Эликвис таблетки по 5 мг №60 (флакон)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: 2,5 мг апиксабана;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, Opadry® II Yellow (гипромелоза 15 сР; лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин; железа оксид желтый (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "893" на одной стороне и "21/2" - на другой.

Таблетки.

Антитромботические лекарственные средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код ATX: B01AF02.

Антикоагулянт прямого действия, селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa). Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином.

За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется.

Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

Фармакодинамика

Всасывание

При применении апиксабана в дозах до 10 мг его абсолютная биодоступность достигает 50%. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или Cmax апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют примерно 20% и 30% соответственно).

Распределение

Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, Vss - приблизительно 21 л.

Метаболизм и выведение

Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T1/2 около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции почек не оказывает влияния на Cmax апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК - от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК - от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК - от 15 мл/мин до 29 мл/мин) степени, значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью. Исследования апиксабана у пациентов с КК < 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились.

Нарушение функции печени.

Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше. Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин. Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований 1 фазы.

Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, MHO, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Способ применения.

Препарат применяют перорально. Эликвис следует принимать, запивая водой, с едой или без еды.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки препарата Эликвис можно измельчить и суспендировать в воде, 5% водном растворе глюкозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу применить препарат перорально (см. раздел Фармакокинетика). Также таблетки препарата Эликвис можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5% водном растворе глюкозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат Эликвис в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5% водном растворе глюкозы, яблочном соке или яблочном пюре до 4 часов.

Дозировка.

Профилактика венозной тромбоэмболии при плановом протезировании коленного или тазобедренного сустава.

Рекомендуемая доза Эликвиса составляет 2,5 мг перорально дважды в день. Первую дозу следует принять через 12-24 часа после операции.

Выбирая время для первого введения препарата внутри этого окна, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала введения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск возникновения послеоперационного кровотечения.

Для пациентов, перенесших операцию с целью замены тазобедренного сустава, рекомендованная продолжительность лечения составляет 32-38 дней, а для пациентов, перенесших операцию с целью замены коленного сустава - 10-14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Рекомендуемая доза Эликвиса составляет 5 мг перорально дважды в день.

Снижение дозы.

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и по меньшей мере двумя из таких характеристик, как возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендованная доза препарата Эликвис составляет 2, 5 мг перорально дважды в день.

Лечение следует проводить в течение длительного времени.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Рекомендованная доза Эликвиса для лечения ТГВ и ТЭЛА составляет 10 мг перорально дважды в день в течение первых 7 дней. Затем препарат применяют в дозировке 5 мг перорально дважды в день. Согласно действующим медицинским установкам, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать факторы риска, которые проходят (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендованная доза Эликвиса для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг дважды в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения препаратом Эликвис в дозе 5 мг дважды в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице (также см.«Фармакодинамика»).

Таблица

Рекомендации по дозировке (ВТЭл)

Продолжительность общего курса лечения определяется индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пропуск приема дозы.

Если прием препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять Эликвис и продолжать лечение в обычном режиме дважды в день.

Замена препаратов.

Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Перевод с лечения антагонистами витамина К для лечения препаратом Эликвис.

При переводе пациентов из схемы лечения антагонистом витамина К для лечения препаратом Эликвис следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение препаратом Эликвис, когда международное нормализованное соотношение составит < 2,0.

Перевод с лечения препаратом Эликвис для лечения антагонистами витамина К.

Переводя пациентов с лечением препаратом Эликвис для лечения антагонистом витамина К, следует продолжать прием Эликвиса по меньшей мере в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабана и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы Эликвиса определяют международное нормализованное соотношение. Комбинированное лечение Эликвисом и антагонистом витамина К продолжают, пока международное нормализованное соотношение не достигнет уровней ≥ 2,0.

Пациенты пожилого возраста.

Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭФ у взрослых. » и «Особенности применения»).

Нарушение функции почек .

В отношении пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек существуют следующие рекомендации:

• для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЕЛА (ВТЭЛ) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»);
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в комплексе с такими факторами, как возраст более 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. При отсутствии других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 29 мл/мин) применяют следующие рекомендации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»):

• для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭЛ) апиксабан следует применять с осторожностью;
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана - по 2,5 мг дважды в сутки.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени .

Эликвис противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Эликвис следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по классификации Чайлда - Пью); такие пациенты не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхний предел нормы (ВМН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВМН в 1,5 и более раз) не допускались к участию в клинических исследованиях. Поэтому Эликвис следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабан необходимо провести исследование функций печени.

Масса тела.

Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭФ у взрослых. » и «Особенности применения»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением вышеуказанных случаев (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Пол.

Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением вышеуказанных случаев (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Пациенты, проходящие процедуру катетерной абляции

Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

Пациенты с НФП, которым необходимо проводить кардиоверсию, могут начинать или продолжать прием апиксабана.

У пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью визуализации (например, трансезофагеальная эхокардиография (TEE) или компьютерная томография (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями.

Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг препарата дважды в сутки в течение по меньшей мере 2,5 дня (5 разовых доз) перед кардиоверсией, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. раздел Фармакодинамика). Если пациент отвечает критериям уменьшения дозы (см. выше подразделы « Снижение дозы » и « Нарушение функции почек »), дозу следует снизить до 2,5 мг апиксабана дважды в сутки в течение по меньшей мере 2,5 дня (5 разовых доз).

Если необходима кардиоверсия, перед приемом 5 доз апиксабана следует назначить погрузочную дозу 10 мг, затем принимать 5 мг дважды в сутки. Режим дозирования следует уменьшить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг дважды в сутки, если пациент отвечает критериям уменьшения дозы (см. выше подразделы « Снижение дозы » и « Нарушение функции почек »). Нагрузочную дозу следует принимать не менее чем за 2 ч до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, следует подтверждать, что пациент получал апиксабан согласно назначению. Решение о начале и продолжительности лечения необходимо принимать согласно установленным рекомендациям по применению антикоагулянтов пациентам, проходящим процедуру кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендованной дозе пациентам с НФП, в комбинации с антитромбоцитарными средствами - пациентам с ОКС и/или подвергающимся ЧКВ после достижения гемостаза (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата Эликвис детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту.

Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печени сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.

Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или офтальм. недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии).

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и т.п.), производных гепарина (фондапаринукс и т.п.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т.п.), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»): введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение нефракционированного гепарина во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск кровотечений У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими применения монотерапии или терапии комбинацией из двух антиагрегантных препаратов, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск до начала одновременного применения с препаратом Эликвис®. Эликвис® не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени, сопровождающимся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений.

У пациентов высокого риска после острого коронарного синдрома, с наличием множественных как кардиальных, так и некардиальных сопутствующих заболеваний, было показано значительное повышение риска кровотечения при совместном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела по сравнению с плацебо. Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими Эликвис®, на предмет развития кровотечений. При развитии тяжелых кровотечений прием препарата Эликвис® следует отменить.

При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить лечение препаратом и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности, хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови.

Применение при беременности и в период лактации

Во время доклинических исследований не обнаружено токсичности препарата в отношении репродуктивной функции. Имеются ограниченные сведения о применении препарата Эликвис® в период беременности. Применение апиксабана при беременности не рекомендуется.

В исследованиях на крысах, концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (Cmax примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата Эликвис® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние на фертильность

Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-GP.

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день), который является мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к 2-кратному увеличению среднего AUC и 1,6-кратному увеличению среднего C max апиксабана.

Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности».

Ожидается, что активные вещества, не считающиеся мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, квинидин, верапамил), будут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабана в плазме. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабана при его одновременном применении с веществами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-gp. Например, дилтиазем (в дозировке 360 мг 1 раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению среднего AUC и 1,3-кратному увеличению среднего C max апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратному увеличению среднего AUC и 1,6-кратному увеличению среднего C max апиксабана. Кларитромицин (500 мг, дважды в день), ингибитор Р-gp и сильный ингибитор CYP3A4 приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению среднего уровня AUC и C max апиксабана соответственно.

Индукторы CYP3A4 и Р-GP.

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних AUC и C max апиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными препаратами. Однако для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, одновременно применяющим лечение мощными индукторами CYP Апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендован для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым одновременно применяют системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина и (ИЗОС) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

В связи с ростом риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных обстоятельств изменения антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального подкатера. абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект активности фактора анти-Ха.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в день) выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали.

Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в день) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день, или с прасугрелем (начальная доза - 60 мг, последующая дозировка - 10 мг 1 раз в сутки исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабана. Повышение показателей свертывания крови (ПЧ, МЧС и аЧТВ) согласовывалось с эффектами апиксабана как монотерапии.

Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором Р-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению среднего C max апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффекта напроксена по поводу агрегации тромбоцитов, обусловленной влиянием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Апиксабан следует с осторожностью применять в сочетании с СИОС/ИЗСПН, НПВП, ацетилсалициловой кислотой и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (например, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечений, одновременное их применение вместе с апиксабаном не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Другие сопутствующие препараты.

При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не наблюдались. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказывало клинически важного влияния на фармакокинетику апиксабана. После последующего приема двух лекарственных средств одновременно средние значения AUC и C max апиксабана были ниже на 15% и 18% по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг и 40 мг фамотидина не влияло на значение AUC или C max апиксабана.

Воздействие апиксабана на другие лекарственные препараты.

Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие угнетающего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибитора концентрациях, значительно больше пиковых концентраций препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не изменит показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит при участии этих ферментов. Апиксабан не ингибирует в значительной степени активность Р-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, являющегося субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или C max дигоксина. Таким образом, апиксабан не удручает транспорт субстратов, обусловленный Р-gp.

Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или C max напроксена.

Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь.

Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

3 года.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг, 5 мг N20 (2х10), N60 (6х10) (блистеры).

По рецепту.

Pfizer HCP Corporation, США.