблетку, а затем продолжить прием препарата в обычное время.

Если после пропуска таблетки прошло более 12 часов, противозачаточное действие препарата может ослабить. При пропуске необходимо учитывать два основных правила:

Не прекращать прием таблеток более 7 дней.

Для достижения достаточного угнетения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы необходимо 7 дней непрерывного применения препарата.

В соответствии с этим при приеме таблеток следует руководствоваться следующими рекомендациями.

Неделя 1

Необходимо как можно скорее принять пропущенную таблетку, даже если это будет означать прием двух таблеток одновременно. Затем следует продолжить регулярный прием в обычное время суток. При этом в течение следующих 7 суток следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если в предыдущие 7 суток состоялся половой контакт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено таблеток и чем ближе к перерыву были пробелы, тем выше риск наступления беременности.

Неделя 2

Необходимо как можно скорее принять пропущенную таблетку, даже если это будет означать прием двух таблеток одновременно. Затем следует продолжить регулярный прием в обычное время суток. При правильном применении в течение 7 суток до пропуска таблетки необходимости в дополнительных мерах контрацепции нет, но в противном случае или если пропущено более 1 таблетки, следует применять дополнительный метод контрацепции в течение 7 суток.

Неделя 3

Риск ослабления противозачаточного действия неизбежен ввиду близости перерыва в приеме таблеток. Однако это можно предотвратить корректировку режима приема таблеток. При правильном приеме всех таблеток в течение 7 суток до пропуска таблетки, необходимости в дополнительных мерах контрацепции нет, если используется один из двух нижеприведенных вариантов. В противном случае женщине рекомендуется руководствоваться первым вариантом и одновременно применять дополнительный метод контрацепции в течение 7 дней.

Быстрее принять пропущенную таблетку, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем следует продолжить регулярный прием в обычное время суток. Необходимо начать применение таблеток из новой блистерной упаковки сразу после приема последней таблетки из текущей блистерной упаковки, то есть не делать перерывы после приема таблеток из предыдущей блистерной упаковки. Наступление менструального кровотечения до окончания приема второй упаковки таблеток маловероятно, но при приеме таблеток могут появляться мажущие выделения или прорывные кровотечения.

Женщине можно посоветовать прекратить прием таблеток из текущей блистерной упаковки. В этом случае следует выдержать 7-дневный перерыв, включая те дни, когда он забыл принять таблетки, и затем начать прием таблеток из новой блистерной упаковки.

Если женщина забыла принять таблетки, а затем менструальное кровотечение во время первого перерыва в приеме таблеток не наступило, следует учитывать возможность наступления беременности.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным, в этом случае следует применять дополнительные методы контрацепции.

В случае рвоты, возникшей в течение 3-4 часов после приема таблеток, следует руководствоваться рекомендациями по пропуску приема таблеток, указанных в пункте «Пропущенные таблетки» (см. выше). Если женщина не хочет изменять привычный прием препарата, ей следует принять дополнительную таблетку из другой блистерной упаковки.

Как сместить или отсрочить менструальный цикл

Отсрочка менструального цикла не является показанием для применения данного препарата. Однако, если в исключительных случаях следует отсрочить менструальный цикл, женщина должна продолжить прием таблеток из новой блистерной упаковки препарата Регулон без предусмотренного перерыва в приеме. Отсрочка может длиться столько, сколько хочет женщина, пока не закончатся таблетки из второй блистерной упаковки. На фоне отсрочки менструации у женщины могут возникать мажущие выделения или прорывные кровотечения. В дальнейшем, после планового 7-дневного перерыва, регулярный прием препарата Регулон может быть продолжен.

Чтобы сместить время менструации на другой день недели, рекомендуется сократить продолжительность перерыва на желаемое количество дней. Чем короче будет перерыв, тем выше риск того, что кровотечение отмены не разовьется, а на фоне приема следующей упаковки будут возникать мажущие выделения и прорывные кровотечения (в период отложенной менструации).

Дети. Безопасность и эффективность дезогестрела у подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данных нет.

Описание отдельных побочных реакций

Увеличение риска развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии, было отмечено у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы. Более подробная информация изложена в разделе «Особенности применения».

