Зетор Плюс таблетки по 20 мг / 10 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активные вещества: розувастатин (в форме кальциевой соли) - 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг, эзетимиб - 10 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, повидон, натрия лаурилсульфат, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Оболочка таблетки Зетор Плюс 5 мг/10 мг смесь для пленочного покрытия Opadry Yellow 02F220026: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид, железа оксид желтый (Е172), тальк, железа оксид красный (Е172).

Оболочка таблетки Зетор Плюс 10 мг/10 мг смесь для пленочного покрытия Opadry Beige 02F270003: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид, железа оксид желтый (Е172), тальк.

Оболочка таблетки Зетор Плюс 20 мг/10 мг смесь для пленочного покрытия VIVACOAT PC-2P-308: гипромеллоза, макрогол, желтый (Е172), тальк. титана диоксид, железа оксид.

Оболочка таблетки Зетор Плюс 40 мг/10 мг смесь для пленочного покрытия Opadry White OY-L-28900; лактозы моногидрат, гипромеллоза, макрогол, титана диоксид.

Зетор Плюс 5 мг/10 мг светло-желтого цвета, круглой формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне таблетки с гравировкой "EL 5".

Зетор Плюс 10 мг/10 мг кремового цвета, круглой формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне таблетки с гравировкой "EL 4".

Зетор Плюс 20 мг/10 мг желтого цвета, круглой формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне таблетки с гравировкой "EL 3".

Зетор Плюс 40 мг/10 мг белого цвета, круглой формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне таблетки с гравировкой "EL 2".

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Гиполипидемические средства; ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Код АТХ: С10BA06.

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин - это избирательный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина по снижению уровней холестерина является печень. Розувастатин повышает число рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, что способствует захвату и катаболизму ЛПНП, а также подавляет синтез ЛПОНП в печени, тем самым снижая общее число ЛПОНП и ЛПНП.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП. Он также снижает АроВ, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает АроА-І. Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-не- ЛПВП/ХС-ЛПВП и АроВ/АроА-І.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, и 90% максимального ответа достигается после 2 недель терапии. Максимальный ответ обычно достигается после 4 недель лечения и сохраняется в дальнейшем.

Эзетимиб это представитель нового класса гиполипидемических соединений, избирательно подавляют всасывание холестерина и родственных ему растительных стеролов в кишечнике. Эзетимиб активен при пероральном приеме, и его механизм действия отличается от такового у других классов соединений, снижающих уровни холестерина (напр., статины, секвестранты желчных кислот [смолы), производные фиброевой кислоты и растительные станолы). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов, белок, сходный с белком Нимана-Пика типа C1 (NPCIL 1-Niemann-Pick C1-Like 1), ответственный за захват холестерина и фитостеролов в кишечнике. Эзетимиб локализуется в щеточной кайме эпителия тонкой кишки и подавляет там всасывание холестерина, что снижает поступление холестерина из кишечника в печень. В то же время статины уменьшают синтез холестерина в печени: в совокупности эти разные механизмы действия дополняют друг друга в снижении уровней холестерина. В 2-недельном клиническом исследовании, проводившемся у 18 пациентов с гиперхолестеринемией, эзетимиб уменьшает всасывание холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Был проведен ряд доклинических исследований по определению избирательности действия эзетимиба на подавление всасывания холестерина. Эзетимиб подавлял всасывание "С-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола жирорастворимых витаминов А и Д. Эпидемиологические исследования позволили установить, что сердечно-сосудистые заболеваемость H смертность прямо коррелируют с уровнями общего ХС и ХС-ЛПВП и обратно коррелируют с уровнем

ХС-ЛПВП. Благоприятное влияние эзетимиба нa сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пока не установлено.

Фармакокинетика

Комбинированная терапия розувастатином и ззетимибом

Совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводило к повышению AUC розувастатина в 1.2 раза (у пациентов с гиперхолестеринемией).

Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении неблагоприятных эффектов.

Розувастатин

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается приблизительно через 5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет 20%.

