Вотрон раствор д/инф. 250 мкг / 5 мл (флакон)

В 1 мл раствора содержится:

активное вещество: палоносетрона гидрохлорид (в пересчете на палоносетрон) - 50 мкг;

вспомогательные вещества: маннитол - 41,5 мг, натрия цитрата дигидрат - 3,7 мг, лимонной кислоты моногидрат - 1,56 мг, раствор натрия гидроксида и/или раствор хлористоводородной кислоты до pH5,0 ± 0,5, вода для инъекций до 1,0 мл.

Прозрачный, бесцветный раствор.

Раствор для внутривенного введения.

Противорвотные средства. Код АТХ: A04AA05.

Фармакодинамика

Палоносетрон - селективный антагонист серотониновых рецепторов. Механизм действия связан с подавлением рвотного рефлекса путем блокады серотониновых 5НТз-рецепторов на уровне нейронов центральной и периферической нервной системы. На этом механизме основаны профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио- и радиотерапией, связанных с повышением содержания серотонина, который путем активации вагусных афферентных, содержащих 5НТз-рецепторы волокон, вызывает рвотный рефлекс. Палоносетрон не угнетает и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450.

Дети и подростки в возрасте от 1 месяца до 17 лет: профилактика и лечение тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией (СИМУ). Безопасность и эффективность палоносетрона, вводимого внутривенно в однократной дозе 0,003мг/кг и 0,01мг/кг, изучались в клиническом исследовании у 72 пациентов в возрастных группах: от 28 дней жизни до 23 месяцев (n=12), от 2 до 11 лет (n= 31), и от 12 до 17 лет (n=29). Все пациенты получали высокоэметогенную или среднеэметогенную химиотерапию. Ни при одном уровне дозы не возникло опасений, связанных с безопасностью лекарственного средства.

Первичная переменная эффективности включала часть пациентов с полным ответом (ПО, определяемым как отсутствие рвоты и отсутствие необходимости симптоматической терапии) в течение первых 24 часов после начала введения химиотерапии.

Эффективность после введения палоносетрона в дозировке 0,01мг/кг по сравнению с палоносетроном в дозировке 0,003мг/кг составила 54,1% и 37,1%, соответственно. Так же эффективность палоносетрона для профилактики тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией, у пациентов детского возраста с онкологическими заболеваниями, была продемонстрирована во втором основном исследовании сравнения эффективности палоносетрона, вводимого однократно внутривенно, и ондансетрона, вводимого внутривенно. Всего 493 пациента в возрасте от 64 дней до 17 лет, получавших среднеэметогенную (69,2%) или высокоэметогенную (30,8%) химиотерапию, получали палоносетрон 0,01мг/кг (максимально до 0,75мг), палоносетрон 0,02мг/кг (максимально до 1,5мг) или ондансетрон (3 х 0,15мг/кг, общая максимальная доза составила 32мг), за 30 минут до начала эметогенной химиотерапии во время первого цикла. Первичной конечной точкой эффективности являлся полный ответ (ПО) в острой фазе первого цикла химиотерапии, который определялся как отсутствие рвоты, отсутствие позывов к рвоте и отсутствие необходимости симптоматического лечения в первые 24 часа после начала химиотерапии.

Эффективность основывалась на демонстрации не меньшей эффективности применения палоносетрона вводимого внутривенно по сравнению с применением ондансетрона вводимого внутривенно. В группах лечения палоносетроном 0,01мг/кг, 0,02мг/кг и группе ондансетрона, пропорция пациентов с ПО была 54,2%, 59,4% и 58,6%. При применении дозы палоносетрона (0,02мг/кг) была продемонстрирована сопоставимая с ондансетроном эффективность.

Фармакокинетика

При внутривенном введении в рекомендуемых дозах в плазме крови происходит медленное снижение концентрации препарата путем элиминации из организма.