Кроме того, при применении КПК наблюдались другие нежелательные явления, такие как артериальная гипертензия, гормонозависимые опухоли (например опухоли печени, молочной железы), хлоазма, о чем подробно описано в разделе «Особенности применения».

Как и при применении любых КПК, может наблюдаться изменение характера менструального кровотечения, особенно в первый месяц применения. Могут наблюдаться изменения частоты кровотечений (полное исчезновение, понижение или увеличение частоты), интенсивности (снижение или увеличение) или продолжительности.

Возможные побочные реакции, описанные у женщин, принимавших КПК, содержащих 0,15 мг дезогестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола (как в препарате Регулон®), а также общие для КПК побочные реакции приведены в таблице ниже3. Все побочные реакции классифицированы по системам органов и по частоте возникновения: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 − < 1/10), нечастые (≥ 1/1 000 − < 1/100), единичные ( ≥ 1/10 000 − < 1/1 000) и частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Для описания конкретных побочных реакций приведен наиболее подходящий термин MedDRA. Синонимы или связанные с побочной реакцией состояния не указаны, однако их следует учитывать.

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или неэффективность контрацептивного средства могут являться результатами взаимодействия пероральных контрацептивов с другими лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщать о подозреваемых медикаментозных побочных реакциях необходимо даже после того, как получено регистрационное удостоверение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для данного лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях, используя национальную систему информирования.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при указанных ниже состояниях. При возникновении такого состояния впервые при приеме КГК его применение следует немедленно прекратить.

Установленная беременность или возможная беременность.

Наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

Венозная тромбоэмболия в настоящее время, в частности вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

Известна наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S.

Большое оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»).

Высокий риск венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ).

Наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальное состояние (например, стенокардия).

Цереброваскулярные заболевания инсульт в настоящее время либо в анамнезе, либо продромальное состояние (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА)).

Установлена наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт).

Наличие в анамнезе мигрени с очаговыми неврологическими симптомами.

Высокий риск развития АТЭ вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или наличие одного из следующих серьезных факторов риска:

• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• тяжелая дислипопротеинемия.
• наличие панкреатита в настоящее время или в анамнезе, связанного с тяжелой гипертриглицеридемией.
• наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в норму.
• наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).
• известны или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависимые от половых гормонов.
• гиперплазия эндометрия.
• вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.
• повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ препарата.
• регулон® противопоказан для одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир или лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (отд. раздил «Взаємодия с другими лекарственными средствами та иньші виды взаємодий»).

О серьезных побочных реакциях, развивающихся при передозировке пероральных контрацептивов, не сообщалось. Возможными симптомами в данном случае могут быть тошнота, рвота, а также незначительное вагинальное кровотечение у молодых девушек. Таким образом, передозировка препарата лечения не требует. Однако при обнаружении передозировки в течение 2-3 часов или при приеме большого количества таблеток может быть проведено промывание желудка. Специфического антидота не существует, следует проводить симптоматическую терапию.

Предупреждение

При наличии любого из следующих состояний или факторов риска с женщиной следует обсудить обоснованность необходимости применения препарата Регулон.

В случае обострения течения или при проявлении любых состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к своему врачу и обсудить с ним возможность прекращения применения препарата Регулон.

Нарушения со стороны системы кровообращения

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, принимающих их по сравнению с теми, кто не принимает эти препараты.

Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, связано с более низким риском возникновения ВТЭ. Другие препараты, такие как Регулон, могут вдвое увеличить риск развития ВТЭ. Решение о применении препарата, не относящегося к средствам с наименьшим риском возникновения ВТЭ, следует принимать только после беседы с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск возникновения ВТЭ, связанный с применением препарата Регулон, степень влияния имеющихся у нее факторов риска на уровень вышеуказанного риска и тот факт, что риск возникновения ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения препарата. Кроме того, есть данные, что риск повышается при возобновлении приема комбинированных гормональных контрацептивов после перерыва продолжительностью 4 недели и более.

За год ВТЭ развивается примерно у 2 из 10 000 небеременных и женщин, которые не применяют КГК. Однако индивидуальный риск женщины может быть гораздо выше, учитывая имеющиеся у нее факторы риска (см. ниже).