Распределение

Розувастатин интенсивно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и удаления ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация

Розувастатин подвергается метаболизму в ограниченной степени (-10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека показывают, что розувастатин является плохим субстратом для метаболизма, опосредованного цитохромом Р450. СҮР2С9 является основным изоферментом, с меньшей ролью 2С19, 3А4 и 2D6. Основными выявленными метаболитами являются №-десметил-розувастатин и лактоновые метаболиты. №-десметиловый метаболит приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, а лактоновую форму считают клинически неактивной. Розувастатин составляет свыше 90% общей активности ГМГ-КоА-редуктазы в кровотоке.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится с калом в неизмененном виде (как всосавшееся, так и невсосавшееся активное вещество, а остаток выводится с мочой. Около 5% розувастатина выводится в неизмененном виде с мочой. Время полувыведения из плазмы составляет 19 ч. Время полувыведения не увеличивается с повышением дозы. Среднее геометрическое значение клиренса в плазме составляет 250 л/ч (коэффициент вариации: 21.7%). В захвате розувастатина печенью (как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы) участвует мембранный транспортер ОАТР-С. Данный транспортер играет важную роль в экскреции розувастатина печенью.

Линейность

Системное воздействие розувастатина возрастает пропорционально дозе. Ежедневный прием в течение нескольких дней не влияет на параметры фармакокинетики.

Эзетимиб

Всасывание

После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и в значительной степени конъюгируют с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиба глюкуронид). Средние значения максимальной концентрации эзетимиба в плазме (Стах) наблюдают через 1-2 ч и 4-12 ч после приема соответственно, для эзетимиба глюкуронида и ззетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить нельзя, так как это вещество практически нерастворим в водных средах, подходящих для инъекций. Одновременный прием пищи (с высоким и низким содержанием жиров) не влиял на биодоступность эзетимиба после перорального приема. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание эзетимиба и его глюкуронида с белками плазмы человека составляет, соответственно, 99.7% и 88-92%.

Биотрансформация

Метаболизм эзетимиба происходит преимущественно в тонкой кишке и в печени, посредством глюкуронирования (реакция фазы П) и последующего выведения с желчью. У всех исследованных видов отмечали минимально выраженный окислительный метаболизм эзетимиба (реакция фазы 1). Эзетимиб и его глюкуронид является основными производными лекарственного средства, выявленными в плазме. Они составляют, соответственно, 10-20% и 80-90% от общего содержания лекарственного средства в плазме. И эзетимиб, и его глюкуронид медленно выводятся из плазмы; имеются признаки существенной энтерогепатической циркуляции этих соединений. Время полужизни эзетимиба и его глюкуронида составляет 22 ч.

Выведение

После приема внутрь 20 мг меченого "С-эзетимиба у человека уровень суммарного эзетимиба составлял 93% от общей радиоактивности сыворотки. Примерно 78 и 11% от общего количества принятой дозы выводилось в течение 10 дней через кишечник и почками, соответственно. Через 48 ч радиоактивные следы препарата в сыворотке не выявлялись.

Первичная гиперхолестеринемия

Зетор Плюс показан (в дополнение к диете) для лечения первичной гиперхолестеринемии у взрослых при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином, или в качестве замены терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при совместном приеме обоих отдельных веществ в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации.

Профилактика кардиоваскулярных явлений

Зетор Плюс применяют в качестве заместительной терапии для снижения риска возникновения кардиоваскулярных явлений при ишемической болезни сердца и остром коронарном синдроме в анамнезе у пациентов с достаточным контролем заболевания при совместном приеме обоих отдельных веществ в тех же дозах, что и в фиксированной комбинации.

Препарат принимают внутрь. Зетор Плюс следует принимать в одно и то же время дня, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком и запивать водой.

Пациент должен получать соответствующую гиполипидемическую диету и должен продолжать соблюдение этой диеты во время лечения препаратом Зетор Плюс.

Зетор Плюс не подходит в качестве гиполипидемической терапии первой линии.

Комбинированное лечение следует начинать только после определения требуемой дозировки розувастатина или обоих компонентов препарата.

Рекомендованная суточная доза составляет 1 таблетку, принимаемую независимо от пищи.

Коррекцию дозы можно проводить после 4 недель терапии.

Таблетки Зетор Плюс 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не подходят для лечения пациентов, которым требуется доза розувастатина, равная 40 мг.