Период полураспределения составляет 40 часов, среднее значение концентрации в плазме, как правило, пропорционально применяемой дозе. Средняя максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-бесконечночть) являются дозо-пропорциональными в диапазоне 0,0003-0,09мг/кг.

Палоносетрон хорошо распределяется в тканях. Объем распределения составляет 6,9-7,9л/кг. Связывание с белками плазмы крови 62%.

Препарат выводится почками, примерно 50% в виде метаболитов, активность которых составляет менее 1% активности палоносетрона. После однократного внутривенного введения палоносетрона в дозе 10мкг/кг, приблизительно 80% препарата обнаруживается в моче в течение 144 часов, 40% вводимой дозы в виде неизмененного действующего вещества.

После однократного болюсного введения общий клиренс равен 173±73мл/мин, почечный клиренс 53±29мл/мин.

Период полувыведения может составлять более 100 часов (10% пациентов).

Дети и подростки в возрасте от 1 месяца до 17 лет: данные фармакокинетики были получены в подгруппе пациентов детского возраста с онкологическими заболеваниями (n = 280) после внутривенного введения однократной дозы палоносетрона (0,01мг/кг или 0,02мг/кг).

При повышении дозы от 0,01мг/кг до 0,02мг/кг наблюдалось дозо-зависимое увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC 0-бесконечность). После внутривенного введения однократной дозы палоносетрона 0.02 мг/кг, максимальные концентрации в плазме (Cmax) в конце 15-минуты введения, сильно варьировались во всех возрастных группах, и были ниже у пациентов моложе 6 лет, чем у пациентов более старшего детского возраста.

Средний период полувыведения составил 29,5 часов во всех возрастных группах и варьировался от 20 до 30 часов по всем возрастным группам после введения 0,02 мг/кг. Общий клиренс в организме (л/ч/кг) у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет соответствовал клиренсу у здоровых взрослых пациентов. Отсутствовали значительные различия в объеме распределения (л/кг).

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Нет данных о применении препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, у которых осуществляется гемодиализ.

Пациенты с печеночной недостаточностью: коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

• Профилактика тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио- или радиотерапией (умеренно - и высокоэметогенной) у взрослых, при первичном и повторном курсах.
• Профилактика тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио- или радиотерапией (умеренно - и высокоэметогенной) у детей и подростков в возрасте от 1 месяца до 17 лет, при первичном и повторном курсах.

Профилактика тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио - или радиотерапией (умеренно - и высокоэметогенной) у взрослых: препарат вводится внутривенно в течение не менее 30 секунд в дозе 0,25мг за 30 минут до начала химиотерапии. Эффект препарата по предотвращению тошноты и рвоты, вызываемых проведением химиотерапии, возрастает при одновременном назначении глюкокортикостероидов.

Профилактика тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио- или радиотерапии (умеренно - и высокоэметогенной) у детей и подростков в возрасте от 1 месяца до 17 лет: препарат вводится внутривенно в течение не менее 15 минут в дозе 0,02мг/кг (максимально до 1,5мг) за 30 минут до начала химиотерапии.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1000, но менее 1/100); очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Часто встречаемые побочные реакции (более 1/100, но менее 1/10): головная боль - до 9%; головокружение, запор - до 5%, диарея.

Нечасто наблюдаемые побочные реакции (более 1/1000, но менее 1/100):

• со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, брадикардия, понижение артериального давления (АД), экстрасистолы, миокардиальная ишемия, синусовая тахикардия, синусовая аритмия, суправентрикулярные экстрасистолы, удлинение QT интервала, повышение АД; изменение окраски вен, варикозное расширение вен;
• со стороны нервной системы: сонливость, бессонница, парестезия, периферическая чувствительная нейропатия, чувство беспокойства, эйфория, гиперсомния;
• со стороны пищеварительной системы: диспепсия, боль в животе, сухость слизистой оболочки рта, метеоризм, понижение аппетита, анорексия, икота, боль в верхней части живота;
• со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, гликозурия;
• со стороны кожи и подкожной ткани: аллергический дерматит, зудящая сыпь;
• со стороны костно-мышечной системы: артралгия;
• со стороны органов чувств: раздражение глаз, амблиопия, укачивание, шум в ушах; изменение лабораторных показателей: гипо- или гиперкалиемия. гипокальциемия, гипергликемия, гипербилирубинемия, нарушение метаболизма;
• прочие: повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, приливы - чувство «жара», гриппоподобный синдром.

