Зитоприн

1 таблетка содержит:

активное вещество: азатиоприн - 50 мг;

вспомогательные вещества: кукурузный крахмал - 0,037 мг, дигидрат сульфата кальция - 0,04 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 0,03 мг, лактоза моногидрат - 0,0971 мг, кукурузный крахмал - 0,0225 мг, повидон - 0,003 мг, натрия метилгидроксибензоат - 0,0006 мг, натрия пропилгидроксибензоат - 0,0003 мг, тальк - 0,006 мг, стеарат магния - 0,006 мг, натрия гликолят крахмала - 0,006 мг, кремний коллоидный безводный - 0,0015 мг, очищенная вода - 0,12 мг.

Круглая, двояковыпуклая непокрытая таблетка, желтоватого цвета.

Таблетки.

Прочие иммунодепрессанты. Код АТХ: L04AX01.

Механизм действия

Выживание трансплантата

Несмотря на то, что азатиоприн довольно давно применяется для ингибирования отторжения при трансплантации почек, механизм(ы) его действия остается несколько неясным. Препарат подавляет гиперчувствительность опосредованного типа клеток и вызывает переменные изменения в производстве антител. Подавление действия Т-лимфоцитов, в том числе экстирпация подавления Т-лимфотицов, зависит от временной взаимосвязи с антигенным толчком либо приживлением трансплантата. Оказывает незначительное действие при установленном отторжение трансплантата или вторичных реакциях.

Изменения специфических иммунных реакций или иммунологических функций у получателей трансплантата трудно отнести конкретно к иммуносупрессии, вызванной азатиоприном. Эти пациенты имеют субнормальные ответы на вакцины, низкое количество Т-лимфоцитов, и нарушение фагоцитоза клеток периферической крови, но их митогенные реакции, количество иммуноглобулинов в сыворотке крови и реакция на вторичные антитела, как правило, нормальны.

Иммуновоспалительный ответ

Азатиоприн подавляет проявление болезни, а также основной патологии у подопытных животных с аутоиммунным заболеванием. Например, критичность адъювантного артрита уменьшается азатиоприном.

Механизмы воздействия азатиоприна на аутоиммунные заболевания не известны.

Азатиоприн является иммуносупрессором, замедляет гиперчувствительность и подавляет тесты клеточной цитотоксичности в большей степени, чем реакции антител. У подопытных крыс с адъювантным артритом, азатиоприн ингибировал гиперплазию лимфатических узлов, что предшествует началу признаков болезни. Как иммунодепрессивное, так и терапевтическое действие у подопытных животных дозозависимых. Азатиоприн считается медленно действующим препаратом и его действие может сохраняться после прекращения его применения.

Фармакокинетика

После приема внутрь азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь. T1/2, как самого азатиоприна, так и его активных метаболитов примерно 5 часов.

Среднетерапевтические дозы создают в крови очень низкие концентрации (менее 1 мкг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительностью клинического эффекта (обусловлено содержанием тиопурина в тканях).

Связь с белками плазмы - низкая (30%).

После "первого" прохождения через печень метаболизируется в меркаптопурин (активный метаболит). Окисление и метилирование - в печени, эритроцитах с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под воздействием ксантиноксидазы.

Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла.

Гомотрансплантация почек

Таблетки Зитоприн 50 (азатиоприн) назначаются для профилактики реакции отторжения трансплантата при гомотрансплантации почек.

Ревматоидный артрит

Зитоприн 50 назначается только взрослым пациентам, отвечающим критериям классического или четко выраженного ревматоидного артрита по определениям Американской Ассоциации Ревматизма. Зитоприн 50 следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым, активным эрозивным заболеванием, которые не отвечают на лечение по стандартной схеме, включая отдых, ацетилсалициловую кислоту или другие нестероидные препараты, или модифицирующие болезнь антиревматические препараты (DMARD’s).

Рекомендуемая доза и корректировка дозы

Гомотрансплантация почек

Доза таблеток Зитоприн 50 (азатиоприн) необходимая для профилактики реакции отторжения и сведения к минимуму токсичности будет меняться в зависимости от индивидуальных пациентов Начальная доза обычно 3-5 мг/кг в день, начиная с момента трансплантации. Азатиоприн обычно назначается в виде разовой суточной дозы, а в меньшинстве случаев, от одного до трех дней до трансплантации. Применение азатиоприна часто начинается с внутривенного введения натриевой соли, с последующим применением таблеток (в той же дозе) в послеоперационный период.

