Зенепенем порошок д/инф. 500 мг + 500 мг (флакон)

1 флакон содержит:

активные вещества: имипенем - 500 мг, (экв.имипенем моногидрату) стерильный, циластатин - 500 мг, (экв.циластатину натрия) стерильный;

вспомогательное вещество: натрия гидрокарбонат.

От белого до почти белого цвета кристаллический порошок.

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Антибиотики для системного применения, карбапенемы. Код АТХ: J01DH51.

Фармакодинамика

Механизм действия

В состав препарата Зенепенем входит 2 компонента: имипенем и циластатин натрия в соотношении 1:1 по весу.

Имипенем (№-формимидоил-тиенамицин) это полусинтетическое производное тиенамицина, исходного вещества, продуцируемого нитевидной бактерией Streptomyces cattleya.

Имипенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенки бактериальной клетки грамположительных и грамотрицательных бактерий вследствие связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Циластатин натрия является конкурентным, обратимым и специфическим ингибитором дегидропептидазы-1 (почечного фермента, который метаболизирует и инактивирует имипенем). Он не имеет собственной антибактериальной активности и не влияет на антибактериальную активность имипенема.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Как и в отношении других бета-лактамных антибиотиков, время, когда концентрация имипенема превышала МИК (Т-МИК), лучше всего коррелировало с эффективностью.

Механизм резистентности

Резистентность к имипенему может наблюдаться вследствие следующего.

Снижение проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (по причине снижения выработки поринов).

Имипенем может быть активно удален из клетки эффлюксной помпой.

Ослабление родства ПСБ с имипенемом

Имипенем является устойчивым к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая цефалоспориназы, продуцируемые грамположительными

пенициллиназы 11 грамотрицательными бактериями, за исключением относительно редких бета-лактамаз, гидролизирующих карбапенемы. Виды, резистентные к другим карбапенемам, как правило, также резистентны к имипенему. Нет перекрестной резистентности, в зависимости от мишени, между имипенемом и препаратами класса хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов.

Фармакокинетика

Имипенем

Концентрации в плазме крови

У здоровых добровольцев после внутривенного введения препарата Зенепенем в течение 20 минут максимальные плазменные концентрации имипенема составляли от 12 до 20 мкг/мл при применении дозы 250 мг/250 мг, от 21 до 58 мкг/мл при применении дозы 500 мг/500 мг и от 41 до 83 мкг/мл при применении дозы 1000 мг/1000 мг. Средние максимальные плазменные концентрации после применения имипенема в дозах 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составляли 17, 39 и 66 мкг/мл, соответственно. При применении таких доз уровни имипенема в плазме крови снижались до 1 мкг/мл или ниже через 4-6 часов.

Распределение

Имипенем приблизительно на 20% связывается с белками сыворотки крови.

Биотрансформация и выведение

При монотерапии имипенем метаболизируется в почках посредством дегидропептидазы-1. Индивидуальное выведение с мочой варьирует от 5 до 40%, со средним показателем выведения 15-20% в нескольких исследованиях, Циластатин является специфическим ингибитором фермента дегидропептидазы и эффективно ингибирует метаболизм имипенема, поэтому при одновременном применении имипенема и циластатина терапевтические антибактериальные уровни имипенема достигаются в моче и в плазме крови.

Период полувыведения имипенема из плазмы крови 1 час. Приблизительно 70% применявшегося антибиотика выводилось в неизмененном виде с мочой на протяжении 10 часов; после этого выведения имипенема с мочой не наблюдается. Концентрации имипенема в моче превышали 10 мкг/мл на протяжении 8 часов после применения препарата Зенепенем в дозе 500 мг/500 мг. Остальная часть применявшейся дозы выводилась с мочой в виде метаболитов, не обладающих антибактериальной активностью, а количество имипенема, выводившееся с калом, практически равнялось нулю.

Не наблюдалось кумуляции имипенема в плазме крови или в моче при применении препарата Зенепенем каждые 6 часов у пациентов с нормальной функцией почек.