Очень редко наблюдаемые побочные реакции (менее 1/10000): со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактический /анафилактоидный / шок и реакции.

Реакции в месте введения препарата: жжение, уплотнение, дискомфорт и боль.

Дети и подростки в возрасте от 1 месяца до 17 лет: в клинических исследованиях у детей по профилактике и лечении тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио- или радиотерапии (умеренно и высокоэметогенной), 402 пациента получали однократную дозу палоносетрона (0,003мг/кг; 0,01мг/кг или 0,02 мг/кг).

Следующие частые или нечастые побочные реакции были зарегистрированы при приеме препарата, ни одна из данных реакций не вошла в группу частотности более 1%.

Побочные реакции оценивались у пациентов детской популяции, получавших до 4 циклов химиотерапии.

Часто наблюдаемые побочные реакции (более 1/100, но менее 1/10): со стороны нервной системы: головная боль.

Нечасто наблюдаемые побочные реакции (более 1/1000, но менее 1/100):

• со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение проводимости, синусовая тахикардия;
• со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения: кашель, одышка, носовое кровотечение;
• со стороны нервной системы: головокружение, дискинезия;
• со стороны кожи и подкожной ткани: аллергический дерматит, зуд, крапивница, кожные реакции;
• прочие: повышение температуры тела, реакции в месте введения препарата (жжение, уплотнение, боль).

• Повышенная чувствительность к палоносетрону, либо к другим компонентам препарата.
• Беременность и период кормления грудью.
• Детский возраст до 1 месяца.

С осторожностью следует соблюдать осторожность при назначении пациентам:

• с реакцией гиперчувствительности к другим антагонистам 5- НТ3-рецепторов;
• с нарушением сердечного ритма и проводимости, получающим антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы, и пациентам со значительными нарушениями электролитного баланса;
• со склонностью к увеличению интервала QT (врожденный синдром удлинения интервала QT).

До настоящего времени случаев передозировки отмечено не было, тем не менее, при усилении какого-либо из указанных побочных эффектов, необходимо провести симптоматическую терапию. При маловероятном случае передозировки, рекомендуется проведение поддерживающей терапии.

Палоносетрон может вызвать увеличение времени прохождения содержимого по кишечнику. Поэтому требуется специальный контроль состояния пациентов с симптомами подострой непроходимости кишечника или запорами в анамнезе. В связи с приемом палоносетрона в дозе 750мкг выявлены два случая развития запора с копростазом, потребовавшие госпитализации пациентов. Во всех исследованных дозах палоносетрон не вызывал клинически значимого удлинения интервала QT (QTc). Специальное исследование с акцентом на оценку влияния на интервал QT/QTc было проведено при участии здоровых добровольцев для получения исчерпывающих данных, демонстрирующих влияние палоносетрона на интервал QT/QTc. Однако, как и в случае других антагонистов рецепторов 5-НТ3, следует соблюдать осторожность при применении палоносетрона у пациентов с удлинением или вероятностью возникновения удлинения интервала QT, включая пациентов с личным или семейным анамнезом удлинения интервала QT, с нарушениями электролитного баланса, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, нарушениями проводимости и пациентов, получающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые вызывают удлинение интервала QT или с нарушениями электролитного баланса. Перед применением антагонистов рецепторов 5-НТ3 необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию. Были получены сообщения о серотониновом синдроме при применении антагонистов 5- НТ3 в качестве монотерапии или в комбинации с другими серотонинергическими препаратами (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата, серотонина-норадреналина (ИОЗСН). Поэтому, рекомендуется надлежащее наблюдение пациентов в отношении симптомов, сходных с серотониновым синдромом.

