Фленокс раствор д/ин. 6000 анти-Ха МЕ / 0,6 мл №10 (шприц)

1 мл раствора содержит:

действующее вещество: 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия;

2 000 анти-Ха МЕ/ 0,2 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 20 мг;

4 000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 40 мг;

6 000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 60 мг;

8 000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно эноксапарина натрия 80 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Эноксапарины. Код АТX: В01АВ05.

Фармакодинамика

Эноксапарин это низкомолекулярный гепарин (НМГ), в котором разделены антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина.

Он имеет более высокую анти-Ха активность, чем анти-IIа, и антитромбиновую активность (для эноксапарина соотношение составляет 3,6).

При применении в профилактических дозах эноксапарин не имеет значительного влияния на аЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).

При применении лечебных доз препарата аЧТВ может быть пролонгировано и в 1,5-2,2 раза превышать контрольное время максимальной активности. Эта пролонгация отображает остаточную антитромбиновую активность.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, которым проводится последующая коронарная ангиопластика, а также у больных, которым эта процедура не проводится.

В масштабном многоцентровом клиническом исследовании 20479 больных с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST после того, как они получили фибринолитическую терапию, были рандомизированы на группы для получения или эноксапарина в виде болюсной внутривенной инъекции 3000 анти-Ха МЕ, следом за которой немедленно подкожно вводили дозу 100 анти-Ха МЕ/кг, потом проводились подкожные инъекции по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов, или для введения внутривенного нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была скорректирована в зависимости от показателя активированного частичного тромбопластинового времени. Подкожные инъекции эноксапарина проводились до выписки из стационара или не более 8 дней (в 75% случаев не менее 6 дней). Половине больных, которые получали гепарин, препарат вводили не менее 48 часов (в 89,5% случаев ≥ 36 часов). Все больные также получали ацетилсалициловую кислоту на протяжении не менее 30 дней. Дозу эноксапарина для больных в возрасте ≥ 75 лет откорректировали: 0,75 мг/кг (75 анти-Ха МЕ/кг) в виде подкожной инъекции каждые 12 часов без начальной болюсной внутривенной инъекции.

В ходе исследования 4716 (23%) больным была проведена коронарная ангиопластика на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительные дозы, если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло менее 8 часов, или же получали болюсную внутривенную инъекцию эноксапарина в дозе 0,3 мг/кг (30 анти-Ха МЕ/кг), если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до раздувания баллона прошло более 8 часов.

Эноксапарин позволил значительно снизить частоту событий, которые соответствуют первичным конечным точкам (комбинированная конечная точка, которая включает в себя рецидив инфаркта миокарда и летальность по любой причине, которые имели место на протяжении 30-дневного периода наблюдения после включения в исследование: 9,9% в группе эноксапарина по сравнению с 12% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска 17% (р<0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% по сравнению с 5%, р<0,001, снижение относительного риска 31%). Летальность была ниже в группе эноксапарина, однако разница между группами не была статистически достоверной (6,9% по сравнению с 7,5%, р=0,11).

Преимущество эноксапарина с точки зрения показателя первичной конечной точки было безоговорочным независимо от подгруппы (возраст, пол, локализация инфаркта миокарда, диабет или инфаркт миокарда в анамнезе, тип назначенного тромболитика и промежуток времени между появлением первых клинических признаков и началом лечения).

Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у больных, которые перенесли коронарную ангиопластику в 30-дневный период после включения в исследование (10,8% по сравнению с 13,9%, 23% снижение относительного риска), так и у больных, которым коронарная ангиопластика не проводилась (9,7% по сравнению с 11,4%, 15% снижение относительного риска).

Частота возникновения массивных кровотечений до 30-го дня была достоверно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5%), чем в группе гепарина (0,1%), в то время как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была одинаковой (0,8% в случае эноксапарина по сравнению с 0,7% в случае гепарина).

