Ксалиа таблетки по 10 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток)

1 таблетка КСАЛИА 10 мг содержит:

активное вещество: ривароксабан - 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, коллидон К-30, вода очищенная, краситель 0padry 0range (21S230005), метанол, метиленхлорид, изопропиловый спирт, РЕФ 6000(полиэтиленгликоль).

1 таблетка КСАЛИА 15 мг содержит:

активное вещество: ривароксабан - 15 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, коллидон К-30, вода очищенная, краситель 0padry Green, метанол, метиленхлорид, изопропиловый спирт, PEG 6000(полиэтиленгликоль).

1 таблетка КСАЛИА 20 мг содержит:

активное вещество: ривароксабан - 20 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, коллидон К-30, вода очищенная, краситель 0padry Blue, метанол, метиленхлорид, изопропиловый спирт, PEG 6000(полиэтиленгликоль).

Ксалиа 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Ксалиа 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки зеленого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Ксалиа 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки синего цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки.

Антитромботические средства. Код АТХ: В01АF01.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название ”тромбинового взрыва“. Скорость реакции связанного в протромбина фактора Ха увеличивается в 300 000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что

обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить ”тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. ФармакоДинамические эффекты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=O.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 10 до 50 сек у пациентов с почечной недостаточностью (КК 49-30 мл/мин), принимающих 15 мг 1 раз/сут.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 сек у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сутки.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest@; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Также, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT на ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; Сти достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема в дозе 10 мг высокая (80-1000/0) независимо от приема пищи. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC и Стах.

В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 6696. При приеме препарата Ксалиа 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 3994 по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Препарат Ксалиа 20 мг, 15 мг, следует принимать во время еды.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 300/0 до 400/0.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ПТ. Снижение AUC и Сти на 2994 и 5694 соответственно в сравнении с приемом целой таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.

Биодоступность (AUC и Сток) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-9594) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Vd - умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

При приеме внутрь приблизительно 2/3 назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов СУРЗА4, СУР2Ј2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и BCRP (белка устойчивости рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови человека, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный Тт составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пациентов пожилого возраста.

• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;
• лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Внутрь.

Препарат Ксалиа следует принимать во время еды.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксалиа можно измельчить и смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки Ксалиа 10 мг, 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.

Измельченную таблетку Ксалиа можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом препарата Ксалиа. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. После приема измельченной таблетки Ксалиа 10 мг, 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные параметры); нечасто- Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок.

Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны сердца: нечасто - тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - выраженное снижение АД, гематома.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: часто- кровоточивость десен, желудочно- кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боль в животе, диспепсия, тошнота, запор, диарея, рвота; нечасто- сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушение функции печени; редко - желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, эпифиз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто-крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто-боли в конечностях; нечасто-гемартроз; редко-кровоизлияние в мышцу.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины).

Со стороны половой системы: часто- кровотечение из урогенитального тракта (включая меноррагию).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению); нечасто ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко - локальный отек.

Лабораторные и инструментальные данные: часто- повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто- повышение концентрации билирубина, повышение активности OAF, повышение активности ЛДГ, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности ГГТ; редко- повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него).

Травмы, интоксикации и осложнения после манипуляций: часто - кровотечения после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), гематома; нечасто- выделение секрета из раны; редко- сосудистая псевдоаневризма.

• повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательньш компонентам препарата;
• клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения);
• повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга;
• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральньши антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
• заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения;
• тяжелая степень нарушения функции почек (КК 45 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).

С осторожностью следует применять препарат:

• при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
• при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови;
• при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 «мин);
• у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВС, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗС);
• ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы волов (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром);
• пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин), повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы волов или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений.

В случае передозировки примите поддерживающие меры в зависимости от клинического состояния пациента.

Ривароксабан не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы волов (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами СУРЗА4 и Р-гликопротеина. Таким образом, данные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Однако противогрибковый препарат группы иолов флуконазол, умеренный ингибитор СУР3А4, оказывает менее выраженное действие на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно. Нарушение функции почек.

Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышена (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому вследствие наличия указанного основного заболевания, у таких пациентов имеется повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин.

Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 45 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксалиа не рекомендуется у таких пациентов.

За пациентами с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин), повышенная риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы волов или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.

Риск кровотечения

Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксалиа, для выявления признаков кровотечения.В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксалиа должен быть прекращен.В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖИТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или сильное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значима для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми

Ксалиа, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в т.ч.:

• пациентов с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям;

• пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией;

• пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;

• пациентов, недавно перенесших язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной

• пациентов с сосудистой ретинопатией;

• пациентов, недавно перенесших внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;

• пациентов с патологией сосудов головного или спинного мозга;

• пациентов, недавно перенесших операцию на головном, спинном мозге или глазах;

• пациентов с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗС).

Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и Двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.

При необъяснимом снижении гемоглобина ши АД необходимо искать источник кровотечения.

Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции. Тем не менее измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксалиа и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксалиа не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность применения Ксалиа у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксалиа 20 мг (15 мг у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек при КК 15-49 мл/мин) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.

Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома

Применение препарата Ксалиа не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину 1), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК).

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием

Имеются данные международного клинического исследования, первичной целью которого являлась оценка безопасности у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием. Данные по эффективности у данной популяции ограничены. Данные по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе отсутствуют.

Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии.

Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксалиа при таких клинических ситуациях не установлена.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксалиа следует прекратить, по крайней мере, за 24 ч до вмешательства и на основании заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием препарата Ксалиа следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза.

Спинальная анестезия

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск.

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 10 мг, 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или ломбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного Т 1/2, т.е. не ранее чем через 1 8 ч после приема последней дозы Ксалиа для молодых пациентов и не ранее чем через 26 ч - для пациентов пожилого возраста. Препарат Ксалиа следует назначать не ранее чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматичной пункции прием Ксалиа следует отложить на 24 ч.

Кожные реакции

При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксалиа.

Женщины репродуктивного возраста.

Препарат Ксалиа можно использовать у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Удлинение корригированного интервала QT

Влияния препарата Ксалиа на длительность интервала QT выявлено не было.

Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований

За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе клинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.

Беременность и период лактации

Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены.

Данные, полученные в экспериментальных исследованиях у животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер, ривароксабан противопоказан при беременности.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Ксалиа.

Данные о применении препарата Ксалиа для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях у халвотных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксалиа можно применять только после отмены грудного вскармливания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения.

Фармакокинетическое взаимодействие

Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (СУР3А4, СУР2Ј2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gpBcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы). Ингибирование СУР. Ривароксабан не ингибирует СУР3А4 или любые другие основные изоферменты СУР. ИнДукция СУР. Ривароксабан не индуцирует СУРЗА4 или любые другие основные изоферменты СУР.

Влияние на ривароксабан. Одновременное применение ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента СУРЗА4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.

Совместное применение ривароксабана и противогрибкового средства из группы иолов кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося мощным ингибитором СУР3А4 и Р Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Стах ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.

Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза]сут), являющегося мощным ингибитором СУР3А4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Стах ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы волов или ингибиторами протеазы ВИЧ. Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента СУР3А4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и Стах ривароксабана в А раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости

AUC и Стах и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг З раза]сут), умеренный ингибитор изофермента СУР3А4 и Р гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Стах ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Стах и считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг З раза/сут) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и Стах в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2.0 раза и Стах в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента СУРЗА4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Стах в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Стах считается клинически незначимым.

Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

Совместное применение Ксалиа и рифампицина, являющегося мощным индуктором СУРЗА4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 0/0 и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами СУРЗА4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Уменьшение концентрации ривароксабана в плазме признано незначимым. Мощные индукторы СУРЗА4 необходимо применять с осторожностью.

Фармакодинамическое взаимодействие.

После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и препарата Ксалиа (однократная доза 10 мг) наблюдался суммированный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительньпли суммированными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между препаратом Ксалиа (15 мг или 20 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или С}РПЫШа-рецептора.

После совместного применения препарата Ксалиа (10 мг, 15 мг или 20 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении Ксалиа с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Переход пациентов с варфарина (МНО от 2 до 3) на препарат Ксалиа (20 мг) или с препарата Ксалиа (20 мг) на варфарин (МНО от 2 до З) увеличивал протромбиновое времяМНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксалиа во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest@. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина) отражают только влияние препарата Ксалиа.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при ривароксабана (спустя 24 ч после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период.

Между варфарином и препаратом Ксалиа не было зарегистрировано никакого фармакокинетического взаимодействия.

Лекарственное взаимодействие препарата Ксалиа с АВК фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии препаратом Ксалиа на терапию АВК фениндионом и наоборот.

Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на препарат Ксалиа.

Если возникает необходимость перевести пациента с терапии препаратом Ксалиа на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, в период совместного приема препарата Ксалиа и АВК ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы препарата Ксалиа. Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию препаратом Ксалиа, то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксалиа с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗС), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

По 10 таблеток в блистеры из Ал/Ал.1 блистер с 10 таблетками, по 3 блистера в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту.

CCL Pharmaceuticals (Pvt.) Ltd. Пакистан.