Ксарелто таблетки по 20 мг №28 (2 блистера x 14 таблеток)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: 15 или 20 мг ривароксабана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, гипромеллоза 15 ср, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой по 15 мг: круглые двояковыпуклые красного цвета с треугольником и цифрой 15 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER - с другой.

Таблетки, покрытые оболочкой по 20 мг: круглые двояковыпуклые коричнево-красного цвета с треугольником и цифрой 20 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER - с другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Антитромботические средства. Код АТХ: B01AF01.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеет достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренней и внешней пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирование тромбина и образования тромба. Ривароксабан непосредственно не угнетает активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан обнаруживает дозозависимый влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показания прибора стоит снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ТГВ (тромбоза глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентилей для протромбина (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть при достижения максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 раза в сутки или от 15 до 30 с - для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8-16 часов после приема таблетки) 5/95 процентилей на фоне дозы 15 мг ривароксабана дважды в сутки колеблются от 14 до 24 секунд, а для дозы 20 мг ривароксабана раз в сутки (через 18-30 часов после приема таблетки) - от 13 до 20 секунд.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые получают ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентилей для протромбина (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 с у пациентов, получавших 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 с у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получавших 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 процентилей у пациентов, получающих препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 с, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести, которые получают лекарственное средство в дозе 15 мг 1 раз в сутки - от 12 до 26 с.

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния одноразовых доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС с 3 факторов (факторы ІІ, IX и Х) и РСС с 4 факторов (факторы ІІ, VII, IX и X). При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (ПВ) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов следующие значения снизились на около 3,5 с. Зато РСС с 3 факторов имел мощный и быстрый общее воздействие на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС с 4 факторов (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактора Ха (см. раздел «Фармакокинетика»).

Педиатрические пациенты

ПЧ (при использовании теста Neoplastin), РСС и антифактор Ха тест (калиброванный количественный) показывают тесную корреляцию с концентрациями ривароксабана в плазме у детей. Корреляция между анти-Ха и концентрациями в плазме линейна с наклоном, близким к 1. Могут возникать отдельные различия с более высокими или более низкими значениями анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. Нет необходимости в рутинном мониторинге параметров свертывания крови во время клинического лечения ривароксабаном. Однако, если есть клинические показания, концентрации ривароксабана можно измерить с помощью калиброванных количественных антифактор Ха тестов в мкг/л (см. таблицу 10 в разделе «Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей). Нижний предел количественного определения необходимо учитывать, когда анти-Ха тест используется для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Пороговые показатели эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий

Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности применения ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациента, часть из которых получала ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки (пациенты с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин - 15 мг один раз в сутки), другая часть - с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0 3,0). Средняя продолжительность лечения составила 19 месяцев, а самая продолжительная продолжительность лечения до 41 месяца. 34,9 % пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой и 11,4 % принимали антиаритмические средства ІІІ класса, в том числе амиодарон.

Ривароксабан не уступает варфарину по эффективности в первичной совокупной конечной точке (инсульт и системная эмболия вне центральной нервной системы). Среди пациентов из группы, которые лечилась варфарином, показатель МНО находился в пределах терапевтического диапазона (2,0 - 3,0) в среднем 55% времени (медиана 58 %; интерквартильний диапазон: от 43 до 71). Эффективность ривароксабана не отличалась в зависимости от показателя периода в терапевтическом диапазоне в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (Р = 0,74 для взаимодействия). В пределах самого квартилей соответствии со значениями в центре, отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,74 (95 % ДИ; 0,49-1,12).

Частота событий основного показателя безопасности (массивные и немассивная клинически значимые кровотечения) была сходной в обеих группах лечения (см. таблицу 2).

Таблица 1. Показатели эффективности по результатам исследования фазы ІІІ ROCKET AF

Таблица 2. Показатели безопасности по результатам исследования фазы ІІІ ROCKET AF

а) Популяция по изучению безопасности (во время лечения).

* Условно значимое явление.

Дополнительно к исследованию ІІІ фазы ROCKET AF было проведено проспективное неконтролируемое послерегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с централизованной оценкой конечных точек, включая тромбоэмболические явления и серьезные кровотечения. Для изучения клинической практики предупреждения инсульта и системной эмболии за пределами центральной нервной системы (ЦНС) в исследование были включены 6704 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В исследовании XANTUS средний балл по шкале оценки риска инсульта (CHADS 2 ) составлял 1,9, средний балл по шкале оценки риска кровотечений (HAS-BLED) также составил 2,0, тогда как в исследовании ROCKET AF средние баллы по CHADS 2и HAS-BLED составляли соответственно 3,5 и 2,8. Серьезные кровотечения в исследовании XANTUS наблюдались в 2,1 случая на 100 пациенто-лет. Летальные кровотечения наблюдались у 0,2 случая на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровотечения - в 0,4 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия (ЦНС) была зафиксирована в 0,8 случая на 100 пациенто-лет. Такие наблюдения в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

В послерегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 162 000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из четырех стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии. Частота случаев ишемического инсульта составила 0,70 (95% ДИ 0,44 1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали с частотой 0,43 (95% ДИ 0,31 0,59) событий на 100 пациенто-лет для внутричерепного кровотечения, 1,04 (95% ДИ 0,65 1,66) для желудочно-кишечного кровотечения, 0,41 (95% ДИ 0,31 0,53) для урогенитального кровотечения и 0,40 (95% ДИ 0,25 0,65) для других кровотечений.

