Розулок таблетки по 20 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток)

1 таблетка содержит:

Розулок 20 мг или 10 мг:

активное вещество: розувастатин (в виде розувастатина кальция) - 20 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кросповидон (тип В), кальция гидрофосфат дигидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, Опадрай II розовый (спирт поливиниловый, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е 172).

Розулок 5 мг:

активное вещество: розувастатин (в виде розувастатина кальция) - 5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кросповидон (тип В), кальция гидрофосфат дигидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, Опадрай II белый (спирт поливиниловый, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк).

Розулок 20 мг или 10 мг: круглые таблетки, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой светло-розового цвета.

Розулок 5 мг: круглые таблетки, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой белого цвета.

Таблетки.

Гиполипидемические лекарственные средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ: С10АА07.

Розувастатин - селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина.

Основным органом, на который действует розувастатин, является печень, орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамика

Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение ApoB/ApoA-I.

Терапевтический эффект достигается через 1 неделю после начала лечения, 90% от максимального эффекта получено через 2 недели. Максимальный эффект обычно наблюдается через 4 недели и остается неизменным после этого срока.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией или без нее, независимо от расовой принадлежности, пола или возраста, а также у пациентов с диабетом или наследственной формой гиперхолестеринемии.

Из объединенных данных по фазе III клинических исследований следует, что розувастатин оказывает клинический эффект при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типов IIa и IIb (средний исходный уровень ЛПНП составляет 4,8 ммоль/л), что признано в нормах Европейского Общества по атеросклерозу (ЕОА, 1998); уровень ХС-ЛПНП удовлетворял нормам ЕОА (<3 ммоль/л) примерно у 80% пациентов, получавших дозу 10 мг.

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии принимали розувастатин в дозе от 20 мг до 80 мг. Прием всех доз показал положительное влияние на липидные параметры. После титрации до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения), ХС-ЛПНП был снижен на 53%. 33% пациентов достигли нормы ЕОА по уровню ХС-ЛПНП (<3 ммоль/л).

В открытом титрационном исследовании у 42 пациентов с гомозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии был оценен клинический эффект при приеме 20-40 мг розувастатина. Средний уровень снижения ХС-ЛПНП среди всех пациентов составил 22%.

В клинических исследованиях с ограниченным числом пациентов, были получены данные о том, что розувастатин оказывает аддитивный эффект по снижению уровня триглицеридов при совместном применении с ниацином.

Исследованием JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) был отмечен важный этап в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний статинами. Влияние розувастатина на возникновение основных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний было оценено с участием 17802 мужчин старше 50 лет и женщин старше 60 лет.

Участники исследования были рандомизированы в группы: плацебо (n=8901) или розувастатина - 20 мг один раз в день (n=8901) и наблюдались в течение 2 лет.

Уровень ЛПНП холестерина снизился на 45% (р<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В ретроспективном анализе пациентов высокой группы риска с исходным уровнем риска по шкале Framingham >20% (1558 пациентов) в группе риска пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось значительное снижение комбинированной конечной точки смертности от сердечно-сосудистых причин, инсульта и инфаркта миокарда (р=0,028) по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение частоты таких исходов на 1000 пациенто-лет составила 8,8. Общая смертность осталась неизменной в группе повышенного риска (р=0,193). В ретроспективном анализе пациентов высокой группы риска (9302 пациента) с исходным уровнем риска ≥5% (экстраполировано включая пациентов старше 65 лет) в группе пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось значительное снижение комбинированной конечной точки смертности от сердечно-сосудистых причин, инсульта и инфаркта миокарда (р=0,0003) по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение частоты таких исходов составила 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая смертность осталась неизменной в группе повышенного риска (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6% пациентов из группы розувастатина и 6,2: - из группы плацебо прекратили использование исследуемого лекарственного средства из-за появления побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, повлекшими за собой отмену лекарственного средства, были: миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% в группе плацебо), боли в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% в группе плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% в группе плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями с частотой больше или равной группе плацебо были: инфекции мочевыводящих путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% в группе плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% в группе плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% в группе плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% в группе плацебо).