Циластатин

Концентрации в плазме крови

Максимальные уровни циластатина в плазме крови после внутривенного введения препарата Зенепенем в течение 20 минут составляли от 21 до 26 мкг/мл при применении дозы 250 мг/250 мг, от 21 до 55 мкг/мл при применении дозы 500 мг/500 мг и от 56 до 88 мкг/мл при применении дозы 1000 мг/1000 мг. Средние максимальные плазменные концентрации после применения циластатина в дозах 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составляли 22, 42 и 72 мкг/мл, соответственно.

Распределение

Циластатии приблизительно на 40% связывается с белками сыворотки крови.

Биотрансформация и выведение

Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет приблизительно 1 час. Около 70-80% дозы циластатина выводится в неизмененном виде с мочой на протяжении 10 часов после применения препарата Зенепенем. После этого выведения циластатина с мочой не наблюдается. Приблизительно 10% выводится в виде №-ацетил-метаболита, обладающего ингибирующей активностью против дегидропептидазы, сопоставимой с активностью циластатина. Активность дегидропептидазы-1 в почках возвращается к нормальным уровням вскоре после выведения циластатина из циркулирующей крови. Нарушение функции почек

После разового внутривенного введения препарата Зенепенем в дозе 250 мг/250 мг показатель площади под кривой (AUC) имипенема повышался в 1,1, 1,9 и 2,7 раза у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина

(KK) 50 80 мл/минуту/1,73 м²), умеренной степени тяжести (КК 30- <50 мл/минуту/1,73 м²) и тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/минуту/1,73 м²), соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/минуту/1.73 м²), а показатель AUC циластатина повышался в 1,6; 2,0 и 6,2 раза у пациентов с нарушениями функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После внутривенного введения препарата Зенепенем в разовой дозе 250 мг/250 мг через 24 часа после проведения гемодиализа, показатели AUC имипенема и циластатина были в 3,7 и 16,4 раза выше, соответственно, по сравнению с пациентами с пормальной функцией почек. После внутривенного введения препарата Зенепенем, выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина снижаются соответственно степени нарушения функции почек. Необходима коррекция дозы у пациентов с нарушеннями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени

Фармакокинетика имипенема у пациентов с нарушениями функции печени не изучалась. Поскольку метаболизм имипенема в печени ограничен, не ожидается, что при нарушении функции печени будет влияние на фармакокинетические свойства. Поэтому не рекомендована коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Средний клиренс и объем распределения (Vdss) имипенема был приблизительно на 45% выше у детей (в возрасте от 3 месяцев до 14 лет), чем у взрослых. Показатель AUC имипенема после введения детям имипенема/циластатина в дозе 15/15 мг/кг массы тела был приблизительно на 30% выше, чем экспозиция у взрослых при применении дозы 500 мг/500 мг. При применении более высоких доз, экспозиция после применения имипенема/циластатина в дозе 25/25 мг/кг массы тела была на 9% выше, чем экспозиция у взрослых при применении дозы 1000 мг/1000 мг.

Пациенты пожилого возраста

У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек согласно возрасту) фармакокинетика препарата Зенепенем в разовой дозе 500 мг/500 мг (внутривенно в течение 20 минут) была сопоставима с таковой у пациентов с легким нарушением функции почек, при котором нет необходимости в коррекции дозы.

Средний период полувыведения из плазмы крови имипенема и циластатина составляет 91 + 7,0 минут и 69 15 минут, соответственно. Многократное применение не влияет на фармакокинетику имипенема и циластатина; накопления этих препаратов не наблюдается.

Зенепенем показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте 1 года и старше:

• осложненные инфекции брюшной полости;
• тяжелая пневмония, включая госпитальную и ИВЛ-ассоциированную пневмонию;
• интранатальные и послеродовые инфекции;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей.

Зенепенем можно применять для лечения пациентов с нейтропенической лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Лечение пациентов с бактериемией, которая связана или предполагается, что связана с любой из перечисленных выше инфекций.

Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Суточная доза препарата Зенепенем должна зависеть от типа и тяжести инфекции, выделенного(ых) возбудителя(ей), состояния функции почек у пациента и массы тела (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Взрослые и подростки

Для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >70 мл/минуту/1,73 м²) рекомендованы следующие схемы применения: 500 мг/500 мг каждые 6 часов или 1000 мг/1000 мг каждые 8 часов или 6 часов.

В случае если инфекция вызвана, или подозревается, что вызвана, менее чувствительными видами бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa), а также при очень тяжелой форме инфекции (например, пациенты с нейтропенической лихорадкой), рекомендованная доза составляет 1000 мг/1000 мг каждые 6 часов.

Максимальная общая суточная доза не должна превышать 4000 мг/4000 мг в сутки.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы не рекомендована для пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не рекомендована для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети в возрасте 21 года

Для детей в возрасте 21 рекомендованная доза составляет 15/15 или 25/25 мг/кг каждые 6 часов.

В случае если инфекция вызвана, или подозревается, что вызвана, менее чувствительными видами бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa), а также при очень тяжелой форме инфекции (например, пациенты с нейтропенической лихорадкой), рекомендованная доза составляет 25/25 мг/кг каждые 6 часов.

Дети в возрасте <1 года

Недостаточно клинических данных, чтобы дать рекомендации по дозировке препарата для детей в возрасте младше 1 года.

Дети с нарушениями функции почек

Недостаточно клинических данных, чтобы дать рекомендации по дозировке препарата для детей с нарушениями функции почек (уровень сывороточного креатинина >2 мг/дл).

Способ применения

Перед применением препарат Зенепенем необходимо восстановить и затем развести.

Дозу 500 мг/500 мг следует вводить в виде внутривенной инфузии на протяжении 20-30 минут. Дозу 500 мг/500 мг следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 40-60 минут. Пациентам, у которых возникает тошнота во время проведения инфузии, следует снизить скорость инфузии. Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Восстановление

Содержимое каждого флакона следует перенести в 100 мл соответствующего инфузионного раствора (см. раздел «Несовместимость»): 0,9% раствор натрия хлорида. В исключительных обстоятельствах, когда 0,9% раствор натрия хлорида не может быть использован по клиническим причинам, можно использовать 5% раствор глюкозы, Приблизительно 10 мл соответствующего инфузионного раствора следует ввести во флакон. Хорошо перемешать и перенести получившуюся смесь в инфузионный мешок. Предупреждение: получившуюся смесь нельзя использовать непосредственно для инфузии. Следует повторно ввести 10 мл инфузионного раствора во флакон, чтобы гарантировать, что в инфузионный раствор было перенесено все содержимое флакона.

Получившийся раствор следует перемешивать до получения прозрачного раствора. Концентрация имипенема и циластатина в растворе, полученном после такой процедуры, составляет приблизительно по 5 мг/мл.

Вариации цвета от бесцветного до желтого не влияют на эффективность препарата, Восстановленный раствор не замораживать.

Разведенные растворы следует использовать немедленно. Период времени между восстановлением раствора и окончанием проведения внутривенной инфузии не должен превышать 2 часа,

Неиспользованный препарат или отходные материалы следует утилизировать согласно местным требованиям.

В клинических исследованиях при участии 1723 пациентов, получавших лечение имипенемом/циластатином (внутривенно), наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях (как минимум, возможно связанных с проведеннем терапии): тошнота (2,0%), диарея (1,8%), рвота (1,5%), сыпь (0,9%), лихорадка (0,5%), гипотензия (0,4%), судороги (0,4%) (см. раздел «Меры предосторожности»), головокружение (0,3%), зуд (0,3%), крапивница (0,2%), сонливость (0,2%). Подобным образом, наиболее часто сообщалось о следующих местных побочных реакциях: флебит/тромбофлебит (3,1%), боль в месте инъекции (0,7%), эритема в месте инъекции (0,4%) и индурация вены (0,2%).