Пациенты, которые проходят процедуру кардиоверсии

Проводилось проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациента (ранее лечились пероральными антикоагулянтами или не получали в прошлом такой терапии) с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой кардиоверсии, в котором сравнивалась эффективность ривароксабана и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомизация в соотношении 2:1) для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

Применялась кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЕхо-КГ) (1-5 дней предыдущего лечения) или традиционная кардиоверсия (минимум три недели предыдущего лечения). Наступление первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии за пределами ЦНС, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистой патологии) отмечалось у 5 (0,5 %) пациентов из группы, получавшей ривароксабан (n = 978) и у 5 (1,0 %) пациентов из группы, лечилась антагонистом витамина К (n = 492; относительный риск 0,50; 95 % ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение). Явления первичной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у 6 (0,6 %) и 4 (0,8 %) пациентов, соответственно, в группах лечения ривароксабаном (n = 988) и антагонистом витамина К (n = 499) (относительный риск 0,76; 95 % ДИ 0,21-2,67; выборка для оценки безопасности).

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших перкутанное коронарное вмешательство (ПКВ) с установкой стента.

Было проведено рандомизированное открытое мультицентровые исследования (PIONEER AF-PCI) с участием 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента при первичном атеросклеротическом заболевании, с целью сравнения безопасности применения двух режимов ривароксабана и одного режима АВК. Пациенты были рандомизированы разделены на группы по режимам терапии в соотношении 1: 1: 1 с общей продолжительностью терапии 12 месяцев. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе исключались из исследования.

Группа 1 применяла ривароксабан в дозе 15 мг 1 раз в сутки (10 мг 1 раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) в сочетании с ингибитором рецепторов P2Y12. Группа 2 применяла ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с ПАТТ [двойная антитромбоцитарная терапия, например клопидогрел в дозе 75 мг (или альтернативный ингибитор рецепторов P2Y12) с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (АСК)] в течение 1 или 6, или 12 месяцев с последующим применением ривароксабана 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) 1 раз в сутки в комбинации с низкой дозой АСК. Группа 3 применяла индивидуально подобранную дозу АВК в комбинации с ПАТТ течение 1 или 6, или 12 месяцев с последующим применением индивидуально подобранной дозы АВК в комбинации с низкой дозой АСК.

Первичная конечная точка безопасности - клинически значимая кровотечение наблюдалась в 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) и 167 (24,0 %) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3 (ВР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; p <0,001 и ВР 0,63; 95 % ДИ 0,50-0,80; p <0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта) наблюдалась у 41 пациента (5,9 %), 36 (5,1 %) и 36 (5,2 %) в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно. Каждый из режимов применения ривароксабана ассоциировался со значительным снижением риска клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента.

Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные по эффективности (включая тромбоэмболические явления) для этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана в качестве лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.

В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы ІІІ было изучено более 12 800 пациентов (исследование EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension и EINSTEIN CHOICE) и дополнительно проведено сводный анализ по заданным параметрам исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании EINSTEIN DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки. По истечении этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследовании EINSTEIN PE изучались 4832 пациенты с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В качестве первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В обоих исследованиях, EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение не менее 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНО (≥ 2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПЧ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0.

В исследовании EINSTEIN Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.

В исследованиях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE и EINSTEIN Extension применяли одинаковые предварительно определены первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ (венозной тромбоэмболии), с клиническими проявлениями определены как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА.

Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.

В исследовании EINSTEIN CHOICE изучались 3396 пациентов с подтвержденным рецидивирующим ТГВ и /или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, которые завершили курс антикоагулянтной терапии длительностью 6-12 месяцев. Пациенты с показанием для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптоматическая рецидив ВТЭ, определен как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА.

В исследовании EINSTEIN DVT (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первоначальному показателем эффективности (р <0,0001) (по показателю «не уступает»); соотношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (по показателю «превосходит»). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользой (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,67 [(95 % ДИ: 0,47-0,95), номинальное значение р = 0,024] в пользу ривароксабана. Значение МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4 %, 60,1 % и 62,8 % времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, где лечились эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в терцили одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,932 для взаимодействия).В пределах наивысшего терцили в соответствии к центру соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69 (95 % ДИ: 0,35-1,35).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ EINSTEIN DVT

а Ксарелто 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин не менее 5 дней, затем - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

*р <0,0001 (не менее эффективность по предварительно определенным соотношением рисков 2,0) соотношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р = 0,076 ( "превосходит").

В исследовании EINSTEIN PE (см. таблицу 4) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности (р = 0,0026 (показатель «не уступает»); соотношение рисков: 1,123 (0,749 1,684)). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95% ДИ: 0,633-1,139), номинальное значение р = 0,0275]. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, лечившейся эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечена четкая зависимость между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия ). В пределах наивысшего терциля в соответствии с центром соотношение рисков при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95% ДИ: 0,277 1,484).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном (10,3% (249/2412)), чем в группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4 % (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, лечившейся ривароксабаном [1,1 % (26/2412)], чем в группе эноксапарина/антагониста витамина К [2,2 % (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ EINSTEIN РЕ

а Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин не менее 5 дней, затем - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* р <0,0026 (не менее эффективность по предварительно определенным соотношением рисков 2,0) соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684).