Дети

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 мужчин и 79 женщин), за которым следовало 40-недельное (n=173, 96 мужчин и 77 женщин), открытое исследование титрования дозы розувастатина, пациенты в возрасте 10-17 лет (II-V по шкале Таннера) с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией принимали 5, 10 или 20 мг розувастатина, либо плацебо ежедневно в течение 12 недель, а затем все пациенты переходили на терапию розувастатином на последующие 40 недель. В исследовании участвовало около 30% пациентов в возрасте 10-13 лет и примерно 17%, 18%, 40% и 25% на стадиях полового развития по шкале Таннера II, III, IV и V, соответственно.

Уровень холестерина ЛПНП был снижен на 38,3%, 44,6% и 50,0% при приеме 5, 10 и 20 мг розувастатина, соответственно, по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

В конце 40-ой недели 70 из 173 пациентов (40,5%), принимавших розувастатин в дозах до 20 мг один раз в сутки, достигли уровня холестерина ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследования не было обнаружено влияния лечения розувастатином на рост, вес, индекс массы тела или половое созревание.

Розувастатин также изучался в 2-летнем открытом исследовании с титрованием дозы до целевой, в котором участвовало 198 детей в возрасте от 6 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (88 - мужского пола и 110 женского пола, <II-V стадии по шкале Таннера). Стартовая доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в день. У пациентов от 6 до 9 лет (n=64) доза подбиралась до максимальной - 10 мг один раз в день, а у пациентов от 10 до 17 лет (n=134) - до максимальной дозы 20 мг один раз в день.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным, рассчитанное по методу наименьших квадратов, составило - 43% (исходно: 236 мг/дл, 24-ый месяц: 133 мг/дл). В возрастных группах от 6 до 10 лет, от 10 до 14 лет и от 14 до 18 лет среднее снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным, рассчитанное по методу наименьших квадратов, составило - 43% (исходно: 234 мг/дл, 24-ый месяц: 124 мг/дл), - 45% (исходно: 234 мг/дл, 124 мг/дл) и - 35% (исходно: 241 мг/дл, 24-й месяц: 153 мг/дл), соответственно.

Кроме того терапия розувастатином в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также привела к статистически значимым изменениям средних значений следующих второстепенных липидов и липопротеинов по сравнению с исходными: холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), общий холестерин, холестерин липопротеинов невысокой плотности, соотношение холестерина ЛПНП и ЛПВП, соотношение общего холестерина и холестерина ЛПВП, соотношение триглицеридов и холестерина ЛПВП, соотношение холестерина невысокой плотности и холестерина ЛПВП, АпоВ (аполипопротеин В), АпоВ/АпоВ-1 (соотношение аполипопротеина В и аполипопротеина А-1). Все изменения улучшали липидный профиль и сохранялись в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения не обнаружено влияния на рост, вес, ИМТ или половое созревание.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальные концентрации розувастатина в плазме крови достигаются примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение

Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, являющейся местом синтеза холестерина и местом переработки холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (приблизительно 10%). В исследованиях метаболизма in vitro с использованием клеток печени человека было показано, что розувастатин является недостаточным субстратом для метаболизма, основанного на действии цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметил розувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Около 5% выводимого с мочой розувастатина выводится в неизменном виде. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы лекарственного средства. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейная зависимость

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при многократном приеме в течение суток.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика розувастатина не зависит от пола и возраста у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией была схожа с фармакокинетикой у взрослых добровольцев.

Расовая принадлежность

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади, под кривой «концентрация-время») и Сmах (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина у пациентов азиатского происхождения (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами. У азиатов и индейцев показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметил розувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил розувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина у пациентов с 7-ю баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение периода полувыведения, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР 1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР 1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421 АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521 ТТ и ABCG2 c.421CC.