По оценке 1, из 10000 женщин, применяющих КГК, содержащих дезогестрел, у 9 12 из них в течение года развивается ВТЭ (по сравнению с примерно 62 случаями среди женщин, применяющих КГК, содержащих левоноргестрел).

В обоих случаях количество ВТЭ за год оказывается меньше, чем количество, ожидаемое в период беременности или в послеродовой период. ВТЭ может привести к летальному исходу в 1 2% случаев.

Такие значения частоты получили путем анализа совокупности данных эпидемиологических исследований, используя относительные риски для различных препаратов по сравнению с КГК, содержащими левоноргестрел.

Медиана диапазона 5 7 на 10000 женщино-лет основана на относительном риске для КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с неприменимыми и составляет примерно 2,3 3,6.

Количество случаев ВТЭ на 10000 женщин в год

В одиночных случаях сообщалось о развитии у женщин, принимающих КГК, тромбоза других сосудов (например, печеночных, мезентериальных, почечных или ретинальных вен и артерий).

Факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

На фоне применения КГК, риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно увеличиваться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска (см. таблицу 1).

Препарат Регулон противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, на основании которых ее можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, в таком случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как отрицательное (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1

Факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Нет единого мнения о возможном влиянии варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие или прогрессирование венозного тромбоза.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений увеличивается в период беременности и первые 6 недель после родов (см. Применение в период беременности или кормление грудью).

Симптомы венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Женщины должны быть уведомлены о том, что в случае возникновения симптомов ВТЭ им следует обратиться за неотложной медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о применении КГК.

• симптомами тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут быть:
• односторонний отек ноги и/или стопы или участки вдоль вены на ноге;
• боль или повышенная чувствительность в ноге, что может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами эмболии легочной артерии (EЛА) могут быть:

• внезапная одышка по неизвестной причине или учащенное дыхание;
• внезапный кашель без очевидной причины, возможно с кровью;
• острая боль в грудной клетке;
• предобморочное состояние или головокружение;
• частое или неритмическое сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) неспецифичны и могут быть ошибочно приняты за более распространенные или менее тяжелые заболевания (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки эмболии сосудов могут включать внезапную боль, отек и незначительное посинение конечности.

При эмболии сосудов глаза симптомы могут варьировать от нечеткости зрения (без болевых ощущений), которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда полная потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

Результаты эпидемиологических исследований позволили ассоциировать применение КГК с повышенным риском развития артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, нарушение мозгового кровообращения, инсульт). Случаи артериальной тромбоэмболии могут приводить к летальным исходам.

Факторы риска развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Риск развития АТЭ или нарушений мозгового кровообращения при применении КГК растет у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Препарат Регулон противопоказан женщинам с одним серьезным фактором риска или множественными факторами риска развития АТЕ, на основе которых ее можно отнести к группе высокого риска развития артериальной тромбоэмболии (см. Противопоказания). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития АТЕ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как отрицательное (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы риска развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Симптомы артериальной тромбоэмболии (ATE)

Женщины должны быть проинформированы о том, что в случае возникновения нижеперечисленных симптомов им следует срочно обратиться за неотложной медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о применении КГК.

Симптомами нарушения мозгового кровообращения могут быть:

• внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее;
• внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапная запутанность сознания, нарушение речи или понимания;
• внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;
• внезапная сильная или длительная головная боль без определенной причины;
• потеря сознания или обморок с судорогами или без.

Временность симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда могут быть:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, руку, желудок;
• ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или удушья;
• усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение;
• сильная слабость, беспокойство или одышка;
• быстрое или неритмичное сердцебиение.

Опухоли

Известно, что длительное применение пероральных контрацептивов является фактором риска рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Однако это утверждение все еще остается противоречивым, поскольку окончательно не установлено, насколько результаты исследований учитывают влияние сопутствующих факторов риска (например, различия в количестве половых партнеров или использование методов барьерной контрацепции).