Анализ комбинированных критериев, с помощью которых определяли клиническую пользу, показал статистически значимое преимущество (р<0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14% в пользу эноксапарина (11% по сравнению с 12,8%) для комбинированных критериев, которые включали летальный исход, рецидив инфаркта миокарда и тяжелое кровотечение (критерии ТІМІ) до 30-го дня, и 17% (10,1% в сравнении с 12,2%) для комбинированных критериев, которые включали летальный исход, рецидив инфаркта миокарда и внутричерепное кровоизлияние до 30-го дня.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по изменениям анти-Ха и анти-IIa активности в плазме крови во времени в рекомендованных диапазонах доз.

Биодоступность. При подкожном введении эноксапарин всасывается быстро и практически полностью (почти на 100%). Максимальная активность в плазме наблюдается в период между 3-им и 4-ым часами после введения.

Эта максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18±0,04 (после введения 2000 анти-Ха МЕ), 0,43±0,11 (после введения 4000 анти-Ха МЕ) и 1,01±0,14 (после введения 10000 анти-Ха МЕ).

Болюсная внутривенная инъекция 30 мг (0,3 мл; 3000 анти-Ха МЕ) с дальнейшими подкожными инъекциями по 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) каждые 12 часов приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора Ха, который составляет 1,16 МЕ/мл (n=16), и среднего показателя площади под фармакокинетической кривой, что соответствует 88% равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Отличия в показателях у отдельного пациента и между пациентами довольно незначительные. После повторного подкожного введения здоровым добровольцам 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха МЕ) один раз в сутки равновесное состояние было достигнуто на 2 день, при этом средняя активность эноксапарина была почти на 15% выше, чем та, что наблюдалась при одноразовом введении. Стабильные уровни активности эноксапарина довольно прогнозируемы при введении одноразовых доз. После повторного подкожного введения 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) два раза в сутки равновесное состояние было достигнуто в период между 3-им и 4-ым днем, при этом средняя АUС была на 65% выше, чем наблюдавшаяся при одноразовом введении, а максимальная и минимальная анти-Ха активность составляла 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ/мл соответственно. В соответствии с показателями фармакокинетики эноксапарина натрия эту разницу в достижении равновесного состояния можно ожидать также и для терапевтического диапазона доз.

Анти-Ха активность в плазме после подкожного введения почти в 10 раз ниже, чем анти-IIа активность. Средняя максимальная анти-Ха активность наблюдается приблизительно через 34 часа после подкожной инъекции, достигая 0,13 анти-Ха МЕ/мл после повторного введения дозы 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) два раза в сутки.

Распределение. Объем распределения эноксапарина натрия по анти-Ха активности составляет приблизительно 5 л и почти отвечает объему циркулирующей крови.

Метаболизм. Метаболизм эноксапарина происходит преимущественно в печени (путем десульфатизации и деполимеризации).

Выведение. После подкожной инъекции период полувыведения по анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов является более длительным по сравнению с этим показателем у нефракционированных гепаринов.

Элиминация эноксапарина монофазная, при этом период полувыведения составляет приблизительно 4 часа после одноразового подкожного введения и почти 7 часов при введении повторных доз. Для низкомолекулярных гепаринов характерен более быстрый спад анти-IIa активности в плазме крови по сравнению с анти-Ха активностью.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся с мочой (ненасыщенный механизм), а также с желчью.

Почечный клиренс веществ с анти-Ха активностью составляет 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных метаболитов 40% дозы.

Группы повышенного риска

Пациенты пожилого возраста. Поскольку в этой возрастной категории наблюдается физиологическое снижение функции почек, то элиминация более медленная. Это не влияет на дозирование или на режим введения при профилактическом лечении.

У пациентов старше 75 лет очень важно систематически контролировать функцию почек с помощью формулы Кокрофта перед началом лечения препаратами НМГ.

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин). В отдельных случаях может быть полезным проведение мониторинга анти-Ха активности с целью исключения возможности передозировки, если эноксапарин применять в лечебных дозах.

• профилактика венозного тромбоза и эмболии при ортопедических или общехирургических операциях;
• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических больных, которые находятся на постельном режиме в связи с острыми заболеваниями (сердечная недостаточность ІІІ или ІV класса по классификации NYHA, дыхательная недостаточность, тяжелый острый инфекционный процесс, ревматические заболевания);
• предупреждение тромбообразования в экстракорпоральной системе кровообращения при гемодиализе;
• лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии, кроме случаев, которые нуждаются в проведении тромболитической терапии или хирургического вмешательства;
• лечение нестабильной стенокардии и острой фазы инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• лечение острого инфаркта миокарда с подъёмом/элевацией сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, которым возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым данная процедура не проводится.