Детская популяция

Фармакокинетические исследования применения розувастатина (в виде таблеток) у детей в возрасте 10-17 или 6-17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией (общее число пациентов - 214) продемонстрировали, что воздействие на детей сопоставимо с таковым на взрослых пациентов.

Лечение гиперхолестеринемии

Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными у взрослых, подростков и детей старше 6 лет.

Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Для снижения риска возникновения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥ 2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой. Лекарственное средство может приниматься в любое время суток независимо от приема пищи.

До начала терапии лекарственным средством Розулок пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.

Доза лекарственного средства должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать лекарственное средство, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 мг или 10 мг лекарственного средства Розулок 1 раз в сутки.

При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным содержанием холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели.

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приёме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами лекарственного средства, увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими лекарственное средство в дозе 40 мг.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Рекомендуемая доза розувастатина - 20 мг в сутки.

Применение у детей

Применение у детей может осуществляться только под наблюдением специалистов.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (мальчики с показателем 2 и более по шкале Таннера).

Начальная доза розувастатина для детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией составляет 5 мг один раз в сутки.

Для детей в возрасте 6-9 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая доза составляет 5-10 мг внутрь один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения доз розувастатина, превышающих 10 мг, не изучена у данной группы пациентов.

Для детей в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией составляет 5-20 мг один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения доз розувастатина, превышающих 20 мг, не изучена у данной группы пациентов.

Дозировка подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от ответной реакции ребенка на проводимую терапию. До начала терапии розувастатином дети и подростки должны начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.

Опыт применения розувастатина у детей с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией ограничен небольшим количеством пациентов в возрасте от 8 до 17 лет.

Применение лекарственного средства в дозе 40 мг не рекомендуется данной группе пациентов.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения розувастатина у детей младше 6 лет не изучена. Поэтому применение лекарственного средства Розулок не рекомендовано детям младше 6 лет.

Пожилые пациенты

Для пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг. Изменения в режиме дозирования у данной группы пациентов не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл/мин). Применение лекарственного средства в дозе 40 мг у пациентов со средней степенью почечной недостаточности противопоказано. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) применение лекарственного средства Розулок противопоказано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не наблюдалось усиления системного воздействия розувастатина на пациентов со значениями Чайлд-Пью 7 или ниже. Однако усиление системного воздействия розувастатина наблюдалось у лиц со значениями Чайлд-Пью 8 и 9. У этих пациентов должна быть проведена оценка почечной функции. Данных о лицах со значениями Чайлд-Пью выше 9 не имеется. Розулок противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

Особые популяции

Отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов азиатского происхождения. Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг. Доза лекарственного средства 40 мг противопоказана данной категории пациентов.

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР 1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421 АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 с.421 СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521 СС или с.421 АА рекомендуемая максимальная доза лекарственного средства Розулок составляет 20 мг один раз в сутки.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение лекарственного средства в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР 1В1 и BCRP). При совместном применении лекарственного средства Розулок с лекарственными средствами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. Если же применение указанных выше лекарственных средств необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. В контролируемых клинических испытаниях менее 4% пациентов, принимавших розувастатин, прекратили участие в испытаниях по причине неблагоприятных реакций. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.

Оценка побочных эффектов основана на нижеследующих данных о частоте возникновения: очень часто (≥10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/0100 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны иммунной системы: редко: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто: сахарный диабет (частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония)).

Нарушения со стороны центральной нервной системы: часто: головная боль, головокружение; очень редко: полинейропатия, потеря или снижение памяти; частота неизвестна: нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары).

Нарушения психики: частота неизвестна: депрессия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор, тошнота, боли в животе; редко: панкреатит; частота неизвестна: диарея.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто: кожный зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: часто: миалгия; редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко: артралгия; частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Такие побочные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, как мышечная боль, миопатия (включая миозиты) и, реже, рабдомиолиз, сопровождающийся острой почечной недостаточностью, или без нее, наблюдались у пациентов, получавших розувастатин во всех дозировках, в основном при дозе более 20 мг. Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена.