Внутривенное введение натриевой соли показано только пациентам, которые не переносят пероральные препараты. Как правило, возможно, снижение дозы до уровня 1-3 мг/кг в день. Доза азатиоприна не должна быть увеличена до токсичного уровня из-за угрозы отторжения. Отмена препарата может быть вызвана при тяжелой гематологической или другой токсичности, даже если это может спровоцировать отторжение трансплантата.

Ревматоидный артрит

Назначается в суточных дозах. Начальная доза приблизительно 1,0 мг/кг (50-100 мг) в 1-2 приема. Доза может быть увеличена, начиная с 6-8 недели и затем с четырех недельными интервалами, при условии отсутствия признаков серьезной токсичности и если первоначальный ответ является неудовлетворительным. Дозу следует увеличивать по 0.5 мг/кг в сутки, до максимальной дозы 2.5 мг/кг/сутки. Терапевтический ответ наблюдается через несколько недель лечения, обычно через 6-8 недель; курс лечения не менее 12 недель. Пациентов, у которых не наблюдаются улучшения после 11 недель лечения, можно считать невосприимчивыми. Зитоприн 50 можно применять длительное время у пациентов с клиническим ответом, но они должны находиться под строгим контролем и снижение дозы должно быть постепенным в целях снижения риска токсичности. Поддерживающая терапия осуществляется при минимально эффективных дозах, принимаемая доза может быть снижена по 0.5 мг/кг или приблизительно по 25 мг в сутки каждые 4 недели, в то время как другая терапия поддерживается на постоянном уровне. Оптимальная продолжительность лечения азатиоприном не определена. Применение таблеток Зитоприн 50 может быть прекращено внезапно, но возможны замедленные эффекты.

Отдых, физиотерапия и салицилаты следует продолжать во время применения препарата Зитоприн 50, но можно уменьшить дозу кортикостероидов у больных принимающих Зитоприн 50.

Применение при почечной недостаточности

У пациентов с олиго-анурией, особенно у пациентов с тубулярным некрозом непосредственно в период после трансплантации клиренс азатиоприна или его метаболитов может быть замедленным, также они могут быть особенно чувствительны к этому препарату, поэтому этой группе пациентов обычно назначают более низкие дозы.

Обзор побочных действий препарата

Основные и потенциально серьезные токсические воздействия азатиоприн оказывает на кроветворную систему и желудочно-кишечный тракт. Риски вторичной инфекции и новообразований также значительны. Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и продолжительности применения азатиоприна, а также основной болезни пациента или сопутствующей терапии. Частота токсического воздействия на кроветворную систему и развитие неоплазии, встречающиеся в группах реципиентов трансплантатов почек значительно выше, чем в исследованиях, применения азатиоприна для лечения ревматоидного артрита.

Кроветворная система

Лейкопения и/или тромбоцитопения и редко, агранулоцитоз, панцитопения и апластическая анемия зависят от дозы и могут наблюдаться в конце курса терапии азатиоприном. Снижение дозы или временная отмена препарата позволяет обратить токсичность. Эти побочные эффекты особенно возникают у пациентов, предрасположенных к миелотоксичности, например, с дефицитом TPMT и почечной или печеночной недостаточностью и у пациентов, которым невозможно уменьшить дозу азатиоприна при параллельной терапии аллопуринолом.

Инфекция может наблюдаться в виде вторичного проявления угнетения костного мозга или лейкопении, однако частота инфекции при почечной гомотрансплантации от 30 до 60 раз больше, чем при ревматоидном артрите. У пациентов, принимающих азатиоприн была зафиксирована макроцитарная анемия и / или кровотечение.

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота и рвота могут наблюдаться в течение первых нескольких месяцев терапии азатиоприном, и имели место приблизительно у 12% из 676 пациентов с ревматоидным артритом. Частоту расстройств желудка часто можно уменьшить путем введения лекарственного средства в разделенных дозах и / или после приема пищи. Тем не менее, у некоторых пациентов, тошнота и рвота могут быть серьезными и могут сопровождаться такими симптомами, как диарея, лихорадка, недомогание, васкулит, нарушение функции печени, холестаз и миалгия. Рвота с болями в животе могут возникать редко при гиперчувствительности панкреатита.

