Метотрексат Эбеве раствор д/ин. 50 мг / 5мл по 5 мл (флакон)

1 таблетка содержит:

активное вещество: метотрексат - 2,5 мг или 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния.

Метотрексат «Эбеве» 2,5 мг: плоские круглые таблетки со скошенными краями, светло-желтого цвета, допускается наличие вкраплений от желтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений;

Метотрексат «Эбеве» 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с риской для разделения с одной стороны, допускается наличие вкраплений от желтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений;

Метотрексат «Эбеве» 10 мг: капсуловидные двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с риской для разделения с одной стороны, допускается наличие вкраплений от желтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений.

Таблетки.

Иммунодепрессанты. Код ATX: L04AX03.

Фармакодинамика

Метотрексат - производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, необходимого для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая полости рта и кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормальной, метотрексат может нарушать их развитие, не причиняя необратимого вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексата при заболевании ревматоидным артритом неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимо дальнейшее изучение действия метотрексата на иммунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенезом.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика

При пероральном применении метотрексат «Эбеве» быстро абсорбируется. После приема дозы 2 2,5 мг максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 0,83 часа и составляет в среднем 170 нг/мл.

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут содержаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьируется от 3 до 17 часов и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Приблизительно 10% от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).

Приблизительно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.

• Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показано лечение болезненно модифицирующими противоревматическими препаратами (ХМПРП).
• Тяжелые и распространенные формы вульгарного псориаза, особенно бляшкового типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например, фотолечение, PUVA-терапии и применение ретиноидов.
• Поддерживающая терапия острого лимфолейкоза.

Для орального применения.

Таблетки следует глотать не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (воды, а не молочных продуктов).

Для лечения ревматоидных заболеваний или кожных заболеваний метотрексат следует применять только один раз в неделю. Неправильная дозировка может привести к тяжелым нежелательным эффектам или даже к летальному случаю.

Метотрексат «Эбеве» следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендованная начальная доза составляет 7,5 мг 1 раз в неделю; альтернативно планируемую недельную дозу можно разделить на три раза и принять в течение 24 часов (с интервалом 12 часов).

Ревматоидный артрит

Начальная доза составляет 7,5 мг 1 раз в неделю перорально. Обычно терапевтический эффект достигается в течение 6 недель с последующим улучшением состояния пациента в течение 12 недель или более. При отсутствии терапевтического эффекта и признаков токсичности через 6-8 нед лечения недельную дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг. Пероральную дозу можно разделить на три приема с 12-часовым интервалом один раз в неделю. Еженедельный пероральный прием, как правило, состоит из 2-3 разделенных доз, принимаемых с интервалом примерно 12 часов, а в другие дни недели - перерыв в приеме препарата (например, метотрексат принимается утром в понедельник, вечером в понедельник, утром во вторник, затем перерыв в приеме метотрексата до следующей недели).

Еженедельную дозу можно принимать один раз натощак. Еду употреблять в пищу после приема препарата.

Обычная оптимальная дозировка находится в диапазоне от 7,5 до 15 мг и не должна превышать 20 мг в неделю. Введение доз, превышающих 20 мг/нед, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга. При неэффективности пероральной дозы следует перейти на парентеральное применение. Метотрексат вводят внутримышечно или подкожно. Такой путь введения рекомендуется пациентам, у которых недостаточная абсорбция пероральной формы метотрексата или пациентам, у которых плохая переносимость пероральной формы.

Показано дополнительное замещение фолиевой кислоты 5 мг дважды в неделю, за исключением дня введения.

Обычно терапевтический эффект проявляется после 4-8 недель терапии.

При отсутствии терапевтического эффекта через 8 нед лечения с применением максимальной дозы прием метотрексата следует прекратить. При достижении терапевтического эффекта поддерживающая доза препарата должна быть снижена до максимально возможного уровня. Оптимальная продолжительность лечения метотрексатом пока не установлена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении исходного эффекта не менее 2 лет при применении поддерживающих доз. После прекращения лечения препаратом симптомы болезни могут проявиться снова через 3-6 недель.