Нарушения со стороны мочевыводящей системы: очень редко: гематурия.

У пациентов, получавших розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг розувастатина, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина.

Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Данные клинических и постмаркетинговых исследований не выявили связь между протеинурией и острым или прогрессирующим течением заболевания почек. Гематурия отмечалась у пациентов, получавших розувастатин, но клинические данные указывают на низкую частоту возникновения данного симптома.

Нарушения со стороны печени: редко: повышение активности "печеночных" трансаминаз; очень редко: желтуха, гепатит.

Как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, дозозависимое увеличение уровня печеночных ферментов наблюдалось у небольшой группы пациентов, принимавших розувастатин; в большинстве случаев побочные эффекты были легкими, быстро проходящими или бессимптомными.

Нарушения со стороны системы кроветворения: редко: тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна: кашель, одышка.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень редко: гинекомастия.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: часто: астения; частота неизвестна: периферические отеки.

Частота возникновения рабдомиолиза, значительных нарушений функции почек и печени (в основном в виде увеличения уровня печеночных ферментов) выше при дозе розувастатина 40 мг.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: половая дисфункция; в исключительных случаях - интерстициальное заболевание легких, особенно при длительном лечении; повреждения сухожилий, иногда осложненные разрывом.

Дети

В ходе клинических испытаний у детей и подростков, принимающих розувастатин в течение 52 недель, уровень КФК был повышен (>10-тикратного превышения верхней границы нормы), мышечные симптомы после тренировки или после увеличения физической активности наблюдаются чаще, по сравнению с наблюдениями в ходе клинических испытаний у взрослых. В отношении других реакций, профиль безопасности розувастатина у детей и подростков подобен таковому у взрослых.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости обратиться к врачу в случае возникновения любых из перечисленных побочных реакций, а также других побочных реакций, не указанных в данной инструкции.

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов лекарственного средства;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. лекарственное средство содержит лактозу);
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• беременность, период лактации, а также женщины репродуктивного возраста, не использующие какие-либо контрацептивные меры;
• детский возраст до 6 лет.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии/рабдомиолиза. Такими факторами являются:

• умеренная степень почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• мышечные расстройства в анамнезе пациента или семейном анамнезе;
• наличие анамнеза токсичного действия на мускулатуру при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата;
• алкогольная зависимость;
• ситуации, при которых возможно увеличение плазменных концентраций;
• пациенты азиатского происхождения;
• совместное применение с фибратами.

В случае передозировки специфического лечения не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Следует контролировать функцию печени и уровень КФК. Гемодиализ не дает положительного эффекта.

Нарушения функции почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась протеинурия (в основном канальцевая), которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессирующей почечной недостаточности. Частота серьезных нарушений функции почек, выявленных в постмаркетинговых исследованиях, была выше при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Нарушения опорно-двигательного аппарата

При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности при приеме доз розувастатина, превышающих 20 мг, наблюдались такие побочные эффекты со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Редкие случаи рабдомиолиза наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие этих лекарственных средств и следует с осторожностью относиться к их совместному применению. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщения о случаях развития рабдомиолиза при применении розувастатина в постмаркетинговый период были в основном связаны с приемом 40 мг розувастатина.

Определение активности креатинфосфокиназы

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

До начала терапии

При назначении розувастатина также, как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. Такими факторами являются:

• почечная недостаточность;
• гипотиреоз;
• мышечные расстройства в анамнезе пациента или семейном анамнеза;
• оказание токсического действия на мускулатуру ранее при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• алкогольная зависимость;
• возраст старше 70 лет;
• ситуации, при которых возможно увеличение плазменных концентраций;
• совместное применение с фибратами.