Было проведено сводный анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и PE по существующим параметрам (см. таблицу 5).

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы ІІІ EINSTEIN DVT и EINSTEIN РЕ

а Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин не менее 5 дней, затем - антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* р <0,0001 (не менее эффективность по предварительно определенным соотношением рисков 1,75) соотношение рисков: 0,886 (0,661-1,186).

Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользой (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [(95 % ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение р = 0,0244].

В исследовании EINSTEIN Extension (см. таблицу 6) ривароксабан продемонстрировал превосходство над плацебо в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан 20 мг в сутки, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ EINSTEIN Extension

а Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.

* р <0,0001 ( «превосходит»); соотношение рисков: 0,185 (0,087-0,393).

В исследовании EINSTEN CHOICE (см. таблицу 7) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировал превосходство над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был подобный у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.

Таблица 7. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ EINSTEIN CHOICE

* р <0,0001 ( «превосходит») ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки соотношение рисков = 0,34 (0,20-0,59).

** р <0,0001 ( «превосходит») ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки соотношение рисков = 0,26 (0,14-0,47).

+ Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки соотношение рисков = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (номинальное).

++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки соотношение рисков = 0,32 (0,18-0,55), p <0,0001 (номинальное).

Дополнительно к исследованиям ІІІ фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьезные кровотечения и летальные исходы. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациентов с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьезных кровотечений составляла 0,7%, рецидивирующего ВТЭ - 1,4 %, летальных случаев по всем причинам - 0,5 %. В выходных характеристиках пациентов были различия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки различий в исходных характеристиках были применены предварительно запланирован стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксбана по сравнению с традиционной терапией скорректированы отношение рисков серьезных кровотечений, рецидивирующей ВТЭ и летальных исходов по всем причинам составляют соответственно 0,77 (95 % ДИ 0,40-1,50), 0,91 (95 % ДИ 0,54-1,54) и 0,51 (95 % ДИ 0,24-1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

В послерегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 40000 пациентов без онкологических заболеваний в анамнезе из четырех стран ривароксабан назначали для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптомных/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приведших к госпитализации, колебалась от 0,64 (95 % ДИ 0,40 0,97) в Великобритании до 2,30 (95 % ДИ 2 ,11 2,51) в Германии. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали с частотой событий 0,31 (95 % ДИ 0,23 0,42) на 100 пациенто-лет для внутричерепного кровотечения, 0,89 (95 % ДИ 0,67 1,17) для желудочно-кишечного кровотечения, 0,44 (95 % ДИ 0,26 0,74) для урогенитального кровотечения и 0,41 (95 % ДИ 0,31 0,54) для других кровотечений.

Лечение ТГВ и профилактика рецидивов ТГВ у педиатрических пациентов

В общей сложности 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан, были исследованы в 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях. Дозировка с учетом массы тела у пациентов с рождения до 18 лет приводила к экспозиции ривароксабана, подобной наблюдавшейся у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки, как подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование III фазы EINSTEIN Junior это рандомизированное, активно-контролируемое открытое многоцентровое клиническое исследование с участием 500 пациентов педиатрической группы (возрастом до < 18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. Было включено 276 детей в возрасте от 12 до < 18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до < 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до < 6 лет и 54 ребенка в возрасте < 2 года.

Событие ВТЭ классифицировалось как: ВТЭ, связанное с применением центрального венозного катетера (ЦИК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения); тромбоз церебральных вен и синусов (ТЦВС; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения); и все остальные, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦИК-ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе сравнения). Частым проявлением тромбоза у детей от 12 до < 18 лет был не-ЦИК-ВТЭ в 211 (76,4 %); у детей от 6 до < 12 лет и от 2 до < 6 лет был ТЦВС: у 48 (47,5 %) и 35 (50,7 %) соответственно; а у детей < 2 лет был ЦИК-ВТЭ: у 37 (68,5 %). В группе ривароксабана не было детей до 6 месяцев с ТЦВС. У 22 пациентов с ТЦВС была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения).

У 438 (87,6 %) детей ВТЭ спровоцировали стойкие, транзиторные или одновременно стойкие и транзиторные факторы риска.

Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, НМГ или фондапаринукса в течение по меньшей мере 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения или ривароксабана в дозировке соответствующей массе тела, или к группе сравнения (получали гепарины, АВК) в течение 3 месяцев основного периода в исследовании (в течение 1 месяца для детей < 2 года с ЦИК-ВТЭ). В конце основного периода лечения в исследовании диагностическое визуализационное обследование, которое проводилось при включении пациента в исследование, повторяли, если это было клинически возможно. Исследуемую терапию можно было прекратить на этом этапе или по усмотрению исследователя продлить на срок до 12 месяцев (для детей < 2 года с ЦИК-ВТЭ до 3 месяцев).

Основным показателем эффективности было событие симптомного рецидива ВТЭ. Основным показателем безопасности была совокупность событий обширного кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения (КЗНПК). Все результаты эффективности и безопасности были централизованно оценены независимым комитетом, который не назначал лечение. Результаты эффективности и безопасности показаны в таблицах 1 и 2 ниже.