1 мг (0,01 мл) эноксапарина натрия соответствует приблизительно 100 единицам активности анти-Ха МЕ. Фленокс следует вводить подкожно при профилактическом и лечебном применении за исключением следующих случаев: применение препарата для антикоагуляции в практике гемодиализа лечение пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, которым необходимо внутривенное болюсное введение.

Фленокс не разрешается вводить внутримышечно.

Препарат рекомендован к применению только для взрослых.

Техника подкожного введения. Заполненные производителем шприцы готовы к непосредственному использованию. При необходимости доза препарата Фленокс может быть скорректирована в зависимости от массы тела пациента. Для этого в случае необходимости перед проведением инъекции из шприца необходимо удалить лишнее количество препарата. Если же в удалении лишнего количества препарата нет необходимости, то во избежание потери препарата устранять воздушные пузырьки из шприца перед инъекцией не нужно.

Подкожную инъекцию препарата Фленокс лучше выполнять, когда пациент находится в положении лежа. Вводят препарат в подкожно-жировую ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности брюшной стенки, поочередно, в левый и правый бок, используя разные места для каждой инъекции. Иглу нужно ввести на полную длину вертикально в толщину складки кожи, которая образовалась между большим и указательным пальцами. Складку кожи необходимо удерживать на протяжении всего введения инъекции. Нельзя тереть место инъекции после введения.

Техника внутривенного (болюсного) введения/использования препарата Фленокс для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST:

Лечение начинают с внутривенной болюсной инъекции, после чего немедленно проводят подкожную инъекцию. Для проведения внутривенного болюса из заполненного производителем градуированного шприца с препаратом Фленокс, который содержит 40 мг (0,4 мл 4000 анти-Ха MЕ), 60 мг (0,6 мл 6000 анти-Ха MЕ) или 80 мг (0,8 мл 8000 анти-Ха MЕ), необходимо удалить лишнее количество препарата, чтобы в шприце осталась доза 30 мг (0,3 мл 3000 анти- Ха MЕ).

Эту дозу препарата Фленокс вводят в трубку системы для внутривенного введения растворов. Не допускается смешивание или одновременное введение препарата с другими лекарственными средствами. Для устранения остатков других лекарственных средств, и следовательно, для предупреждения их смешивания с препаратом Фленокс перед проведением внутривенной болюсной инъекции препарата Фленокс и после него систему необходимо промыть достаточным количеством 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Фленокс можно безопасно вводить в 0,9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы.

В условиях стационара препарат Фленокс можно использовать для:

получения дозы 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) для первой подкожной инъекции, которую необходимо провести следом за внутривенной болюсной инъекцией, а также дальнейших доз 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг), которые необходимо вводить подкожно каждые 12 часов

получение дозы 0,3 мг/кг (30 анти-Ха МЕ/кг) для внутривенного болюсного введения больным, которым проводится последующая коронарная ангиопластика.

В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).

Профилактика венозного тромбоза.

При операциях у взрослых с умеренным риском тромбообразования (например в абдоминальной хирургии) и у больных без высокого риска тромбоэмболии препарат Фленокс вводят в дозе 20 мг (0,2 мл 2 000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки подкожно.

Взрослым пациентам с высоким риском тромбоэмболий (операции на тазобедренном, коленном суставах операции у онкологических больных) Фленокс вводят подкожно в дозе 40 мг (0,4 мл 4 000 анти-Ха) 1 раз в сутки. В общей хирургии первая доза должна быть введена за 2 часа до оперативного вмешательства, в ортопедической хирургии первая доза должна быть введена за 12 часов до оперативного вмешательства. Длительность профилактического лечения составляет в среднем 7-10 дней. В ортопедии назначают Фленокс в дозе 40 мг (0,4 мл 4 000 анти-Ха) 1 раз в сутки в течение 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических больных, пребывающих на постельном режиме: рекомендованная доза препарата Фленокс составляет 40 мг (0,4 мл 4 000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки подкожно. Фленокс назначают минимум на 6 дней, длительность лечения не более 14 дней.