Препарат не следует назначать для профилактики или лечения тошноты и рвоты после проведения химиотерапии, за исключением случаев проведения другой химиотерапии. Один флакон препарата содержит менее чем 1 ммоль натрия (23мг) т.е. не содержит натрия. В доклинических исследованиях палоносетрон только в очень высоких концентрациях может блокировать ионные каналы, участвующие в деполяризации и реполяризации желудочков, а также пролонгировать продолжительность потенциала действия.

Влияние палоносетрона на интервал QT оценивалось в двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах с применением плацебо и положительным контролем (моксифлоксацином) у взрослых мужчин и женщин. Целью являлась оценка эффектов ЭКГ палоносетрона, вводимого внутривенно в однократных дозах 0,25мг, 0,75 или 2,25мг 221 здоровым добровольцам. Исследование не продемонстрировало влияния на продолжительность интервала QT/QTc, а также на любой другой интервал ЭКГ в дозах до 2,25мг. Клинически значимых изменений ЧСС, атриовентрикулярной проводимости и сердечной реполяризации отмечено не было.

Беременность и период лактации

Исследования на животных не показывают прямое или опосредованное влияние на беременность, развитие эмбриона/плода, родоразрешение или постнатальное развитие. Клинические исследования по применению палоносетрона во время беременности не проводились. Препарат не рекомендуется применять во время беременности.

Поскольку нет данных о выделении палоносетрона в грудное молоко, во время лечения кормление грудью должно быть прекращено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Поскольку при применении препарата могут наблюдаться такие нежелательные явления как головокружение, сонливость, повышенная утомляемость, при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций необходимо соблюдать осторожность.

Палоносетрон главным образом метаболизируется изоферментом CYP2D6, при участии также изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. В применяемых концентрациях палоносетрон не угнетает и не стимулирует образование цитохрома Р450.

Метоклопрамид: в клинических исследованиях не было выявлено взаимодействия палоносетрона с метоклопрамидом, который является ингибитором изофермента CYP2D6.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP2D6: возможно совместное применение с дексаметазоном и рифампицином (индукторы изофермента CYP2D6), и амиодароном, целексоксибом, хлорпромазином, циметидином, доксорубицином, флуоксетином, галоперидолом, пароксетином, хинидином, ранитидином, ритонавиром, сертралином и тербинафином (ингибиторы изофермента CYP2D6).

Глюкокортикостероиды: совместное применение с глюкокортикостероидами безопасно.

Другие лекарственные препараты: возможно применение вместе с анальгетиками, спазмолитическими, антихолинергическими препаратами, другими противорвотными средствами.

Противоопухолевые препараты: палоносетрон не снижает активность противоопухолевых препаратов (цисплатин, циклофосфамид, цитарабин, доксорубицин, митомицин).

Серотонинергические препараты: одновременное применение палоносетрона с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина повышают риск развития серотонинового синдрома (измененное состояние сознания, нестабильность функции периферической нервной системы и нервно-мышечные нарушения).

Первичная упаковка: по 5 мл в бесцветных стеклянных флаконах типа 1 с серой пробкой из бромбутиловой резины и крышкой желтого цвета диаметром 20 мм.

Вторичная упаковка: 1 флакон по 5 мл упакован в картонную коробку вместе с инструкцией по применению.

Хранить при комнатной температуре ниже 25°С, в защищенном от света месте. Лекарственное средство нельзя замораживать. Если препарат заморожен, его нельзя растворять и использовать. Если этот препарат содержит какие-либо повреждения на упаковке, его нельзя использовать. После вскрытия флакона неиспользованная часть не должна храниться.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

По рецепту.

İdol İlaç Dolum San. ve Tic. A.Ş

Davutpaşa Cad. Cebealibey Sok. No: 20

Davutpaşa - Topkapı - ISTANBUL, Турция.