Зетор Плюс следует принимать за 22 ч до или через 24 ч после приема секвестранта желчных кислот.

Дополнительная информация относительно особых групп пациентов

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность Зетор Плюс у лиц младше 18 лет не установлена. На основании имеющиеся в настоящее время данных нельзя дать каких-либо рекомендаций по дозировке.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина, равная 5 мг. Данная комбинация препаратов не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с небольшим или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренным нарушением почечной функции (клиренс креатинина <60) рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг. Таблетки Зетор Плюс 40 мг/10 мг противопоказаны пациентам с умеренным нарушением функции почек. Применение любых доз розувастатина у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с небольшим нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Зетор Плюс не рекомендуется у пациентов с умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) или тяжелым нарушением функции печени (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью). Зетор Плюс противопоказан пациентам с острыми заболеваниями печени.

Этническая принадлежность пациентов. У пациентов азиатского происхождения отмечали повышенное системное воздействие розувастатина. У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Таблетки Зетор Плюс 40 мг/10 мг у таких пациентов противопоказаны.

Генетический полиморфизм. Известно, что некоторые типы генного полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина. У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы Зетор Плюс.

Дозировка у пациентов с факторами предрасположенности к миопатии. Рекомендуемая начальная доза розувастатина у пациентов с предрасполагающими факторами к развитию миопатии составляет 5 мг. Таблетки Зетор Плюс 40 мг/10 мг противопоказаны у некоторых таких пациентов.

Совместное применение с другими препаратами. Розувастатин является субстратом различных белков-транспортеров (напр., ОАТРІВІ и BCRP).

При одновременном приеме препарата Зетор Плюс и некоторых лекарственных препаратов (напр., циклоспорина и некоторых ингибиторов протеаз, в том числе комбинаций ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), которые могут повышать концентрации розувастатина в плазме в результате взаимодействия с этими белками транспортерами, происходит повышение риска миопатии, в том числе рабдомиолиза. Когда это возможно, следует рассмотреть возможность альтернативной терапии и, если требуется, временной отмены препарата Зетор Плюс. Если нельзя избежать одновременного приема этих лекарственных препаратов и Зетор Плюс, следует тщательно оценить пользу и риск такой комбинированной терапии и то, необходима ли коррекция дозировки розувастатина.

Частота побочных реакций распределена по системам органов в следующем порядке: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: редко тромбоцитопения; частота неизвестна тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко реакции повышенной чувствительности, в том числе отек Квинке; частота неизвестна повышенная чувствительность (в том числе кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и отек Квинке).

Со стороны эндокринной системы часто сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто снижение аппетита.

Со стороны психики: частота неизвестна депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезия; очень редко полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна периферическая нейропатия, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары), головокружение, парестезия.

Со стороны сосудов: нечасто приливы, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто -кашель; частота неизвестна кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто запор, тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм³; нечасто диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, тошнота, сухость во рту, гастрит; редко панкреатит; частота неизвестна - диарея, панкреатит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко повышение печеночных трансаминаз; очень редко желтуха, гепатит; частота неизвестна гепатит, холелитиаз, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто миалгия; нечасто артралгия, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях; редко миопатия и миозит, рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда с их разрывом, артралгия, миалгия, миопатия и рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевых путей: очень редко гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто астения, утомляемость; нечасто боль в грудной клетке, боль, астения, периферические отеки; частота неизвестна отек, астения.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто повышение АЛТ и/или АСТ; нечасто повышение АЛТ и/или АСТ³, повышение КФК крови, повышение у-глутамилтрансферазы, отклонения биохимических показателей функции печени.

Действие на скелетную мускулатуру

У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно дозами >20 мг, отмечали действие на скелетную мускулатуру, напр., миалгии, миопатию (в том числе миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими. В случае повышения КФК (>5 ВГН) следует прервать лечение.

Действие на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими.

При применении некоторых статинов отмечали следующие неблагоприятные явления

Нарушение половой функции.

В исключительных случаях интерстициальные заболевания легких (особенно при длительной терапии).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение печеночных трансаминаз) и почек выше при приеме 40 мг розувастатина.