Повторные ВТЭ возникли в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. Совокупность событий крупного кровотечения и КЗНПК была зарегистрирована у 10 из 329 пациентов (3 %), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших препарат сравнения. События, составляющие показатель чистой клинической пользы (совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ и серьезного кровотечения), зарегистрированы в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Степень реканализации тромба, классифицированная как «нормализация» при повторной визуализации, наблюдалась у 128 из 335 пациентов, получавших лечение ривароксабаном, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом схожими среди возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 (36,2%) детей с любыми кровотечениями, возникшими при лечении, и 45 (27,8 %) детей в группе сравнения.

Таблица 8. Результаты эффективности в конце основного периода лечения

* Полное множество пациентов для анализа, все дети, которые были рандомизированы. Таблица 9. Результаты безопасности в конце основного периода лечения

* Популяция пациентов для анализа безопасности, все дети, рандомизированные и получившие по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства.

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в значительной степени сходен между педиатрической популяцией с ВТЭ и взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА, однако доля субъектов с любым кровотечением была выше в педиатрической популяции ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией ТГВ/ТЭВ.

Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител

Ривароксабан был сравнен с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидном синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 - варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромботические явления были у 12 % пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабана (4 ишемических инсультов и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) группы варфарина.

Применение детям

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства по представление результатов исследований по применению Ксарелто во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений. Для ознакомления с информацией о применении лекарственного средства детям см. раздел «Дети».

Фармакокинетика.

Всасывания

Следующая информация основана на данных, полученных у взрослых.

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация достигается через 2 4 часов после приема таблетки.

Абсолютная биодоступность ривароксабана после применения дозы высока и составляет 80 100 % для таблеток по 2,5 мг и 10 мг, независимо от приема пищи. Потребление пищи не влияет на показатели AUC (площадь под кривой зависимости концентрация время) или Cmax ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг.

При приеме натощак в связи с снижением всасывания для таблеток ривароксабана по 20 мг была определена биодоступность 66 %. При применении ривароксабана по 20 мг вместе с пищей было установлено, что средний показатель AUC увеличивается на 39 % по сравнению с приемом таблеток натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при пероральном приеме. Ривароксабан по 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении в дозах до 15 мг 1 раз в сутки натощак. При приеме во время еды фармакокинетика таблеток ривароксабана 15 мг и 20 мг пропорционально зависимой от дозы. При использовании более высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне более высоких доз отмечается снижение биодоступности и степени всасывания.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальной вариабельностью (вариационный коэффициент) составляет от 30 % до 40 %.

Всасывания ривароксабана зависит от высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29 % и 56 % снижение AUC и Cmax при применении гранулята ривароксабана, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующего воздействия на экспозицию.

Биодоступность (AUC и Сmax) в случае применения ривароксабана 20 мг перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, введенной через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и в случае приема целой таблетки была сопоставимой. Учитывая предполагаемый дозопропорционный фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования с биодоступности, вероятно, могут касаться и низких доз ривароксабана.

Педиатрические пациенты

Дети получали таблетку ривароксабана или суспензию для перорального применения во время или после кормления или приема пищи и с типичной порцией жидкости для обеспечения надежной дозировки детям. Как и у взрослых, ривароксабан легко всасывается после приема в виде таблеток или гранул для приготовления суспензии для перорального применения у детей. Различия в скорости всасывания или степени всасывания между таблеткой и гранулами для приготовления суспензии для перорального применения не наблюдалось. Нет данных о ФК после внутривенного введения детям, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), что свидетельствует об ограничении всасывания при более высоких дозах, даже при одновременном приеме с пищей.

Ривароксабан таблетки по 15 и 20 мг следует принимать во время кормления или во время приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание с белками плазмы у взрослых высоко и составляет около 92-95%, при этом основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.

Педиатрические пациенты

Нет данных о связывании ривароксабана с белками плазмы крови, характерной для детей. Нет данных о ФК после внутривенного введения ривароксабана детям. Vss, оцененный с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до < 18 лет) после перорального применения ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан аллометрической функцией со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82, 8 кг.

Метаболизм и выведение из организма

У взрослых почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводятся непосредственно почками в виде неизмененного действующего вещества с мочой преимущественно путем активной секреции почек.

Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подлежащие гидролизу. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).

Важнейшим соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении вывод ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.

Педиатрические пациенты

Данные о метаболизме, характерном для детей, отсутствуют. Нет данных о фармакокинетике после введения ривароксабана детям. Клиренс, оцененный с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до < 18 лет) после перорального применения ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним показателем 8 л/час для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периодов полувыведения (t 1/2), оцененные с помощью популяционного моделирования фармакокинетики, уменьшаются с уменьшением возраста и составляют от 4,2 часа у подростков до примерно 3 часа у детей от 2 до 12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей в возрасте 0,5-< 2 лет и менее 0,5 года соответственно.

Особые группы больных

Пол. У взрослых мужчин и женщин клинически значимые различия в фармакокинетике не выявлены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поисковый анализ не выявил релевантных отличий в экспозиции ривароксабана между детьми мужского и женского пола.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов главным образом вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Нет необходимости в коррекции дозы.

Различные весовые категории. У взрослых слишком мала или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25 %). Нет необходимости в коррекции дозы.

Детям ривароксабан назначают в зависимости от массы тела. Поисковый анализ у детей не выявил релевантного влияния недостаточного веса или ожирения на экспозицию ривароксабана.

Межэтнические особенности. У взрослых клинически значимы различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Поисковый анализ не выявил релевантных межэтнических отличий в экспозиции ривароксабана среди детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с соответствующей общей педиатрической популяцией.