Метаанализ 54 международных исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ВР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КГК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения КГК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих ныне или недавно применявших КГК, незначительно относительно уровня общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не дают доказательств существования причинно-следственной связи. Повышение риска может быть обусловлено более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Замечена тенденция, что злокачественные опухоли молочной железы, обнаруженные у женщин, когда-либо принимавших КПК, обычно клинически менее выражены, чем у женщин, никогда не применявших КПК.

В редких случаях у женщин, применяющих КПК, наблюдались доброкачественные, а еще реже злокачественные опухоли печени. В некоторых случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни внутрибрюшное кровотечение с угрозой для жизни. При возникновении жалоб на сильную боль в эпигастральном участке, при увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КПК.

Прочие состояния.

Депрессивное настроение и депрессия являются частыми побочными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжелой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщин следует информировать о необходимости обратиться к врачу в случае перепадов настроения и симптомов депрессии, даже если они возникают вскоре после начала лечения.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом гипертриглицеридемии при применении КГК следует учитывать возможный повышенный риск развития панкреатита.

Хотя у многих женщин, применяющих КПК, было замечено незначительное повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Взаимосвязи между применением КПК и клинически значимой артериальной гипертензией не выявлено. Однако в случае клинически значимой артериальной гипертензии, продолжающейся на фоне применения КПК, целесообразно отменить применение КПК и приступить к лечению артериальной гипертензии. При необходимости прием КПК может быть восстановлен, если с помощью гипотензивной терапии удалось добиться нормальных значений артериального давления.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением КПК не является доказанным: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КГК, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидив холестатической желтухи, впервые возникший в период беременности или при предварительном применении половых стероидных гормонов, требует прекращения применения КПК.

Несмотря на то, что КГК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменять терапевтический режим у женщин больных диабетом, принимающих КПК. Однако женщины, больные диабетом, принимающие КПК, должны быть под пристальным контролем.

С применением КГК была связана повышенная вероятность развития неспецифического язвенного колита и болезни Крона.

Иногда может развиваться хлоазма (особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе). Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения при применении КГК.

При выборе метода(ов) контрацепции следует учитывать всю приведенную выше информацию.

Медицинское обследование/консультация

До начала применения или повторного назначения препарата Регулон следует провести тщательный сбор анамнеза (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление, провести физикальное обследование, руководствуясь информацией о противопоказаниях (см. раздел «Противопоказания») и особыми указаниями и мерами предосторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск применения препарата Регулон по сравнению с другими КГК, на симптомы ВТЭ и АТЕ, а также на установленные факторы риска и необходимые действия в случае подозрения на развитие тромбоза. Необходимо, чтобы женщина внимательно прочла инструкцию по медицинскому применению и соблюдала указанные в ней рекомендации. Частота и характер осмотра должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Следует предупредить женщину, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности контрацепции

Эффективность КГК может снижаться при пропуске приема таблеток, расстройств желудочно-кишечного тракта (см. Способ применения и дозы) или при одновременном применении других лекарственных средств (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

В связи с риском уменьшения концентрации препарата Регулон в плазме крови, а также снижения клинических эффектов, следует избегать его одновременного применения с растительными препаратами, содержащими в своем составе зверобой (Hypericum perforatum) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль менструального цикла

На фоне применения любых КГК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывное кровотечение), особенно в первые месяцы применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений значима только после периода адаптации, составляющей примерно 3 цикла.

В случае если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предыдущих регулярных циклов, следует обратить внимание на негормональные причины этих состояний и исключить злокачественные новообразования или беременность. Может быть проведен диагностический кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить менструальное кровотечение при перерыве в приеме пероральных контрацептивов. Если женщина применяла КГК согласно указаниям, описанным в разделе «Способ применения и дозы», маловероятно, что у нее наступит беременность. Однако если применение КГК осуществлялось нерегулярно до отсутствия первого кровотечения отмены или если менструальное кровотечение отсутствует в течение двух циклов, перед продолжением применения КГК необходимо исключить беременность.

Применение препарата Регулон следует прекратить до начала комбинированного лечения против вируса гепатита С, которое включает омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него, или глекапревир/пибрентасвир (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия »). Восстанавливать применение Регулон следует примерно через 2 недели после завершения комбинированного лечения.