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ 23 ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0.5%) и плацебо (0.3%).

В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1.3% y пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0.4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения трансаминаз возвращались к исходному уровню после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения. В клинических исследованиях повышение КФК >10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0.2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0.1%) пациентов, принимавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0.1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0.4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность Зетор Плюс у лиц младше 18 лет не установлены.

Розувастатин. В 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения креатинфосфокиназы >10 ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки или повышенной активности чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.

Эзетимиб. В исследовании с участием детей в возрасте 6-10 лет с наследственной гетерозиготной или не наследственной гиперхолестеринемией (п=248) наблюдалось повышение АСТ и/или АЛТ (23Х ВГН) у 3% пациентов (4 пациента), получавших эзетимиб/симвастатин и у 2% (2 пациентов), получавших симвастатин.

В отдельном исследовании с участием подростков (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (п = 248 эпизоды повышения АЛТ и/или АСТ (23 ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Что касается повышения КФК ≥ 10 ВГН, эти значения составили, соответственно 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали. Данные исследования не подходили для сравнения редких неблагоприятных лекарственных реакций.

Зетор Плюс противопоказан:

• у пациентов с повышенной чувствительностью к активным веществам (розувастатин, эзетимиб) или к вспомогательным веществам;
• у пациентов с активными заболеваниями печени, в том числе с необъяснимым стойким повышением сывороточных трансаминаз и с любым повышением сывороточной трансаминазы свыше 3 верхних границ нормы (ВГН);
• во время беременности и грудного вскармливания, а также у женщин, способных к деторождению и не использующих средства контрацепции;
• у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• у пациентов с миопатией;
• пациентов, получающих софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром; сопутствующее лечение
• у пациентов, одновременно принимающих циклоспорин.

Кроме того, таблетки Зетор Плюс 40 мг/10 мг противопоказаны пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии или рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• умеренное-тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наследственные заболевания мыши в личном или семейном анамнезе;
• токсическое действие на мышцы в анамнезе при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, при которых возможно повышение уровней розувастатина в плазме;
• этническая принадлежность пациентов (азиатское происхождение);
• совместный прием фибратов.

В литературе нет данных о передозировке розувастатина.

Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.

В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровыми участниками в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сут 18 пациентами с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали токсичности после однократного перорального приема эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак).

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба: они обычно не были ассоциированы с развитием неблагоприятных неблагоприятные явления не были серьезными.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует мониторировать функцию печени и уровень КФК. Польза гемодиализа маловероятна.

Действие на скелетную мускулатуру. У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина и особенно при приеме доз 20 мг отмечали действие препарата на скелетную мускулатуру: напр., развитие миалгин, мнопатии и (редко) рабдомиолиза. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при послерегистрационном применении розувастатина выше при приёме дозы, равной 40 мг.

При применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Рабдомиолиз в очень редких случаях сообщался как при монотерапии ззетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза.

Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня креатинфосфокиназы), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза. В начале лечения всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.

Действие на печень. В контролируемых исследованиях с совместным приемом эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз 23 верхних границ нормы (ВГН)). Рекомендуется определять функцию печени до начала лечения и через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если уровень трансаминаз сыворотки будет в 3 раза выше верхней границы нормы. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно повышения трансаминаз) при применении отмечается более высокой при приеме дозы розувастатина равной 40 мг. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии Зетор Плюс необходимо лечение исходного заболевания. Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение Зетор Плюс у них не рекомендуется.

Действие на почки. Протеинурию, обнаруживаемую при экспресс-тестировании, преимущественно канальцевой природы, отмечали у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розувастатина, в частности, дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было показано, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек больше при применении дозировки 40 мг. Следует рассматривать вопрос о необходимости мониторинга функции почек (каждые 3 месяца или чаще) у пациентов, принимающих 40 мг розувастатина.

Измерение креатинфосфокиназы. Не следует измерять креатинфосфокиназу (КФК) после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов. Если исходно отмечается значительное повышение уровней КФК (5 ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение КФК. Если при повторном измерении будет подтверждено, что уровень КФК составляет 5 ВГН, лечение начинать не следует.