Профилактика тромбообразования в экстракорпоральной системе кровообращения при проведении гемодиализа: рекомендованная доза для взрослых &ndash 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) массы тела пациента. Фленокс вводят в артериальную магистраль экстракорпоральной системы кровообращения в начале сеанса диализа. Антикоагулянтного эффекта этой дозы, как правило, достаточно для проведения 4-часового диализа при выявлении колец фибрина может быть введена дополнительная доза 0,5-1,0 мг/кг кг (50-100 анти-Ха МЕ/кг).

Для пациентов с высоким риском кровотечения доза эноксапарина натрия должна быть снижена до 0,5 мг/кг при двойном сосудистом доступе и до 0,75 мг/кг &ndash при одинарном доступе. При появлении фибриновых колец вводят дополнительную дозу от 0,5 мг/кг до 1 мг/кг.

Лечение тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии, у пациентов без каких-либо серьезных клинических симптомов: любое подозрение на возникновение тромбоза глубоких вен следует немедленно подтвердить с помощью соответствующих методов исследований.

Фленокс назначают подкожно 1 раз в сутки в дозе 1,5 мг/кг (150 анти-Ха МЕ/кг) или 2 раза в сутки в разовой дозе 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) каждые 12 часов.

Коррекция дозы НМГ у пациентов с массой тела более 100 кг и менее 40 кг не изучалась. НМГ может быть менее эффективным у пациентов с массой тела более 100 кг и приводить к повышенному риску возникновения кровотечения у пациентов с массой тела менее 40 кг. Поэтому необходимо тщательно контролировать клиническое состояние этих пациентов.

Продолжительность лечения тромбоза глубоких вен.

При лечении низкомолекулярным гепарином следует как можно скорее перейти на прием пероральных антикоагулянтов, если отсутствуют противопоказания. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая время, которое необходимо для достижения равновесного состояния пероральными коагулянтами, за исключением тех случаев, когда тяжело достичь уравновешенного состояния (см. «Особые меры безопасности. Контроль количества тромбоцитов» ). Поэтому терапию пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Рекомендованная разовая доза препарата Фленокс составляет 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) подкожно через каждые 12 часов одновременно назначают ацетилсалициловую кислоту перорально (рекомендованные дозы: от 75 до 325 мг перорально после начальной нагрузочной дозы 160 мг).

Продолжительность лечения по меньшей мере 2-8 суток, до клинической стабилизации состояния пациента.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у больных, которым проводится последующая коронарная ангиопластика, а также у больных, которым данная процедура не проводится.

Начальная внутривенная болюсная инъекция препарата Фленокс проводится в дозе 30 мг (0,3 мл 3000 анти-Ха МЕ). После чего подкожно вводят 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) на протяжении 15 минут, потом каждые 12 часов (для первых двух подкожных инъекций максимальная суммарная доза составляет 10000 анти-Ха МЕ).

Первую дозу препарата Фленокс следует вводить в любое время за 15 минут до или через 30 минут после начала тромболитической терапии.

Рекомендованная длительность лечения составляет 8 дней или до того времени, пока пациента не выпишут из стационара, если госпитализация продолжается менее 8 дней.

Сопутствующая терапия: после появления симптомов следует как можно быстрее начинать прием ацетилсалициловой кислоты и продолжать в дозе 75-325 мг в день на протяжении не менее 30 дней, если не показано иначе.

Больные, которым проводится коронарная ангиопластика:

если со времени последнего подкожного введения препарата Фленокс до раздувания баллона прошло менее 8 часов, дополнительное введение препарата не требуется, если со времени последнего подкожного введения препарата Фленокс до раздувания баллона прошло более 8 часов, необходимо провести внутривенную болюсную инъекцию 0,3 мг/кг (30 анти-Ха МЕ/кг) препарата Фленокс. Для обеспечения точности объёмов, которые вводятся инъекционно, рекомендуется развести препарат до 300 анти-Ха МЕ/мл (0,3 мл (3000 анти- Ха МЕ) развести в 10 мл растворителя (0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы)) (см. таблицу).