Печеночная недостаточность. У взрослых больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, подобно тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени.

Угнетение активности фактора Ха было выражено более сильно (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (2,1-кратно) удлинялось. Пациенты со среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.

Ривароксабан противопоказан пациентам с болезнями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Отсутствуют клинические данные относительно детей с нарушением функции печени.

Почечная недостаточность. У взрослых отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определявших по клиренсу креатинина. У лиц с легким (клиренс креатинина 50 80 мл/мин), среднетяжелым (клиренс креатинина 30 49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15 29 мл/мин) нарушением функции почек, концентрации ривароксабана в плазме (AUC) в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно, наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом росло в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.

Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Не рекомендуется применять лекарство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина 15 29 мл/мин (см. «Особенности применения»).

Отсутствуют клинические данные по применению у детей от 1 года с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м2).

Фармакокинетические данные отмечены у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ТГВ в дозе 20 мг 1 раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования 90 %) через 2 4 часа и почти через 24 часа после применения (время, примерно отображающее достижение максимальной и минимальная концентрация в промежутках между приемами доз) составляла 215 (22 535) и 32 (6 239) мкг/л соответственно.

У педиатрических пациентов с острой ВТЭ, получающих ривароксабан (в дозе, откорректированной по массе тела, что приводит к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых пациентов с ТГВ, получающих дозу 20 мг один раз в сутки), средние геометрические концентрации (90 % интервал) во время отбора образцов, примерно отражающего достижение максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз, обобщен в таблице 3.

Таблица 10. Итоговая статистика (среднее геометрическое (90 % интервал)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме (мкг/л) по режиму дозирования и возрасту

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетической/фармакодинамической(ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, HepTest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5-30 мг дважды в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Еmax модели. По ПЧ - наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может иметь существенно различные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ, выходной ПЧ составлял около 13 с, а угловой коэффициент - от 3 до 4 с / (100 мкг/л). Результаты ФК/ФД анализов в исследованиях фаз II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Детский возраст. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий у детей до 18 лет не изучалась. Доклинические данные по безопасности Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженной фармакодинамическим действием ривароксабана. Не зарегистрирована влияния на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).

Изучение ривароксабана на молодых крысах по продолжительности лечения в течение 3 месяцев, начиная с 4-го дня постнатального периода, показало независимое от дозы увеличение частоты периинсулярных кровотечений. Не выявлено доказательств токсичности для органов-мишеней.

Взрослые

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибриляцией передсердий и одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особенности применения» относительно пациентов с ТЭЛА, имеющих нестабильные гемодинамические показатели).

Дети

Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей младше 18 лет и массой тела от 30 до 50 кг после по меньшей мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Дозировка

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых

Рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто® 20 мг 1 раз в сутки, эта доза также является максимальной рекомендуемой дозой.

Лечение препаратом Ксарелто® следует проводить длительное время при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии преобладает риск развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки согласно рекомендованной дозировке. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых

В течение первых 3 недель для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто® 15 мг дважды в сутки, после чего по 20 мг Ксарелто® 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Краткосрочную терапию (по крайней мере, в течение 3 месяцев) следует назначать пациентам с ТГВ или ТЭЛА при наличии временных факторов риска (например, недавно перенесенная операция или травма). Долгосрочную терапию следует назначать пациентам с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с временными факторами риска, идиопатическим ТГВ или ТЭЛА или наличием рецидивов ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

Когда показано удлинение профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (по завершении терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев), рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА с осложненными сопутствующими заболеваниями, а также для пациентов, перенесших рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне применения лекарственного средства Ксарелто® 10 мг один раз в сутки, с целью профилактики может быть целесообразным применение лекарственного средства Ксарелто® 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы применения и потенциального риска развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

В случае пропуска приема таблетки Ксарелто® по 15 мг во время лечения по 15 мг лекарственного средства дважды в сутки (1 21 день) пациент должен немедленно принять дозу Ксарелто®, чтобы обеспечить прием 30 мг Ксарелто в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продлить обычный режим по 15 мг дважды в сутки, как рекомендуется.

В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз в сутки пациенту следует принять Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки согласно рекомендованной дозировке. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей

Применение лекарственного средства Ксарелто® детей следует начать после по меньшей мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.

Масса тела от 30 до 50 кг: рекомендуемая доза 15 мг 1 раз в сутки. Это максимальная суточная дозировка.

Вес тела от 50 кг или выше: рекомендуемая доза 20 мг один раз в сутки. Это максимальная суточная дозировка.

Для пациентов с массой тела менее 30 кг см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для перорального применения.

Следует контролировать вес ребенка и регулярно корректировать дозу. Это необходимо для обеспечения поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует проводить только на основе изменения массы тела.

Терапию следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение можно продлить до 12 месяцев. Нет данных о снижении дозы у детей после 6 месяцев лечения. Соотношение польза/риск продолжения терапии через 3 месяца следует оценивать на индивидуальной основе, принимая во внимание риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения.

Если пропущенную дозу, то ее следует принять как можно скорее после того, как это было замечено, но только в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить дозу и продолжить прием следующей дозы, как это было назначено. Пациент не должен принимать две дозы для компенсации пропущенной дозы.

Переход из антагонистов витамина К на Ксарелто®

• Профилактика инсульта и системной эмболии: необходимо прекратить терапию антагонистами витамина К и начинать применение Ксарелто®, когда показатель международного нормализованного отношения (МНО) составит ≤3.
• Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика их повторного возникновения у взрослых и лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей: терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение Ксарелто® следует начинать при достижении показателя МНО ≤ 2,5.