Инфекции и инвазии

Инфекции (т.е. вирусные, грибковые и бактериальные) возникают очень часто у пациентов после трансплантации, принимающих азатиоприн в комбинации с другими иммунодепрессантами и редко у пациентов других групп.

Печень

Гепатотоксичность проявляемая повышением сывороточной щелочной фосфатазы, билирубина и/или сывороточной трансаминазы как известно, наблюдается при применении тиопуринов, в том числе азатиоприна и меркаптопурина. Токсический гепатит с билиарным стазом как известно, наблюдается у реципиентов трансплантата. Гепатотоксичность редко проявлялась у больных ревматоидным артритом принимающих азатиоприн (менее 1%). Гепатотоксичность после трансплантации чаще всего происходит в течение 6 месяцев после трансплантации, и обычно обратима после прекращения применения азатиоприна. Редкие, но опасные для жизни повреждения печени, связанные с хроническим применением азатиоприна наблюдались в первую очередь у пациентов после трансплантации и у одного пациента при приеме азатиоприна для лечения панувеита.

Гистологические данные включают синусоидальную дилатацию, пелиоз печени, облитерирующие заболевания и узловую регенеративную гиперплазию. Периодическое измерение сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина отмечается для раннего обнаружения гепатотоксичности. Если облитерирующий эндофлебит печеночных вен клинически подозревается, то необходимо отменить азатиоприн на постоянной основе. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или постоянному улучшение гистологии печени и симптомов.

Менее распространенные побочные реакции, зафиксированные при клинических испытаниях (<1%)

Наблюдались другие редкие побочные эффекты. К ним относятся кожные высыпания, алопеция, лихорадка, артралгия, диарея, стеаторея, отрицательный баланс азота и обратимый интерстициальный пневмонит. Есть редкие сообщения о новообразованиях, включая лимфомы нон-ходжкин, рак кожи (меланома и не-меланома), саркома (Капоши и не-Капоши), рак шейки матки, острый миелоидный лейкоз и миелодисплазию (некоторые в сочетании с хромосомными аномалиями).

Побочные реакции на препарат (постмаркетинговый опыт)

Очень редко сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Случаи гепатолиенальной т-клеточной лимфомы (HSTCL) были также зарегистрированы.

Зитоприн 50 (азатиоприн) не следует назначать пациентам с повышенной чувствительностью к препарату.

Начальными симптомами являются тошнота и рвота; и симптомами, проявляющимися позже, являются лейкопения, тромбоцитопения, некроз печени и анорексия.

Для лечения передозировки, может быть введен активированный уголь, с целью выведения не впитавшейся части препарата. Рекомендуются общие вспомогательные меры. Около 30% азатиоприна связывается с белками сыворотки крови, но примерно 45% удаляется в течение 8-часового гемодиализа. Сообщается о единичном случае приема пациентом с трансплантацией почки разовой дозы азатиоприна 7500 мг. Непосредственными токсическими реакциями были тошнота, рвота и понос, а затем легкая лейкопения и умеренные нарушения функции печени. Значения количества лейкоцитов в крови, АСТ, и билирубин вернулись к нормальным показателям через 6 дней после передозировки.

Зитоприн 50 (азатиоприн) мутагенен и канцерогенен и может увеличить риск развития неоплазии у пациентов, в частности лимфомы (включая гепатолиенальную т-клеточную лимфому [HSTCL]) и рак кожи.

Тяжелая форма лейкопении и/или тромбоцитопении может развиться у пациентов, принимающих Зитоприн 50.

Повышенная восприимчивость к инфекции.

Зитоприн 50 может причинить вред плоду при применении во время беременности.

Трансплантация.

Зиоприн 50 могут назначать только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии и в проведении пересадки органов. Пациенты, принимающие препарат должны находиться в оборудованных палатах, укомплектованных надлежащей лабораторией и вспомогательными медицинскими ресурсами. Врач, отвечающий за поддерживающую терапию, должен иметь полную информацию, необходимую для последующего наблюдения за пациентом.

Ревматоидный артрит.

Тщательный контроль над пациентами, принимающими Зитоприн 50, обязателен. Зитоприн 50 может назначаться при ревматоидном артрите только врачами, обладающими опытом применения иммунодепрессантов.

Врачи, предписывающие этот препарат должны быть хорошо знакомы с мутагенным потенциалом препарата как мужчин, так и женщин, а также с его возможной гематологической токсичностью. Врачи должны информировать пациентов о риске злокачественных новообразований при приеме препарата Зитоприн 50.