Объёмы, которые необходимы для инъекционного введения, когда разведение осуществляется для больных, которым проводится коронарная ангиопластика

Пациентам в возрасте 75 лет и старше, которые находятся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, начальную внутривенную болюсную инъекцию не проводят. Каждые 12 часов им следует подкожно вводить дозу 0,75 мг/кг (75 анти-Ха МЕ/кг) (только для первых двух инъекций максимальная суммарна доза составляет 75 мг (7500 анти-Ха МЕ).

Геморрагические проявления вызваны преимущественно:

сопутствующими факторами риска: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, возраст, почечная недостаточность, малая масса тела и некоторые комбинации лечебных средств (см. « Противопоказания» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами» ), невыполнением терапевтических рекомендаций, а именно: длительности лечения и коррекции дозы с учетом массы тела пациента (см. « Предостережения» ).

Сообщалось об единичных случаях возникновения гематомы спинного мозга во время спинномозговой анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии, которые проводились после применения низкомолекулярного гепарина.

Эти побочные эффекты приводили к неврологическим расстройствам разной степени тяжести, включая длительный или постоянный паралич (см. « Особенности применения» ).

Возможно возникновение гематомы в месте проведения подкожной инъекции. Этот риск возрастает, если нарушается рекомендованная техника введения или используются несоответствующие средства для ее проведения. Вследствие воспаления в месте инъекции могут возникать твердые уплотнения, которые проходят через несколько дней. Однако это не требует прекращения лечения.

Сообщалось о случаях возникновения тромбоцитопении. Существует два ее типа.

Тип I, наиболее часто встречающийся, обычно является тромбоцитопенией средней тяжести (больше 100 000/мм3), которая возникает до 5 дня лечения и не требует прекращения терапии.

Тип II - это очень редко встречающаяся, серьезная иммуноаллергическая тромбоцитопения (ГИТ), ее распространенность остается недостаточно изученной (см. « Предостережения» ).

Возможно также бессимптомное и обратимое повышение количества тромбоцитов. Сообщалось об очень редких случаях возникновения некроза кожи в месте инъекции. Появлению этих явлений может предшествовать возникновение пурпуры или инфильтрированных и болезненных эритематозных бляшек. В таких случаях терапию следует немедленно прекратить.

Редко возникают аллергические проявления со стороны кожи или системные реакции, которые в некоторых случаях приводили к отмене лечения. Очень редко наблюдались случаи васкулита, связанного с повышенной чувствительностью кожи.

Как и в случае применения нефракционированных гепаринов, при длительном лечении нельзя исключить риск развития остеопороза.

Сообщалось о возникновении гиперкалиемии и транзиторном повышении уровня трансаминаз.

• повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины (НМГ);
• в анамнезе серьезная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) II типа, вызванная применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина (см. « Предостережения» );
• геморрагические проявления или склонность к кровотечениям в связи с нарушением гемостаза (возможным исключением может быть диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, не связанное с лечением гепарином (см. « Особенности применения» );
• органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения;
• клинически значимое активное кровотечение;
• внутримозговое кровоизлияние;
• тяжелая почечная недостаточность, поскольку не существует соответствующих данных исследований (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта, составляет приблизительно 30 мл/мин, (см. « Особенности применения» ), за исключением случаев, когда больные находятся на гемодиализе).

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью назначают нефракционированный гепарин. Для расчетов с помощью формулы Кокрофта используют самые последние данные массы тела (см. « Особенности применения).

Больным, которым вводят препараты низкомолекулярных гепаринов, нельзя проводить спинномозговую или эпидуральную анестезию.Детский возраст.Фленокс не рекомендуется применять в следующих ситуациях: в начальной фазе массивного ишемического инсульта, с потерей сознания или без.

Если инсульт вызван тромбоэмболией, то эноксапарин должен быть введен в течение первых 72 часов с момента возникновения инсульта.