При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значения МНО могут быть ложно повышены. МНО не является валидированным методом оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К

Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К. Так же, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто могут определяться ложно повышенные значения МНО.

В случае перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К антагонист витамина К следует начинать принимать одновременно с Ксарелто® и продолжать одновременный прием, пока показатель МНО не будет составлять ≥ 2. В течение первых двух дней периода перехода можно использовать стандартную дозировку антагониста витамина К. В дальнейшем дозировка антагонист витамина К корректируется в зависимости от значения МНО.

Пока пациент одновременно применяет Ксарелто и антагонист витамина К, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто (перед приемом следующей дозы Ксарелто®). После прекращения применения Ксарелто МНО можно достоверно определять по меньшей мере через 24 ч после приема последней дозы Ксарелто (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Дети

Детям, перешедшим из применения Ксарелто® на применение антагониста витамина К, необходимо продолжать прием Ксарелто® в течение 48 часов после первой дозы антагониста витамина К. После двух дней одновременного применения следует определить значение МНО до следующей запланированной дозы Ксарелто®. До тех пор, пока МНО не станет ≥ 2,0, рекомендуется продолжать одновременное применение Ксарелто и антагониста витамина К. После прекращения применения Ксарелто МНО можно достоверно определять по меньшей мере через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. выше и раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Взрослым и педиатрическим пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0 2 часа до момента последующего планового введения парентерального лекарственного средства (например низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для постоянного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Прекратить применение Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда следует применять следующую дозу Ксарелто®.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Взрослые. Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15 29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. Ввиду этого при лечении пациентов этой категории лекарственное средство Ксарелто® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30 49 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина 15 29 мл/мин) рекомендованы следующие схемы дозировки:

• Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз в сутки (см. раздел раздел «Фармакодинамика»).
• для лечения ТГВ, ТЭЛА и повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: в течение первых 3 недель пациенты должны получать Ксарелто® по 15 мг дважды в сутки. По истечении этого периода рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. В случае, если риск развития кровотечения у пациента превалирует риск рецидивов ТГВ и ТЭЛА, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы с 20 мг 1 раз в сутки до 15 мг 1 раз в сутки. Рекомендация по применению дозы 15 мг основывается на фармакокинетическом моделировании и не исследовалась в клинических условиях (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекция дозы не требуется.

Больным с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 50 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети.

• Дети с почечной недостаточностью умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации 50 80 мл/мин/1,73 м2): коррекция дозы не требуется на основе данных у взрослых и ограниченных данных у педиатрических пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).
• Дети с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м2): применение Ксарелто® не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени

Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Отсутствуют клинические данные относительно детей с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Масса тела

Для взрослых коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для детей дозу определяют в зависимости от массы тела

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Применение у пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии

Разрешается начинать или продолжать применение Ксарелто® у пациентов, которые могут нуждаться в кардиоверсии.

При проведении кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЭхо-КГ) у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, применение Ксарелто необходимо начать по крайней мере за 4 часа до кардиоверсии для обеспечения адекватного уровня антикоагуляции (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакодинамика»). Для всех пациентов до проведения кардиоверсии необходимо получить подтверждение того, что они принимали Ксарелто согласно назначению. При принятии решения о начале и продолжительности лечения необходимо учитывать рекомендации установившихся руководств по антикоагулянтной терапии у больных, проходящих процедуру кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента

Имеющийся ограниченный опыт применения пониженной дозы лекарственного средства Ксарелто® 15 мг 1 раз в сутки [или лекарственного средства Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин)] ингибитором рецепторов P2Y12 максимум до 12 месяцев пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий, нуждающимся в применении перорального антикоагулянта и перенесших ПКВ с установкой стента (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Способ применения

Взрослые

Для перорального применения.

Таблетки лекарственного средства Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измельчение таблетки

Для пациентов, не имеющих возможности проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре непосредственно перед приемом перорально. После приема измельченных таблеток Ксарелто® 15 мг или 20 мг следует немедленно принять пищу.

Измельченные таблетки можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»).

Дети

Дети с массой тела от 30 до 50 кг.

Для перорального применения.

Пациенту следует посоветовать проглатывать таблетку, запивая ее жидкостью. Ее также следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблетки следует принимать с интервалом 24 часа.

Если пациент сразу же выплюнул дозу или вырвал в течение 30 минут после приема дозы, следует дать новую дозу. Однако, если пациент рвота более чем через 30 минут после приема дозы, дозу не следует вводить повторно, а следует принять следующую дозу по расписанию.

Таблетку нельзя разделять, стремясь получить часть дозы таблетки.

Измельчение таблетки

Для пациентов, не имеющих возможности проглотить целую таблетку, следует применять Ксарелто®. Гранулы для приготовления суспензии для перорального применения.

Если суспензия для перорального применения недоступна сразу, когда назначены дозы ривароксабана 15 мг или 20 мг, ее можно получить, измельчив таблетку 15 мг или 20 мг и смешав ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и вводя ее перорально (см. раздел «Фармакодинамика» и раздел «Особые меры предосторожности»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто у детей до 18 лет не установлена для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Данные по данной категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства детям младше 18 лет по показаниям, кроме лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ.