Дозировка, допустимая или эффективная, варьируется в зависимости от пациента. Таким образом, необходимо тщательное регулирование для получения оптимального терапевтического эффекта и снижения токсичности.

Следует проявлять внимание, чтобы заметить ранние признаки угнетения костного мозга, что может привести к развитию лейкопении и в конечном итоге тромбоцитопении и кровотечению. Так как этот препарат может обладать замедленным действием, важно временно прекратить применение препарата при первых признаках аномально большого падения количества белых кровяных клеток или при аномальном угнетении костного мозга. Следует иметь в виду, что у пациентов с нарушением функции почек выведение препарата может быть замедленным, а кумулятивный эффект выше. У пациентов с нарушением функции почек доза снижается. Рекомендуется отмена препарата при наличии данных о токсическом гепатите или билиарном стазе.

Постоянный отрицательный баланс азота наблюдается у некоторых пациентов, принимающих азатиоприн непрерывно; если такое наблюдается, то дозу необходимо уменьшить, с целью исправления ситуации.

Совместное применение азатиоприна с болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами не было изучено. Поэтому применение азатиоприна с этой группой препаратов не рекомендуется.

Канцерогенность и мутагенность

Зитоприн 50 мутагенен у животных и людей, канцерогенен у животных, и может увеличить риск развития неоплазии у пациента. Пациенты, принимающие иммунодепрессанты, особенно пациенты после трансплантации, получающие агрессивную терапию, как известно, имеют повышенный риск развития лимфомы нон-ходжкин (а также очень редкой, очень агрессивной и обычно летальной гепатолиенальной т-клеточной лимфомы [HSTCL]) и других злокачественных опухолей, особенно рака кожи (меланомы и немеланомы, саркомы (Капоши и не Капоши), рак шейки матки, и ретикулярных клеток или лимфоматозных опухолей. Пациенты с ревматоидным артритом, ранее получавшие терапию алкилирующими агентами (циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан или другие) могут иметь чрезмерно высокий риск развития неоплазии, при лечении азатиоприном.

Желудочно-кишечный тракт

Реакция желудочно-кишечной гиперчувствительности характеризуется сильной тошнотой и рвотой. Эти симптомы могут сопровождаться поносом, сыпью, лихорадкой, недомоганием, миалгией, повышением уровней ферментов печени, васкулитом, нарушением функции печени, холестазом и иногда, гипотонией. Симптомы желудочно-кишечной токсичности могут часто развиваться в течение первых нескольких недель терапии азатиоприном, и обратимы после отмены препарата. Реакция может повториться в течение нескольких часов после перехода на однократную дозу азатиоприна.

Кроветворная система

Тяжелая форма лейкопении и/или тромбоцитопении может возникнуть у больных, принимающих азатиоприн. Может также наблюдаться макроцитарная анемия и серьезное угнетение костного мозга. Реакции токсичности кроветворной системы связаны с дозой и могут быть более тяжелыми у пациентов после трансплантации почек, при отторжении трансплантата. Пациентам, принимающим азатиоприн, рекомендуется иметь полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов, еженедельно в течение первого месяца, два раза в месяц в течение второго и третьего месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, если необходимо внести изменения в дозировку или другие изменения терапии. Может наблюдаться поздняя супрессия кроветворной системы. Может потребоваться быстрое снижение дозы или временная отмена препарата, при быстром падении, или постоянно низком уровне лейкоцитов или других признаках угнетения костного мозга. Лейкопения не коррелирует с терапевтическим эффектом; таким образом, нет необходимости намеренно увеличивать дозу, чтобы понизить уровень лейкоцитов в крови.

Есть люди с унаследованным дефицитом фермента тиопурин метилтрансферазы (TPMT), которые могут быть необычайно чувствительны к миелосупрессивному действию азатиоприна и склонны к развитию быстрого угнетения костного мозга после начала лечения азатиоприном. Эта проблема может обостряться с одновременным введением препаратов, ингибирующих TPMT, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, возможная связь между сниженной активностью TPMT и вторичных лейкозов и миелодисплазией наблюдается у больных, получающих 6-меркаптопурин (активный метаболит азатиоприна) в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Некоторые лаборатории предлагают проверять дефицит TPMT, хотя эти тесты не выявляли всех пациентов с риском развития тяжелой токсичности. Тем не менее, тщательный контроль показателей крови по-прежнему необходим.

