Femara

Tarkib

Plyonkali qobiq bilan qoplangan 1 ta tabletka quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

Yadro:

ta’sir etuvchi modda: letrozol 2,5 mg;

yordamchi moddalar: laktoza monogidrati 61,500 mg, mikrokristall sellyuloza 20,000 mg, makkajo‘xori kraxmali 9,500 mg, natriy karboksimetilkraxmali 5,000 mg, kolloid kremniy dioksidi 0,500 mg, magniy stearati 1,000 mg.

Tabletka qobig‘i: gipromelloza 1,663 mg, talk 1,331 mg, makrogol 8000 0,333 mg, sariq bo‘yoq suspenziyasi 0,336 mg, oq bo‘yoq suspenziyasi 0,336.

Sariq bo‘yoq suspenziyasining tarkibi: gipromelloza (E464) 0,087 mg, temir oksidi sariq (E172) 0,249 mg.

Oq bo‘yoq suspenziyasining tarkibi: titan dioksidi (E171) 0,249 mg, gipromelloza (E464) 0,087 mg.

Tavsif

Yumaloq, biroz ikki tomonlama qabariq, chetlari qiyshiq, to‘q sariq rangli tabletkalar. Tabletkaning bir tomonida "FV," ikkinchi tomonida "CG" deb yozilgan.

Chiqarish shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar 2,5 mg.

Farmakoterapevtik guruh

O‘smaga qarshi vosita - estrogen sintezi ingibitori. Letrozol. ATX kodi: L02BG04.

Ta’sir mexanizmi

O‘sma to‘qimalarining o‘sishi estrogenlarning ishtirokiga bog‘liq bo‘lgan holda, estrogenlarni rag‘batlantiruvchi ta’sirlarning yo‘qolishi o‘sma javobiga erishishning asosiy omili hisoblanadi. Postmenopauzada estrogenlar asosan aromataza fermenti ta’sirida ishlab chiqariladi, uning ta’sirida buyrak usti bezlari tomonidan sintezlanadigan androgenlar, birinchi navbatda, androstendion va testosteron estron (E1) va esgradiolga (E2) aylanadi. Shunday qilib, periferik to‘qimalarda va xavfli o‘sma to‘qimalarida estrogen sintezini bostirishga aromataza fermentini ingibirlash yo‘li bilan erishish mumkin.

Letrozol aromatazaning nosteroid ingibitori bo‘lib, sitoxrom R450 gemining ushbu ferment subbirligi bilan yuqori spetsifik raqobatli bog‘lanish orqali aromatazani selektiv ingibirlab, antiestrogen ta’sir ko‘rsatadi. Barcha to‘qimalarda estrogenlar sintezini bloklaydi.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Postmenopauzadagi sog‘lom ayollarda letrozol 0,1 mg, 0,5 mg va 2,5 mg dozalarda bir marta qabul qilinganda, qon zardobidagi estron va estradiol faolligining dastlabki darajadan mos ravishda 75-78% va 78% ga pasayishi qayd etildi. Maksimal samara 48-72 soatdan keyin kuzatiladi.

Postmenopauzadagi tarqalgan sut bezi saratoni bilan og‘rigan bemorlarda letrozolni kunlik 0,1 mg dan 5 mg gacha qabul qilish qon plazmasidagi estradiol, estron va estron sulfat konsentratsiyasining dastlabki darajadan 75-95% ga pasayishiga olib keladi. 0,5 mg va undan yuqori dozada qo‘llanilganda, estron va estron sulfat konsentratsiyasi ko‘rsatkichlari ko‘pchilik aniqlash usullari qo‘llanilganda aniqlanadigan chegaradan past bo‘ladi. Estrogenlar sintezining susayishi davolashning butun davri davomida saqlanib turadi.

Letrozol aromataza faolligini yuqori darajada susaytiradi. Buyrak usti bezining steroid gormonlari ishlab chiqarilishining buzilishi kuzatilmadi. Letrozolni postmenopauza davridagi bemorlarga 0,1 dan 5 mg gacha bo‘lgan dozalar oralig‘ida qo‘llanilganda, qon plazmasidagi kortizol, aldosteron, 11-dezoksikortizol, 17-gidroksiprogesteron va adenokortitrop gormon (AKTG) konsentratsiyasi yoki qon plazmasidagi renin faolligida klinik jihatdan ahamiyatli o‘zgarishlar kuzatilmadi. Letrozol bilan kunlik 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg va 5 mg dozada 6 va 12 haftalik terapiyadan so‘ng AKTG testi aldosteron yoki kortizol sintezining buzilishini aniqlamadi. Glyukokortikosteroidlar va mineralokortikosteroidlarni qo‘shimcha qo‘llash talab etilmaydi.

Letrozol 0,1 mg, 0,5 mg va 2,5 mg dozalarda bir marta qo‘llangandan so‘ng, postmenopauzadagi sog‘lom ayollarda qon plazmasidagi androgenlar (androstendion va testosteron) konsentratsiyasining o‘zgarishi kuzatilmadi. Shuningdek, letrozol bilan kunlik 0,1-5 mg dozada davolangan bemorlarda qon plazmasida androstendion konsentratsiyasining o‘zgarishi kuzatilmadi, bu esa estrogenlar biosintezining blokadasi estrogenlarning o‘tmishdoshlari bo‘lgan androgenlarning to‘planishiga olib kelmasligidan dalolat beradi. Letrozolni qabul qilish fonida qon plazmasida lyuteinlovchi va follikulani stimullovchi (FSG) gormonlar konsentratsiyasining o‘zgarishi, qalqonsimon bez funksiyasining o‘zgarishi (tireotrop gormon (TTG), triyodtironin (T3) va tiroksin (T4)), lipid profilining o‘zgarishi, miokard infarkti va insult chastotasining oshishi kuzatilmadi.