Также часто сообщалось о повышении уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - эозинофилия, нечасто - панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, редко - агранулоцитоз; очень редко - гемолитическая анемия, угнетение костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Нарушения со стороны психики: нечасто - нарушения психики, включая галлюцинации и спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - судороги, миоклоническая активность, головокружение, сонливость; редко - энцефалопатия, парестезия, ажитация, дискинезия, фокальный тремор, искажение вкусовых ощущений; очень редко - ухудшение миастении гравис, головная боль.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: редко - потеря слуха, очень редко - вертиго, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: очень редко цианоз, тахикардия, пальпитация.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - тромбофлебит, нечасто - гипотензия; очень редко - приливы крови.

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко диспноэ, гипервентиляция, боль в глотке.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто диарея, рвота, тошнота (тошнота и рвота, связанные с применением препарата Зенепенем, чаще возникают у пациентов с гранулоцитопенией, чем у пациентов без гранулоцитопении); редко окрашивание зубов и/или языка, геморрагический колит, абдоминальная боль, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, повышенная саливация.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко печеночная недостаточность, гепатит; очень редко фульминантный гепатит.

Нарушения со стороны кожи и мягких тканей: часто сыпь (например, экзантематозная); нечасто крапивница, зуд, редко токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, очень редко гипергидроз, изменение текстуры кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: редко острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасное, не следует путать с гематурией). Трудно оценить влияние применения препарата Зенепенем на изменение функции почек, поскольку, как правило, присутствуют предрасполагающие факторы для развития преренальной азотемии или нарушение функции почек.

• гиперчувствительность к действующим веществам и любому из вспомогательных веществ;
• гиперчувствительность к любому антибиотику группы карбапенемов;
• тяжелая реакция гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция, тяжелая форма кожной реакции) к любому другому типу бета-лактамных антибиотиков (например, пенициллины, цефалоспорины).

Симптомы передозировки сопоставимы с профилем побочных реакций; симптомы могут включать: судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, гипотензию, брадикардию.

Нет специфической информации относительно лечения передозировки препаратом Зенепенем. Имипенем и циластатина натрий выводятся из организма при проведении гемодиализа. Однако эффективность такой процедуры при передозировке неизвестна

При выборе имипенема/циластатина для проведения лечения следует, для каждого отдельного пациента, принимать во внимание целесообразность применения антибиотика групны карбапенемов, учитывая факторы, такие как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим антибиотикам и риск выделения карбапенем резистентного возбудителя.

Гиперчувствительность

Сообщалось о развития серьезных и иногда фатальных реакций гиперчувствительности (анафилактических реакций) у пациентов, получающих лечение бета-лактамными антибиотиками.

Гематология

В период лечения имипенемом/циластатином может быть положительным прямой или непрямой тест Кумбса.

Взаимодействие с вальпроевой кислотой

Не рекомендовано одновременное применение имипенема/циластатина и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Clostridium difficile Сообщалось о развитии колита, связанного с применением антибиотика, и псевдомембранозного колита (от легкой тяжести до угрожающей жизни) при лечении имипенемом/циластатином и практически всеми антибиотиками. Важно учитывать этот диагноз у пациентов с диареей, возникшей во время или после применения имипенема/циластатина (см. раздел «Побочные действия»). Следует рассмотреть вопрос об отмене имипенема/циластатина и назначении специфического лечения при Clostridium difficile. Не следует назначать препараты, ингибирующие перистальтику кишечника.

Менингит

Зенепенем не рекомендован для лечения менингита.

Почечная недостаточность

Побочные реакции со стороны ЦНС могут возникнуть в случае отсутствия коррекции дозы с учетом функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «Центральная нервная система» в этом разделе).

Центральная нервная система

Сообщалось о таких реакциях со стороны ЦНС, как миоклоническая активность, спутанность сознания или судороги, особенно при превышении рекомендованных доз, установленных исходя из состояния функции почек и массы тела. О таких реакциях

сообщалось чаще всего у пациентов с нарушениями функции ЦНС (например, повреждение мозга или судороги в анамнезе) и/или с нарушениями функции почек, при которых может происходить накопление применяющихся веществ. Поэтому необходимо строго придерживаться рекомендованной дозы, особенно у таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует продолжать противосудорожную терапию у пациентов с эпилепсией.