У таких пациентов необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение. Если исходный уровень КФК превышает 5-тикратный нормальный уровень КФК, лечение не может быть начато.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении лекарственного средства Розулок или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижаюших дозах (более 1 г/сут.), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение лекарственного средства Розулок и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении лекарственного средства Розулок и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказан прием лекарственного средства Розулок в дозе 40 мг совместно с фибратами.

Печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин должен быть использован с осторожностью у пациентов, потребляющих чрезмерное количество алкоголя или имеющих в анамнезе заболевание печени.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием лекарственного средства Розулок следует прекратить или уменьшить его дозу, если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения лекарственным средством Розулок.

Особые популяции. Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди пациентов азиатского происхождения отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европеоидов.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение лекарственного средства с ингибиторами протеаз.

Лактоза

Лекарственное средство не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться затруднение дыхания, сухой кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2-го типа

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины способны повышать уровень глюкозы в крови, и в случае пациентов с предрасположенностью к сахарному диабету, могут приводить к уровню гипергликемии, при котором целесообразно назначать лечение сахарного диабета. Однако, польза лечения статинами превышает данный риск, и, следовательно, прекращение терапии статинами не требуется. Пациенты с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенным уровнем триглицеридов, гипертонией должны находится под тщательным клиническим и биохимическим наблюдением в соответствие с национальными требованиями.

В проведенном клиническом исследовании общая частота сообщений о развитии сахарного диабета составила 2,8% в группе розувастатина и 2,3% - в группе плацебо, в основном у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (высота), веса, ИМТ (индекс массы тела), и вторичных характеристик полового созревания по шкале Таннера у детей в возрасте от 10 до 17 лет, принимающих розувастатин, ограничивается периодом в 1 год. После 52 недель исследования не обнаружено влияние лечения розувастатином на рост, вес, индекс массы тела или половое созревание. Клинический опыт применения лекарственного средства у детей и подростков ограничен, и долгосрочное влияние розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестно.

В ходе клинических исследований у детей и подростков, принимающих розувастатин в течение 52 недель, уровень КФК был повышен (>10-тикратного превышения верхней границы нормы), мышечные симптомы после тренировки или после увеличения физической активности наблюдаются чаще, по сравнению с наблюдениями в ходе клинических испытаний у взрослых.

Применение во время беременности и в период лактации

Беременность

Применение розувастатина во время беременности может привести к формированию серьезных врожденных дефектов у младенцев. Применение лекарственного средства Розулок противопоказано при беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции во время приема лекарственного средства.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства у беременных. Исследования на животных дают лишь ограниченные данные по репродуктивной токсичности.

В случае возникновения беременности в процессе терапии прием лекарственного средства должен быть прекращен немедленно.

Период кормления грудью

Розувастатин обнаружен в грудном молоке крыс. Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком людей отсутствуют, поэтому в период грудного вскармливания прием лекарственного средства необходимо прекратить.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).

Влияние применения других лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР 1В1 и BCRP.

Сопутствующее применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 2).

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев. Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розулок противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин.

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный приём ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции к розувастатину. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным лекарственным средством, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC(0-24) и Сmах розувастатина, соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. таблицу 2).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. При одновременном приёме розувастатина с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липид снижающих дозах (более 1 г/сут.) пациентам рекомендуется начальная доза лекарственного средства 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 2). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома P450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств перед их назначением совместно с розувастатином. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу лекарственного средства Розулок так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза лекарственного средства Розулок при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Влияние применения розувастатина на другие лекарственные средства

Антагонисты витамина К: как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы лекарственного средства у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение дозы лекарственного средства может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства

Дигоксин: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Таким образом одновременное применение розувастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости, возможно временное прекращение приема розувастатина.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только на взрослых пациентах. Степень взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами при применении у детей неизвестна.

По 10 таблеток, покрытых оболочкой, в контурной ячейковой упаковке. По три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к. 301.

Тел./факс: (01774)-53801