Пока не установлена эффективность применения лечебных доз низкомолекулярных гепаринов независимо от причины, степени распространенности и клинической тяжести инсульта головного мозга.

Острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых тромбогенных заболеваний сердца).Легкая и средняя степень тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина > 30 и < 60 мл/мин).Не рекомендуется применять в комбинации с такими средствами (см. « Взаимодействие с другими лекарственными средствами» ), как: ацетилсалициловая кислота в дозах, которые имеют обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) для системного применения

Декстран-40 (парентеральное введение).

Случайная передозировка после подкожного введения значительных доз низкомолекулярного гепарина, может привести к появлению геморрагических осложнений. Нейтрализуют действие эноксапарина медленным внутривенным введением протамина сульфата, но при этом учитывают, что: эффективность протамина сульфата значительно ниже, чем та, что наблюдается при передозировке нефракционированного гепарина, перед применением протамина сульфата из-за возможности возникновения нежелательных явлений (в частности анафилактического шока) следует тщательно взвесить соотношение польза/риск. Нейтрализацию проводят путем медленного внутривенного введения протамина (сульфата или гидрохлорида).

Необходимые дозы протамина зависят от: введенной дозы низкомолекулярного гепарина (100 антигепариновых единиц протамина нейтрализуют 100 анти-Ха МЕ низкомолекулярного гепарина), если эноксапарин натрия вводился в течение последних 8 часоввремени, которое прошло после инъекции низкомолекулярного гепарина: инфузия 50 антигепариновых единиц протамина на 100 анти-Ха МЕ эноксапарина натрия может проводиться, если эноксапарин натрия вводился более 8 часов назад, или если необходимо ввести вторую дозу протамина, если эноксапарин вводился более 12 часов назад, то необходимости во введении протамина нет. Указанные выше рекомендации предназначены для пациентов с нормальной функцией почек, которые применяют повторные дозы препарата.

Тем не менее, полностью нейтрализовать анти-Ха активность эноксапарина невозможно.

Эта нейтрализация из-за особенности абсорбции низкомолекулярного гепарина может быть временной и требовать распределения общей расчитанной дозы протамина на несколько инъекций (от 2 до 4), которые вводят в течение 24 часов. Возникновение нежелательных последствий после приема низкомолекулярного гепарина внутрь, даже в больших количествах, является маловероятным (не наблюдалось ни одного случая), поскольку степень всасывания этого вещества в желудке и кишечнике незначительна.

Лабораторный контроль.

Контроль количества тромбоцитов.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ).

Существует риск возникновения серьезной, иногда тромбогенной, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (которая также наблюдалась при применении нефракционированного гепарина и значительно реже &ndash при применении НМГ) иммунного происхождения &ndash ГИТ II типа.

Из-за наличия такого риска необходимо определять количество тромбоцитов независимо от терапевтических показаний и применяемой дозы.

Определение количества тромбоцитов необходимо проводить до введения препарата или не позднее чем через 24 часа после начала лечения, а потом &ndash два раза в неделю на протяжении всего периода лечения.

Следует заподозрить возникновение ГИТ, если количество тромбоцитов не превышает 100 000/мм3 и/или если наблюдается уменьшение количества тромбоцитов на 30-50% по сравнению с предыдущим анализом крови. ГИТ развивается преимущественно от 5 до 21-го дня после начала лечения гепарином (чаще всего возникает на 10 день).

Однако у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникать и значительно раньше. Единичные случаи наблюдались также и после 21-го дня лечения. Следует стараться выявить пациентов с таким анамнезом путем детального опроса перед началом лечения. Кроме того, риск появления рецидива при повторном применении гепарина наблюдается в течение многих лет, а иногда длится неограниченный период времени.

Во всех случаях возникновение ГИТ является неотложным состоянием, которое требует консультации специалиста.

Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатель не достиг критического уровня. Если наблюдается снижение количества тромбоцитов, то во всех случаях должны быть проведены следующие мероприятия:

Немедленно повторно провести подсчет количества тромбоцитов для получения подтверждения.

Прекращение лечения препаратом Фленокс, если полученные результаты подтверждают снижение количества тромбоцитов или указывают на их увеличение при условии отсутствия другой очевидной причины.