Особенное внимание следует обращать на неврологические симптомы или судороги у детей с известными факторами риска возникновения судорог или при одновременном применении препаратов, снижающих судорожный порог.

Если возникает фокальный тремор, миоклонус или судороги, следует провести неврологическое обследование и назначить противосудорожную терапию, если таковая еще не проводится. Если симптоматика со стороны ЦНС сохраняется, дозу препарата

Зенепенем следует снизить или отменить препарат. Не следует применять препарат Зенепенем у пациентов с клиренсом креатинина 55 мл/минуту/1,73 м², если в течение 48 часов не проводился сеанс гемодиализа. Для пациентов, которым проводится гемодиализ, препарат Зенепенем рекомендован только в случае, если преимущества его применения превышают потенциальный риск возникновения судорог (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Недостаточно клинических данных, чтобы сделать рекомендации о применении препарата Зенепенем у детей в возрасте до 1 года или у детей с нарушением функции почек (креатинин сыворотки крови >2 мг/дл). См. также выше подраздел «Центральная нервная система».

В состав препарата Зенепенем 500 мг/500 мг входит 37,6 мг натрия (1,6 мЭкв), что следует принимать во внимание при применении у пациентов, придерживающихся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Беременность и период лактации

Надлежащие хорошо контролированные исследования имипенема/циластатина у беременных женщин не проводились. применения В исследованиях на беременных обезьянах наблюдалась репродуктивная токсичность.

Потенциальный риск для человека неизвестен. Зенепенем можно применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Имипенем и циластатин в небольших количествах выводятся с грудным молоком матери.

После перорального применения наблюдается незначительная абсорбция каждого компонента. Поэтому маловероятно, что при кормлении грудью ребенок будет подвергаться экспозиции значительных количеств препарата. Если применение препарата Зенепенем считается необходимым, следует сопоставить преимущества грудного вскармливания и возможный риск для ребенка.

Нет данных относительно потенциального влияния лечения имипенемом/циластатином на фертильность у мужчин и женщин.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились.

Антикоагулянты для перорального применения

Одновременное применение антибиотиков 11 варфарина может усиливать антикоагулянтные свойства последнего. Получено много сообщений об усилении антикоагулянтных эффектов перорально применяющихся антикоагулянтов (включая варфарин) у пациентов, которые одновременно получают антибиотики. Этот риск может зависеть от основного инфекционного заболевания, возраста и общего состояния пациента, поэтому трудно оценить роль антибактериального препарата в повышении показателя МНО (международного нормализованного отношения). Рекомендовано часто проверять показатель МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков и пероральных коагулянтов.

Одновременное применение препарата Зенепенем и пробенецида приводило к минимальным повышениям уровней имипенема в плазме крови и периода полувыведения из плазмы крови. Выведение с мочой активного (не метаболизированного) имипенема снижалось приблизительно до 60% от дозы препарата Зенепенем, применявшейся одновременно с пробенецидом. При одновременном применении препарата Зенепенем и пробенецида уровни циластатина в плазме крови и его период полувыведения увеличивались в 2 раза, но не наблюдалось влияния на выведение циластатина с мочой. Несовместимость

Этот препарат химически несовместим с лактатом, и поэтому его нельзя восстанавливать растворителями, содержащими лактат. Однако препарат можно вводить через капельницу, которая использовалась для инфузии лактатного раствора.

Этот препарат нельзя смешивать с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Стеклянный флакон с порошком для приготовления инъекционного раствора, укупоренный резиновой крышкой и синей отламывающейся крышкой из алюминия и пластмассы. 1 флакон в картонной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Хранить в сухом, защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 30 °С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

18 месяцев.

Не следует применять после истечения срока годности.

По рецепту.

«OPES HEALTHCARE PVT. LTD»

G-203, Shri Kabir Enclave, Ghuma, Opp. Homiyopethic College, Bopal Gam Road, Ahmedabad-380058, India.