Как цитостатический препарат

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м 2 , более высокие дозы необходимо вводить парентерально.

Пациентам со значительными нарушениями функций печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя использовать при уровне билирубина > 85,5 мкмоль/л.

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, возможно снижение доз для пациентов пожилого возраста. Кроме того, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать с целью выявления ранних признаков токсичности.

У пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения метотрексата может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может потребоваться уменьшение дозы или, в некоторых случаях, прекращение введения метотрексата.

Дети

Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом (как поддерживающая терапия). Не рекомендуется применять детям до 3 лет, поскольку нет достаточной информации об эффективности и безопасности препарата для этой группы пациентов.

Частота и степень тяжести побочных реакций зависит от дозы, способа применения и продолжительности лечения лекарственным средством. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим тщательный контроль со стороны врача.

Большинство побочных реакций обратимы при их обнаружении на ранней стадии. Однако в очень редких случаях некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут привести к внезапному летальному исходу.

При возникновении побочных реакций следует снизить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при тщательной оценке необходимости терапии и повышенной внимательности относительно возможного рецидива токсического воздействия.

Миелосупрессия и воспаление слизистой, как правило, являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, метода и длительности внедрения метотрексата. Воспаление слизистой возникает примерно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникает через 5-13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с нарушенными механизмами выведения.

Чаще сообщается о таких побочных реакциях, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, анорексия, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой полости рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), повышение уровней печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, усталость и недомогание.

Язвы слизистой полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности.

При оценке побочных эффектов их частота определяется следующим образом:

Очень часто: ≥ 1/10; частые: ≥1/100, частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Частые: опоясывающий лишай; нечастые: оппортунистические инфекции, которые могут иметь летальные исходы; единичные: сепсис (включая летальные исходы); редки: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококковый микоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в т. ч. пневмония), рассеянное поражение вирусом простого герпеса, нокардиоз, пневмония, вызванная вирусом pneumocystis jirovecii ; частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: злокачественная лимфома.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень частые: тромбоцитопения, лейкопения; частые: анемия, панцитопения, угнетение костного мозга, агранулоцитоз; единичные: мегалобластическая анемия; редкие: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые).

Со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия; редкие: гипогаммаглобулинемия.

Нарушение обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный диабет.

Психические расстройства

Нечасто: депрессия; единичны: колебания настроения, иногда бессонница, преходящее нарушение восприятия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, головокружение; частые: сонливость, парестезия; нечастые: гемипарез, спутанность сознания; единичные: парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатию; редкие: усталость мышц и боли в конечностях, нарушение вкуса (металлический привкус), острый асептический менингит (паралич, рвота), синдром поражения черепного нерва; частота неизвестна: нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости.

Со стороны органов зрения

Часто: конъюнктивит; единичные: нарушение зрения (частично тяжелая форма), тяжелый тромбоз вены сетчатки; редкие: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны сердца

Редкие: перикардит, экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: васкулит, аллергический васкулит; единичны: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения*