Для проведения теста на агрегацию тромбоцитов іп vitro и иммунологического исследования образец крови необходимо поместить в пробирку с цитратным раствором. Однако в таких условиях неотложные меры, которые необходимо провести, основываются не на результатах теста на агрегацию тромбоцитов іп vitro, а на иммунологическом исследовании, проведение которого вызывают трудности, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты, а их результаты можно получить в лучшем случае только через несколько часов. Тем не менее, эти исследования необходимы, так как могут помочь диагностировать подобное осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения препаратом Фленокс очень высок.

Профилактика или лечение тромбоэмболических осложнений, связанных с ГИТ.

Если продолжение антикоагулянтной терапии очень важно, Фленокс следует заменить антитромботическим средством, которое принадлежит к другой химической группе, например натрия данапаридом или гирудином и назначенным в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента.

Переход на пероральные антикоагулянты может проводиться только после того, как количество тромбоцитов возвратилось к норме, поскольку существует риск ухудшения течения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами.

Следует проводить более интенсивный мониторинг, лабораторные исследования (протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)) или контролировать эффекты, вызванные пероральными антикоагулянтами.

Поскольку существует определенный промежуток времени, пока пероральный антикоагулянт достигнет максимума своего действия, следует продолжить введение гепарина в эквивалентной дозе таким образом, чтобы МНО в двух последовательно выполненных анализах оставалось в необходимых терапевтических границах.

Мониторинг антифактора Ха активности.

Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных в зависимости от массы тела больного и без специального мониторинга лабораторных показателей, польза проведения лабораторных исследований с целью оценки эффективности НМГ пока что не определена.

Однако мониторинг анти-Ха активности может быть полезным для уменьшения риска возникновения кровотечения в определенных клинических ситуациях, которые чаще всего связаны с риском передозировки.

Эти ситуации преимущественно касаются лечебных показаний к применению НМГ и возникают из-за доз, которые вводятся, пациентам с:

• легкой и средней почечной недостаточностью (клиренс креатинина приблизительно от 30 до 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта). Поскольку НМГ выводится преимущественно с мочой, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, при любой почечной недостаточности может возникнуть относительная передозировка. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ (см. « Противопоказания» );
• значительными отклонениями массы тела от нормы (очень низкая масса тела, кахексия или ожирение);
• кровотечениями неясной этиологии.

В отличие от этого, мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если НМГ применяется в соответствии с терапевтическими рекомендациями (в частности относительно продолжительности лечения) или во время проведения гемодиализа.

Для того, чтобы выявить возможную кумуляцию гепарина при повторном введении препарата, рекомендовано проводить забор крови в момент наибольшей активности препарата (основываясь на имеющихся данных), то есть приблизительно через 4 часа после проведения третьей инъекции, если лечебное средство вводится в виде подкожных инъекций 2 раза в сутки.

Вопрос о проведении повторных исследований анти-Ха активности с целью определения уровней гепарина, например каждые 2 или 3 дня, следует решать индивидуально, в зависимости от результатов предыдущего исследования. Следует также рассмотреть возможность коррекции дозы НМГ.

Анти-Ха активность зависит от НМГ и режимов дозирования.

По информации, которая основывается на существующих данных, среднее значение (± стандартное отклонение), которое наблюдалось через 4 часа после 7 инъекции эноксапарина в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг/на инъекцию два раза в сутки составляло 1,20 ± 0,17 анти-Ха МЕ/мл.

Это среднее значение было рассчитано при клинических исследованиях, во время которых изучение анти-Ха активности проводилось хромогенным методом (амидолитическим).

Контроль активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ).

Некоторые НМГ вызывают умеренное увеличение показателя аЧТВ. Поскольку клиническое значение этого теста не установлено, нет необходимости проводить мониторинг лечения с его учетом.

&bull Ситуации, которые сопровождаются определенным риском.