Безопасность применения ривароксабана оценивалась в ходе 13 ключевых исследований фазы III (см. таблицу 11). В общей сложности 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и одном исследовании фазы III испытали влияние ривароксабана.

Таблица 11. Количество пациентов, участвовавших в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в исследованиях фазы ІІІ

* Пациенты, получившие по крайней мере 1 дозу ривароксабана.

** Из исследования VOYAGER PAD. Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщали о таких отмеченных побочных реакциях как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и нижеприведенный подпункт «Информация относительно отдельных побочных реакций»). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5 %) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта (3,8 %). Таблица 12. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в течение завершенных исследований фазы ІІІ с участием взрослых и педиатрических пациентов

*Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны, отрепортированы и рассмотрены. **В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору побочных явлений. ***Был применен выборочный подход к сбору информации о нежелательных явлениях. # Из исследования VOYAGER PAD. Ниже в таблице 13 приведена частота побочных реакций, возникающих при применении лекарственного средства Ксарелто у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации систем органов (MedDRA). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 <1/100); одиночные (≥ 1/10000 <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Таблица 13. Все побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы III или послерегистрационного периода* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и одном исследовании фазы III

А Отмечено в ходе профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

В Отмеченные в ходе лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики их рецидивов как очень часто у женщин моложе 55 лет.

С Отмечались как редкие при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после чрескожного вмешательства).

* Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась и не были идентифицированы новые побочные реакции после анализа этих исследований.

Информация по отдельным побочным реакциям

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто® может сопровождаться повышением риска возникновения внутренним или открытым кровотечениям в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) отличаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобин/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше в определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, которые одновременно принимают препарат, который влияет на гемостаз (см. раздел «Особенности применения. Риск развития кровотечений»). Может усиливаться интенсивность и/или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек невыясненной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях как следствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

Были сообщения о вторичные осложнения, известные как следствие тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Педиатрические пациенты

Оценка безопасности применения у детей и подростков базируется на данных безопасности, полученных в двух открытых активных контролируемых исследованиях ІІ фазы и одном исследовании ІІІ фазы с участием детей младше 18 лет. Результаты безопасности были в общем сходны между ривароксабаном и препаратом сравнения в разных педиатрических возрастных группах. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был подобным профилю во взрослой популяции и неизменным в возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

У педиатрических пациентов о головных болях (очень часто, 16,7 %), лихорадка (очень часто, 11,7 %), носовое кровотечение (очень часто, 11,2%), рвота (очень часто, 10,7 %), тахикардия (часто, 1,5 %), увеличение уровня билирубина (часто, 1,5%) и повышение конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7 %) сообщалось чаще по сравнению со взрослыми. Как и во взрослой популяции, меноррагию наблюдали у 6,6 % (часто) подростков женского пола после менархе. Тромбоцитопения, наблюдавшаяся в постмаркетинговом периоде у взрослых, была частой (4,6 %) в педиатрических клинических исследованиях. Побочные реакции у педиатрических пациентов имели легкую или среднюю степень тяжести.

У взрослых зафиксированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно осмотреть такие осложнения, как кровотечение или другие побочные реакции (см. ниже «Лечение кровотечений»). Данные о детях ограничены. Вследствие ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови для взрослых, однако нет данных о сверхтерапевтических дозах у детей.

Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана для взрослых, но не установлено для детей (см. краткую характеристику андексанет альфа). При передозировке лекарственного средства для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5-13 часов у взрослых. Период полувыведения у детей, оцененный с помощью подходов моделирования популяционной фармакокинетики, более короткий (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например, механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от состояния, которое возникло: анемия или коагулопатия) или тромбоциты.

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, противодействующего фармакологическим эффектам ривароксабана, или прокоагулянтных препаратов действия, таких как концентрат протромбинового комплекса (РС (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения этих лекарственных средств у взрослых и детей при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должна осуществляться и титрование должно проводиться в зависимости от степени контроля кровотечения. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых, получающих ривароксабан. Отсутствует опыт применения этих препаратов у детей, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Повышенная чувствительность к ривароксабану или к любым вспомогательным веществам препарата.

Клинически значимое активное кровотечение.

Повреждение или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, к которым относятся имеющиеся в настоящее время или недавно диагностированы язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли с высоким риском кровотечений, недавно перенесенная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на главном, спинном мозге или глазах, недавний внутричерепное кровоизлияние, варикозное расширение вен пищевода (обнаружено или подозреваемое), артериовенозные мальформации, аневризма сосудов или значительные по размеру внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.

Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, в частности с нефракционированным гепарином, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т. п.), Производными гепарина (фондапаринукс и т. п.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатран этексилат, апиксабан и т . п.), кроме специфических обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаи, когда нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлд - Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Период беременности и кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды с введением назогастрального зонда или желудочного зонда для кормления после проверки правильности его расположения в желудке. После этого зонд следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально в желудок, поскольку это может привести к уменьшению абсорбции и, следовательно, к уменьшению влияния активного вещества. После введения измельченных таблеток ривароксабана по 15 или 20 мг следует сразу вводить энтеральное питание.

В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, что соответствует практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациентам, принимающим Ксарелто®, следует находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применения Ксарелто® следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще на фоне длительной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, дополнительно к надлежащему клиническому наблюдению в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.

Определенные категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»).