Очень частые: кашель; частые: легочные осложнения из-за интерстициального альвеолита/пневмонии, которые могут иметь летальное последствие (несмотря на дозу или длительность лечения метотрексатом); редкие: легочный фиброз, плевральный выпот; единичные: фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; редкие: хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподобные реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции; частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовые кровотечения, легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой полости рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата); нечастые: желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; единичные: энтерит, гингивит, мелена; редкие: гематемез; частота неизвестна: неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина; нечастые: гепатотоксичность, жировые превращения печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; единичные: острый гепатит; редкие: острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность (также см. информацию о биопсии печени в разделе «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень частые: алопеция; частые: экзантема, эритема, зуд, светочувствительность, язвы на коже; нечастые: тяжелые токсические проявления: герпетическая кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, болезненные эрозии псориаза, нарушение заживления ран; единичные: акне, петехии, экхимоз, мультиформная эритема, эритематозная сыпь на коже, усиление пигментации ногтей, онихолизис; редкие: фурункулез, телеангиэктазия, острая паронихия; частота неизвестна: кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит, гидраденит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия и остеопороз; единичные: перелом в связи с напряжением; частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным расстройствам).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: снижение клиренса креатинина; нечастые: нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой (с гематурией), нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; единичны: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия; редкие: гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Нечасто: врожденные пороки у плода; единичные: аборт; редкие: гибель плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: вагинальные язвы и воспаления; одиночные: преходящая олигоспермия; редкие: нарушение овогенеза/сперматогенеза*, бесплодие*, нарушение менструального цикла, потеря либидо, импотенция, выделение из влагалища, гинекомастия; частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часты: истощение, недомогание; нечастые: лихорадка; редкие: озноб.

В редких случаях сообщали о тяжелом прогрессирующем угнетении функции костного мозга, агранулоцитозе, апластической анемии. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимы), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: повышение температуры, боль в горле, язвы слизистой полости рта, жалобы, подобные возникающим при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Другие побочные реакции: вертиго, судороги, лейкопатия, патологические изменения легочных функциональных тестов, легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита, пневмонита и летальные случаи. хронические обструктивные заболевания легких, гематамезис, увеличение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гематурия, тяжелые токсические реакции со стороны кожи, нарушение заживления ран.

• гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата;
• тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ);
• стоматит, язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта;
• заболевания печени, связанные с хроническим злоупотреблением алкоголем, и значительные нарушения функции печени;
• печеночная недостаточность;
• нарушения функции почек;
• нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия);
• иммунодефицит;
• злоупотребление алкоголем;
• нарушения со стороны системы крови в анамнезе;
• период беременности или кормления грудью.

Пострегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата отмечались как после орального, так и внутривенного или внутримышечного введения.

Сообщалось о передозировке вследствие случайного введения в течение дня недельной дозы метотрексата, иногда с летальным исходом. Наиболее частыми являются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Симптомы включают лейкоцитопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых, стоматит, образование язв в полости рта, тошноту, рвоту, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали.

Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Также сообщали о случаях передозировки, иногда имевших летальные последствия, при ошибочном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю. Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве случаев касались гематологических или желудочно-кишечных реакций.

Лечение:Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Затем вводить еще несколько доз фолината кальция, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 -7 моль. При понижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно быстрее, с последующим многократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов. При значительной передозировке может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивания мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью (high-flux).

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартрическими формами ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиевой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистых оболочек, воспаление слизистой оболочки, воспаление слизистой оболочки, воспаление слизистой оболочки, воспаление слизистой оболочки). См. раздел 4.5. Перед применением продуктов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых старше 50 лет.

Беременность и период лактации

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также нужно проводить ультразвуковые исследования для доказательства обычного развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре беременности. Было обнаружено тератогенное действие метотрексата, сообщали о гибели плода, бросовых и/или врожденных аномалиях (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5% беременных, принимавших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, применявших другие препараты.

Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных по применению в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития.

При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.

Экскретируется в грудное молоко и может оказать токсическое влияние на грудных детей, метотрексат противопоказан в период кормления грудью. Если применение препарата в период кормления грудью необходимо, кормление грудью необходимо прекратить перед началом терапии.

Поскольку метотрексат является генотоксическим веществом, всем женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии.

Мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Метотрексат оказывает негативное влияние на сперматогенез и оогенез и может привести к нарушению фертильности. Сообщалось, что метотрексат может спровоцировать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею у людей во время и некоторое время после лечения. В большинстве случаев эти симптомы были обратимы после прекращения терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС как утомляемость, спутанность сознания, сонливость; способность управлять машинами и механизмами может нарушаться в редких случаях. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или сопутствующего применения других гепатотоксических препаратов. Следует избегать употребления алкоголя при лечении метотрексатом. При лечении метотрексатом пациентов, принимающих другие гепато- и гематотоксические препараты (например, лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск гепатотоксичности.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антиабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефазолин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов. С осторожностью следует относиться к приему НПВП и метотрексата в течение 24 ч после приема препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может повыситься и привести к повышению токсичности препарата.

Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, приводят к снижению канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, при которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличение частоты побочных реакций. Упомянутые препараты можно продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Осторожность необходима при одновременном применении НПВП и метотрексата, поскольку при их одновременном применении НПВП сообщали о серьезных побочных явлениях, таких как внезапное тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность и даже отдельные летальные случаи.

Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, вызывающие дефицит фолатов

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с дефицитом фолиевой кислоты в организме. С другой стороны, сопутствующий прием препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витамины, может нарушить действие метотрексата.

Другие противоревматические препараты

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцировать вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), однако при нескольких клинических исследованиях такие эффекты наблюдались только в единичных случаях.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонного насоса (например, омепразол или пантопразол) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторураторуцилу (п5). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается. Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить биодоступность меркаптопурина, вероятно за счет замедления метаболизма меркаптопурина.

Сопутствующее применение метотрексата и теофиллина может уменьшить клиренс теофиллина. Следует обеспечить регулярное определение уровня теофиллина в плазме крови.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфамиды и парааминобензойная кислота замещают метотрексат в процессе связывания с сывороточным альбумином.

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

Колестирамин может усиливать внепочечный вывод метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин

Следует избежать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, холодные кофеиносодержащие напитки, черный чай) во время лечения метотрексатом, поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метилксантина аденозиновых рецепторов.

Цитарабин

Случаи тяжелых невротических расстройств от головных болей до паралича, комы и инсульта подобных эпизодов наблюдались преимущественно у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации с цитарабин.

При сопутствующем применении с метотрексатом L-аспарагиназа блокирует действие последнего.

В отдельных случаях кортикостероиды приводили к генерализованному опоясывающему лишаю у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгией и при сопутствующем приеме метотрексата.

Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови, вероятно за счет замедления метаболизма меркаптопурина.

Таким образом, сопутствующее применение может потребовать корректировки дозы.

Пириметамин или ко-тримоксазол , применяемые в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, за счет дополнительного угнетения редуктазы дигидрофолиевой кислоты вследствие воздействия этих веществ и метотрексата (о взаимодействии между сульфаниламидами и метотрексатом см. табл.

Пациенты, одновременно принимающие ретиноиды, например этретинат, и метотрексат, должны находиться под наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного повышенного уровня печеночной токсичности.

Ципрофлоксацин

Снижает канальцевую секрецию; следует соблюдать осторожность при применении этого лекарственного средства вместе с метотрексатом.

Амиодарон вызывает образование язв на коже у пациентов, получающих метотрексат для лечения псориаза.

У некоторых пациентов с псориазом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с терапией PUVA , сообщалось о раке кожи.

Холестирамин может увеличить почечный вывод метотрексата, приостанавливая печеночно-кишечную циркуляцию.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата из-за увеличения его токсического эффекта вследствие длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови.

Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгированию концентрации этого препарата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама должны тщательно контролироваться у пациентов, получавших сопутствующую терапию этими двумя препаратами.

Угнетение костного мозга и снижение уровня фолатов зафиксировано при одновременном применении триамтерена и метотрексата.

По 50 таблеток в полипропиленовом контейнере, закрытом полиэтиленовой пробкой; по 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту.

ЭБЕВОЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ/EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

Салютас Фарма ГмбХ/Salutas Pharma GmbH.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

Адрес:

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия/Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/Donaustaufer Str. 378, 93055, Регенсбург, Германия.

Отто-вон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия/Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Барлебен, Германия.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/Donaustaufer Str. 378, 93055, Регенсбург, Германия.