Перед началом лечения. Зетор Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам предрасполагающих K C наличием факторов, развитию миопатии или рабдомиолиза: почечная недостаточность; гипотиреоз; наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе; токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибратов; злоупотребление алкоголем; возраст 70 лет; ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме; одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении уровней КФК (>5 ВГН).

Во время лечения. Пациентов следует попросить немедленно сообщать о случаях необъяснимой мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять уровни КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении уровней КФК (>5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при уровнях КФК 5 ВГН). При уменьшении симптоматики и приближении уровня КФК к норме возможно снова рассмотреть вопрос о назначении минимальной дозы розувастатина или альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и осуществить мониторинг за состоянием пациента.

Стандартный мониторинг КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.

Имеются очень редкие сообщения 0 развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически это 6 заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением креатинфосфокиназы в сыворотке, сохраняющемся, несмотря на отмену статинов. В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы и производные фиброевой кислоты (в том числе гемфиброзил). циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту миозита и миопатия. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Комбинация Зетор Плюс п гемфиброзила поэтому не рекомендуется.

Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном приеме Зетор Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств. Доза 40 мг противопоказана при одновременном приеме фибратов. Комбинация розувастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется. при применении такой комбинации сообщалось о случаях рабдомиолиза, в том числе с летальным исходом. Зетор Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (напр., при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических шательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).

Этническая принадлежность пациентов. Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европейцами.

Фузидовая кислота. Таблетки Зетор Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения.

У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином. В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Зетор Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.

Ингибиторы протеаз. У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать, как пользу от снижения липидов при применении Зетор Плос у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме при начале приема и при титрации дозы розувастатина.

Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы Зетор Плюс.

Интерстициальные заболевания легких. В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет. Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, с высоким риском развития сахарного диабета (СД), могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала противодиабетической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен являться причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак равен 5.6-6.9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышение триглицеридов, артериальная гипертензия) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами.

В клиническом исследовании общая частота развития сахарного диабета сообщалась равной 2.8% в группе приема розувастатина и 2.3% в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с уровнем гловозы натощак, рашным 5.6-6.9 ммоль/л).

Фибраты. Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Зетор Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.

Антикоагулянты. Если Зетор Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Дети

Безопасность и эффективность Зетор Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Заболевания печени и употребление алкоголя. Зетор Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Зетор Плюс содержит лактозу. Если у пациента имеется редкое генетическое заболевание, как например, непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, прежде чем начинать прием препарата необходима консультация врача.

Беременность и период лактации

Зетор Плюс противопоказан во время беременности и грудного вскармливания. Женщины, способные к деторождению, должны использовать соответствующие меры контрацепции.

Розувастатин. Поскольку холестерин и прочие продукты биосинтеза холестерина критически важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ- КоА-редуктазы перевешивает преимущества приема препарата во время беременности. Исследования на животных дают ограниченные свидетельства о наличии репродуктивной токсичности. Если пациентка беременеет во время применения Зетор Плюс, лечение следует немедленно прекратить.

Эзетимиб. Клинические данные о применении эзетимиба во время беременности отсутствуют. Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии не показали прямых или косвенных неблагоприятных эффектов эзетимиба на беременность, развитие эмбрионов и плодов, на роды или на постнатальное развитие.

Розувастатин. Розувастатин выводится с молоком у животных. Данные об экскреции розувастатина с женским молоком отсутствуют.

Эзетимиб. Исследования на животных показали, что эзетимиб выводится с молоком. Экскретируется ли эзетимиб с женским молоком, неизвестно.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Зетор Плюс не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность к вождению автотранспорта и к управлению механизмами. Исследований влияния розувастатина и/или эзетимиба на данную способность не проводили. Однако во время вождения транспортных средств или при управлении механизмами следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были, в среднем, в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрации циклоспорина в плазме. Совместное применение препарата Зегор Плюс и циклоспорина противопоказано.

В исследовании, проводившемся у восьми пациентов, перенесших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина >50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3.4 раза (от 2.3 до 7.9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого наследования (контроль), получавшей только эзетимиб (п-17).

В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с тяжелой почечной недостаточностью, получал циклоспорин и много других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение общего воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у двенадцати здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней однократный прием 100 мг циклоспорина в день 7 приводил к повышению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон значений: от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано.