Иммунная система

У пациентов, принимающих азатиоприн в отдельности или в комбинации с другими иммунодепрессантами, в частности кортикостероидами, наблюдается повышенная восприимчивость к инфекциям (например, грибковые, вирусные и бактериальные), в том числе тяжелой или атипичной инфекции ветряной оспы, опоясывающего герпеса и других инфекций. Грибковые, вирусные, бактериальные и протозойные инфекции могут быть фатальными и должны лечиться немедленно. Возможно уменьшение дозировки азатиоприна и/или применение других лекарственных средств. Инфицирование вирусом ветряной оспы (VZV; ветряной оспы и опоясывающего герпеса), может стать тяжелым во время введения иммунодепрессантов. Следует проявлять осторожность, особенно в отношении следующих действий: Перед началом введения иммунодепрессантов, врач должен проверить, наличие VZV в анамнезе пациента. Серологическое тестирование может быть полезным для определения предыдущих проявлений. Пациенты, у которых нет истории проявления, следует избегать контакта с людьми больных ветряной оспой или опоясывающим лишаем. При проявлении у пациента VZV, необходимо предпринять все необходимое, чтобы избежать развития ветряной оспы или опоясывающего лишая и возможна пассивная иммунизация с помощью иммуноглобулина вируса ветряной оспы (VZIG).

Если пациент инфицирован VZV, то должны быть предприняты соответствующие меры, которые включают в себя противовирусную терапию и поддерживающую терапию.

Азатиоприн может вызвать временное подавление сперматогенеза и снижение жизнеспособности спермы и количества сперматозоидов у мышей в 10 кратной терапевтической дозе человека; сниженный процент оплодотворенных спариваний наблюдался, когда животные получали дозу по 5 мг/кг.

Беременность и период лактации

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения азатиоприна у беременных не проводилось, поэтому не рекомендуется применять азатиоприн у беременных и пациенток, которые могут забеременеть в ближайшем будущем без тщательной оценки риска к пользе. Азатиоприн может причинить вред плоду, при применении во время беременности.

Применение азатиоприна во время кормления грудью не рекомендуется. Азатиоприн или его метаболиты выделяются в малом количестве в грудное молоко. Учитывая канцерогенность азатиоприна, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания либо отмене препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Дети

Безопасность и эффективность применения азатиоприна у детей не установлены. Азатиоприн не рекомендуется применять у детей для лечения ревматоидного артрита.

Пожилые

Безопасность и эффективность применения азатиоприна у лиц пожилого возраста не установлены.

В основном детоксикация азатиоприна подавляется аллопуринолом. У пациентов, принимающих азатиоприн, сопутствующее введение аллопуринола потребует снижение обычной дозы азатиоприна до приблизительно 1/3-1/4 дозы. Последующая корректировка дозы азатиоприна производится на основе терапевтического ответа и каких-либо токсичных эффектов.

Другие препараты, влияющие на миелопоэз: препараты, которые могут повлиять на производство лейкоцитов, в том числе ко-тримоксазол, могут привести к усилению лейкопении, особенно у реципиентов почечного трансплантата.

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для контроля гипертензии у пациентов, находящихся на азатиоприне может вызвать анемию и тяжелую лейкопению.

Азатиоприн может ингибировать антикоагулянтый эффект варфарина.

Недеполяризующие миорелаксанты: Существуют клинические доказательства того, что азатиоприн противодействует эффекту недеполяризующих миорелаксантов, таких как кураре, D-тубокурарин и панкуроний.

Экспериментальные данные подтверждают, что азатиоприн изменяет нервно-мышечную блокаду, вызванную D-тубокурарином, и показывают, что азатиоприн потенцирует нервно-мышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином.

Есть доказательства in vitro, что производные аминосалицилата (например, олсалазин, месалазин или сульфасалазин) ингибируют фермент TPMT и могут с осторожностью применяться у пациентов, получающих одновременно терапию азатиоприном.

Таблетки Зитоприн 50 в упаковке по 3 блистера х10 таблеток.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

24 месяца с даты изготовления.

Не применять после истечения срока годности.

По рецепту.

Salud Care (I) Pvt. Ltd.

435, Kishanpur, Roorkee-247 661. INDIA.