Необходимо повысить контроль за проведением лечения в таких случаях:

• печеночная недостаточность;
• язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта или любое другое органическое поражение, при котором вероятно возникновение кровотечения;
• сосудистое хориоретинальное заболевание;
• после хирургического вмешательства на головном и/или спинном мозге;
• поясничная (люмбальная) пункция, поскольку существует риск внутреннего спинномозгового кровотечения. Проведение пункции следует отложить при одновременном приеме других лекарств, которые влияют на гемостаз (см. « Взаимодействие с другими лекарственными средствами» ).

Препараты низкомолекулярных гепаринов не являются взаимозаменяемыми препаратами. Низкомолекулярные гепарины отличаются молекулярной массой, относительными значениями активности анти-Ха фактора, дозированием. Необходимо строго придерживаться способов применения, рекомендованных конкретно для каждого из препаратов низкомолекулярных гепаринов.

Применение в период беременности или кормления грудью

Фленокс можно назначать беременным только при наличии строгих показаний и под строгим наблюдением врача. Фленокс не рекомендуется применять у беременных женщин с протезированными сердечными клапанами.

Никогда не следует проводить спинномозговую или эпидуральную анестезию больным во время лечения препаратами НМГ.

Кормление грудью. В период лечения следует воздерживаться от кормления грудью.

Дети

Не применяют, поскольку данных соответствующих исследований нет.

Препарат не разрешается вводить внутримышечно. При применении эноксапарина натрия необходимо тщательное наблюдение за больными. Рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала лечения и на протяжении всего курса лечения.

Мониторинг количества тромбоцитов необходим независимо от показаний, по которым назначается препарат и его дозирования.

Определенные лекарственные средства или терапевтические классы препаратов могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярный или нефракционный), циклоспорин, такролимус и триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от того, имеет ли пациент связанные с ней факторы риска. Риск возникновения гиперкалиемии возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применять одновременно.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Нежелательные комбинации

С ацетилсалициловой кислотой в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах (и по аналогии другие салицилаты). Увеличивается риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием салицилатов). Следует применять жаропонижающие обезболивающие средства, не относящиеся к салицилатам (например парацетамол).

С НПВП, включая кеторолак (системное применение). Увеличивается риск кровотечения (угнетение функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта под действием НПВП). Если невозможно избежать одновременного применения, следует проводить тщательный клинический надзор.

С декстраном 40 (парентеральное применение). Повышенный риск развития кровотечения (угнетение декстраном 40 функции тромбоцитов).

С другими тромболитиками (например, альтеплазой, ретеплазой, стрептокиназой, тенектеплазой, урокиназой) и антикоагулянтами.

Комбинации, требующие принятия предупредительных мер.

С пероральными антикоагулянтами. Усиление антикоагулянтного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клиническое наблюдение.

Комбинации, которые следует учитывать.

С ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах), такими как абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан: увеличивается риск кровотечения.

С осторожностью следует применять эноксапарин натрия с системными кортикостероидами.

Пациенты в возрасте до 65 лет.

Комбинации, которые следует учитывать. Комбинированное применение препаратов, влияющих на гемостаз, может увеличить риск возникновения кровотечения. Поэтому, независимо от возраста пациентов, следует учитывать (а следовательно, проводить длительное клиническое наблюдение и, возможно, лабораторное обследование) эффекты, возникающие при одновременном применении НМГ в профилактических дозах с такими лекарственными средствами: пероральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов (абсиксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любых дозах, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитические препараты.

2 года. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 0,2 мл, 0,4 мл, 0,6 мл или 0,8 мл в шприце.

По 1 шприцу в блистере. По 1, 2 или 10 блистеров (с препаратом активностью 2000 анти-Ха МЕ, 4000 анти-Ха МЕ, 6000 анти-Ха МЕ) и по 1 или 2 блистера (с препаратом активностью 8000 анти- Ха МЕ), вложенных в пачку.

По 2 шприца в блистере. По 1 или 5 блистеров (с препаратом активностью 2000 анти-Ха МЕ, 4000 анти-Ха МЕ, 6000 анти-Ха МЕ) и по 1 блистеру (с препаратом активностью 8000 анти- Ха МЕ), вложенных в пачку из картона или по 25 блистеров в коробке из картона.

По рецепту.

ПАО «Фармак» Украина.