Регулон содержит лактозу. Женщинам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Препарат Регулон не применяется в период беременности. До начала применения препарата Регулон следует исключить наличие беременности. Если беременность наступила на фоне применения Регулона, его применение следует немедленно прекратить.

Согласно результатам эпидемиологических исследований частота развития врожденных аномалий у новорожденных, матери которых принимали пероральные контрацептивы до беременности, не превышает нормального уровня, кроме того, в случае применения пероральных контрацептивов на ранних сроках беременности тератогенного эффекта от их приема не наблюдалось.

При повторном назначении препарата Регулон следует учитывать увеличение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Период кормления грудью.

Прием пероральных контрацептивов может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, более того, эта группа препаратов проникает в грудное молоко (однако нет доказательств нежелательного воздействия на здоровье ребенка), в связи с этим применение препарата Регулон® кормящим грудью женщинам, не рекомендуется.

Малые количества стероидных гормонов и/или метаболитов могут проникать в грудное молоко, однако доказательств нежелательного воздействия на здоровье ребенка нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияния КПК на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не обнаружено.

Предостережение. Для выявления возможных лекарственных взаимодействий следует учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях для медицинского применения других применяемых одновременно препаратов.

Фармакодинамические взаимодействия.

В процессе клинических испытаний с участием пациентов, получавших для лечения инфекций вирусного гепатита С (ВГС) лекарственные средства, содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, повышение уровня трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) возникало значительно чаще у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Повышение уровня АЛТ также наблюдалось при применении глекапревира/пибрентасвиря или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому пациентки, принимающие лекарственное средство Регулон, должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, на контрацепцию, содержащую только прогестаген, или негормональные методы) до начала терапии этими комбинированными лекарственными средствами. Применение лекарственного средства Регулон можно восстановить через 2 недели после завершения терапии по этим комбинированным схемам лечения.

Фармакокинетические взаимодействия

Воздействие других лекарственных средств на Регулон®

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что может привести прежде всего к возникновению прорывных кровотечений и/или неэффективности контрацептивного средства.

Тактика

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней приёма. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, применяющим препараты-индукторы ферментов, дополнительно к КПК рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или другой метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода сопутствующей терапии и еще 28 дней после ее прекращения. Если применение препарата-индуктора продолжается после приема последней таблетки КПК из текущей упаковки, следует начать прием таблеток из новой упаковки без обычного перерыва в приеме.

Долгосрочное лечение

Женщинам, получающим длительную терапию препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, рекомендуется использовать другой негормональный надежный метод контрацепции.

В литературе описаны следующие взаимодействия.

Субстанции, приводящие к увеличению клиренса КПК (снижение эффективности КПК за счет индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин и препарат для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) ритонавир, невирапин и эфавирен фелбамат, гризеофульвин окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Субстанции, имеющие вариабельный эффект на клиренс КПК: при одновременном применении с КПК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита C, могут увеличивать или уменьшать концентрацию. Эффект этих изменений может оказаться в некоторых случаях клинически значимым.

Поэтому для выявления возможных лекарственных взаимодействий и сопутствующих рекомендаций следует учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях для медицинского применения сопутствующих препаратов, предназначенных для лечения ВИЧ-инфекции/гепатита С. В случае любых сомнений женщинам, получающим ингибиторы протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.

Действующие вещества, снижающие клиренс препарата Регулон (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается невыясненной.

Одновременное применение с мощными (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) или умеренными (например, флуконазол, дилтиазем, эритромицин) ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению сывороточных концентраций эстрогенов или гестагенов, в том числе этоногестрела.

Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4 1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние препарата Регулон на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно в плазме и тканях их концентрации могут как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, при применении теофиллина) или умеренное (например, при применении тизанидина) повышение их плазменных концентраций.

Другие взаимодействия

Лабораторные тесты

Применение стероидных контрацептивов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровни транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидвяжущий глобулин и фракции липопротеинов показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно изменения находятся в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 21 (21×1) таблетке в блистере; по 1 (21×1) или по 3 (21×3) блистера в картонной упаковке. В картонную упаковку вложен плоский картонный футляр для хранения блистера.

По рецепту.

ОАО «Гедеон Рихтер»

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.