При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных тестов на антифактора Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Имеются ограниченные данные о детях с тромбозом церебральных вен и синусов, которые имеют инфекцию ЦНС (см. «Фармакодинамика»). Риск кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном.

Почечная недостаточность

У взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения. Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с почечной недостаточностью, которые одновременно получают другие лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется применение лекарственного средства Ксарелто® детям с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м2), поскольку клинические данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и внеконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и Pgp, поэтому они могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска кровотечения. Отсутствуют клинические данные относительно детей, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и Pgp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина ( ИЗЗСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие факторы риска развития кровотечений

Как и другие антитромботические лекарственные средства ривароксабан не рекомендуется применять пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения, в том числе при наличии:

• врожденной или приобретенной патологии свертывания крови;
• неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
• другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистой ретинопатии;
• бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

Пациенты с онкологическим заболеванием

Пациенты со злокачественными заболеваниями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сравнить с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время лечения ривароксабаном.

Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, которые недавно перенесли транскатетерная замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляции у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидном синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышением риска повторных тромботических явлений в сравнению с таковыми при терапии антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента

Имеющиеся клинические данные интервенционного исследования по первичной целью оценки безопасности применения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента. Данные по эффективности для указанной популяции ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические»). Отсутствуют данные по этой категории пациентов с инсультом/ТИА в анамнезе.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или больные, которым необходим тромболизис или легочная эмболэктомия

Не рекомендуется применять Ксарелто® как альтернативу нефракционированного гепарина для пациентов с легочной эмболией, имеющих нестабильные гемодинамические параметры или могут проходить процедуру тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность использования Ксарелто® в этих клинических ситуациях не установлено.

Cпинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункции также повышают риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических расстройств (например онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовятся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Отсутствует клинический опыт применения 15 мг и 20 мг ривароксабана в таких ситуациях.

Для снижения потенциального риска кровотечения ассоциированной с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией необходимо принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установка и удаление эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше проводить, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно и его следует учесть относительно срочности диагностической процедуры.

Извлекать эпидуральный катетер на основе общих фармакокинетических характеристик следует по меньшей мере через двойной период полувыведения, то есть не ранее чем через 18 часов для взрослых пациентов молодого возраста и 26 часов для пациентов пожилого возраста после назначения последней дозы ривароксабана (см. «Фармакокинетика»). Ривароксабан не принимать в течение первых 6 часов после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Нет данных о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей во время лечения лекарственным средством Ксарелто. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует прекратить не менее чем за 24 часа до вмешательства, если это возможно, и на основе клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства.

Применение Ксарелто® нужно восстановить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнут адекватный гемостаз, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, установленного врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дерматологическик реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрировано в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, самый высокий в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных сыпей (например, генерализация, интенсификация и/или образование пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.

Информация о вспомогательные веществах

Ксарелто® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Эффективность и безопасность применения Ксарелто® беременными женщинами не изучали.

Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, значительный риск возникновения кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применения Ксарелто® в период беременности противопоказано (см. «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормления грудью. Эффективность и безопасность применения Ксарелто® женщинами в период кормления грудью не изучалась. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Согласно Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращения/удержание от терапии.

Фертильность. Специальные исследования по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было обнаружено никакого влияния (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Ксарелто® проявляет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, такие как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна. Приведенные ниже данные о взаимодействии были получены для взрослых, для педиатрической популяции следует учитывать оговорки, приведенные в разделе «Особенности применения».

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг дважды в сутки), приводило к 2,6-кратного / 2,5 кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратного/1, 6-кратного увеличения средней максимальной концентрации ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства, что повышает риск кровотечения. Несмотря на это, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольные группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые активно ингибируют только один из путей вывода ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме крови меньшей степени.

Например, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), что значительно ингибирует активность фермента CYP 3A4 и умеренно - P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимой для пациентов высокого риска (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно ингибирует активность фермента CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимой для пациентов высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимой для пациентов высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая ограниченные клинические данные по дронедарона, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении подавления активности фактора Ха, не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови [ПЧ (ПВ), АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени) ]. Эноксапарин не менял фармакокинетику ривароксабана.

Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако в отдельных лиц возможна более выраженный фармакодинамический ответ.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов отмечено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецепторов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые одновременно применяют НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)/ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИЗЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов повышается риск развития кровотечений у пациентов, одновременно принимающих СИОЗС или ИЗЗСН вследствие влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалась большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2-3) на ривароксабан (20 мг) или ривароксабана (20 мг) в варфарин (МНО 2,0-3,0) протромбиновое время и МНО (Neoplastin) увеличивались более аддитивно (отмечались отдельные значения МНО до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновое потенциал (ЭТП) был аддитивным.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты на определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПО, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают лишь эффект ривароксабана.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНО при достижении Сmin ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан меньше влияет на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

Индукторы CYP3А4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к приблизительно 50 % снижение средней AUC ривароксабана и параллельного уменьшения его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные средства сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатина (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не угнетает и не индуцирует любые важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на показатели свертывания крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) является предсказуемым, с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

3 года. Измельченные таблетки. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 15 мг:

по 14 таблеток в блистере, по 1 (14×1) или 3 (14×3) блистера в картонной пачке.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 20 мг:

по 10 или 14 таблеток в блистере, по 2 (14×2) или 10 (10×10) блистеров в картонной пачке.

По рецепту.

Байер АГ.

Адрес: Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.