Не рекомендуемые комбинации

Ингибиторы протеаз. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина (см. таб.). Например, в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был ассоциирован с повышением AUC розувастатина приблизительно в три раза, а Ста примерно в семь раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина (см. таб.). Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Ингибиторы белков-транспортеров. Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, в том числе для транспортера захвата клетками печени ОАТРІВ1 и для транспортера выведения BCRP. Одновременное применение Зетор Плюс и лекарственных средств, ингибирующих данные белки-транспортеры, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме и к повышению риска миопатии.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Совместный прием розувастатина и гемфиброзила приводил к 2-кратному повышению Стих и AUC розувастатина. На основании данных, полученных в специфических исследованиях взаимодействия, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, хотя возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы ниацина (никотиновой кислоты, 1 г/сут и выше) повышают риск развития миопатии при применении совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Это, вероятно, связано с тем, что данные лекарственные средства могут вызывать миопатию и при монотерапии.

Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раза, соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентраций холестерина в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.

Применение Зетор Плюс 40мг/10 мг с фибратами противопоказано.

Фузидовая кислота. При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли CHO фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины.

Прочие взаимодействия

Антациды. Одновременный прием розувастатина H суспензии антацидов, содержащей гидроксиды магния и алюминия, приводил к снижению концентраций розувастатина в плазме приблизительно на 50%. Данный эффект уменьшался при приеме антацида через 2 ч после приема розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не исследовали. Одновременный приём антацида снижал скорость всасывания эзетимиба, но не влиял на биодоступность эзетимиба. Это снижение скорости всасывания не считают клинически значимым.

Эритромицин. Совместный прием розувастатина и эритромицина приводил к снижению AUCо розувастатина на 20%, в Смах розувастатина на 30%. Данное взаимодействие может объясняться тем, что эритромицин стимулирует моторику кишечника.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается развития лекарственных взаимодействий в результате метаболизма, опосредованного цитохромом Р450. Не отмечали клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитор СҮР2С9 и СҮРЗА4) или кетоконазолом (ингибитор СҮР2А6 и СҮРЗА4).

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизируемыми цитохромами Р450: 1А2, 2D6, 2C8, 2C9, 3А4-или N-ацетилтрансферазой.

Антагонисты витамина К. Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (гепарин или другие кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуация желателен соответствующий мониторинг МНО.

Прием эзетимиба (10 мг 1 раз/сут) не влиял на биодоступность варфарина или на протромбиновое время, как это было показано в исследовании, проведенном у двенадцати здоровых взрослых мужчин. Имеются, однако, сообщения о повышении международного нормализованного отношения, у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Зетор Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела, соответственно, на 26% и на 34%. Это повышение уровней лекарственных средств в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, и поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее, эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и она хорошо переносилась. В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Холестирамин. Одновременное применение холестирамина уменьшало среднюю площадь под фармакокинетической кривой (AUC) суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС- ЛПНП) при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином.

Статины. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства. На основании данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий, не ожидается клинически значимого взаимодействия между розувастатином и дигоксином. В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. Когда требуется совместный прием розувастатина и других лекарственных средств, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, начинают прием розувастатина с дозы 5 мг/сут. Максимальную суточную дозу следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превысило таковое при приеме розувастатина в дозе 40 мг/сут без взаимодействующих лекарственных препаратов, в дозе 20 мг/сут при приеме розувастатина совместно с гемфиброзилом (повышение в 1.9 раза) и в дозе 10 мг/сут - при приеме совместно с комбинацией атазанавира и ритонавира (повышение в 3.1 раза).

Если было установлено, что лекарственный препарат повышает значение AUC менее, чем в 2 раза, то нет необходимости в понижении начальной дозы, однако, следует соблюдать осторожность при повышении дозы розувастатина более 20 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (по 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 40 мг/10 мг), по 10 таблеток в блистере, в картонной упаковке 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Хранить при температуре ниже 25 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты

от света и влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Препарат нельзя использовать после истечения срока годности.

По рецепту.

«ELPEN Pharmaceutical Co. Inc.», Греция.