Farmakokinetika

So‘rish

Letrozol oshqozon-ichak traktidan (OIT) tez va to‘liq so‘riladi, o‘rtacha biosinguvchanligi 99,9% ni tashkil etadi. Ovqat qabul qilish so‘rilish tezligini biroz pasaytiradi. Letrozolning qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasiga erishish vaqtining o‘rtacha qiymati (Tmax) letrozol och qoringa qabul qilinganda 1 soatni va ovqat bilan qabul qilinganda 2 soatni tashkil etadi; maksimal konsentratsiyaning o‘rtacha qiymati (Smax) och qoringa qabul qilinganda 129±20,3 nmol/l va ovqat bilan qabul qilinganda 98,7±18,6 nmol/l ni tashkil etadi, biroq letrozolning so‘rilish darajasi ("konsentratsiya-vaqt" (AUC) egri chizig‘i ostidagi maydon bo‘yicha baholanganda) o‘zgarmaydi. So‘rilish tezligining kichik o‘zgarishlari klinik ahamiyatga ega emas deb baholanadi, shuning uchun Letrozolni ovqat qabul qilishdan qat’i nazar qabul qilish mumkin.

Taqsimlash

Letrozolning qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 60% ni tashkil etadi (asosan albumin bilan - 55%). Eritrotsitlardagi letrozol konsentratsiyasi qon plazmasidagiga nisbatan taxminan 80% ni tashkil qiladi. 2,5 mg nishonlangan radioaktiv metkoy letrozol qabul qilingandan so‘ng, qon plazmasidagi radioaktivlikning taxminan 82 foizi o‘zgarmagan moddaga to‘g‘ri keldi, shuning uchun metabolitlarning tizimli ta’siri juda past. Letrozol to‘qimalarda tez va ko‘p miqdorda tarqaladi. Muvozanat holatida taqsimotning ko‘rinma hajmi taxminan 1,87±0,47 mkg ni tashkil etadi.

Metabolizm

Letrozolning metabolik klirensi sitoxrom R450 ning SURZA4 va SUR2A6 izofermentlari ta’sirida farmakologik nofaol karbinol metaboliti (CLm=2,1 l/soat) hosil bo‘lishi bilan amalga oshadi. Metabolik klirens jigar qon oqimi tezligiga nisbatan sekinroq (taxminan 90 l/soat). Ikkinchi darajali aniqlanmagan metabolitlarning hosil bo‘lishi hamda bevosita buyraklar va ichak orqali chiqarilishi letrozolning chiqarilishida ahamiyatsiz rol o‘ynaydi. Postmenopauzadagi sog‘lom ayollarda nishonlangan radioaktiv metkoy letrozol qabul qilingandan 2 hafta o‘tgach, siydikda 88,2±7,6% va najasda 3,8±0,9% radioaktivlik aniqlandi. Qabul qilingandan keyin 216 soatgacha bo‘lgan davrda siydikda aniqlangan radioaktivlikning kamida 75%i karbinol metaboliti glyukuronid ulushiga, taxminan 90,4%i ikkita aniqlanmagan metabolit ulushiga va taxminan 6%i o‘zgarmagan modda ulushiga to‘g‘ri keladi.

Chiqarish

Qon plazmasidan yarim chiqarilishning ko‘rinma davri taxminan 2-4 kunni tashkil etadi. Muvozanatli konsentratsiyaga kunlik 2,5 mg dozani har kuni qabul qilishning 2-6 haftasi davomida erishiladi. Letrozol 2,5 mg dozada har kuni qabul qilinganda farmakokinetikaning ba’zi nochiziqligi qayd etildi, chunki qon plazmasidagi muvozanat holatidagi konsentratsiya 2,5 mg bir martalik dozani qabul qilgandan keyin o‘lchangan konsentratsiyadan taxminan 7 baravar yuqori (muvozanat holatidagi kutilayotgan konsentratsiya 2,5 mg dozada bir martalik qabul qilingandan keyin 1,5-2 baravar yuqori). Muvozanat holatida qon plazmasidagi konsentratsiya uzoq vaqt davomida barqaror bo‘lganligi sababli, letrozolning uzoq muddatli kumulyatsiyasi yo‘q degan xulosaga kelish mumkin.

Chiziqlilik/chiziqsizlik

Farmakokinetika letrozolni 10 mg gacha (0,01 dan 30 mg gacha) dozalarda bir marta qabul qilgandan keyin va 1,0 mg gacha (0,1 dan 5 mg gacha) dozalarda har kuni qabul qilgandan keyin dozaga mutanosib bo‘ldi. Preparat bir marta 30 mg dozada ichga qabul qilingandan so‘ng, AUC qiymatining dozaga proporsional ravishda biroz oshishi kuzatildi. Kundalik 2,5 mg va 5 mg dozalarda qabul qilinganda, AUC qiymati kuniga 1 mg dozada qabul qilinganga nisbatan mos ravishda 3,8 va 12 baravarga, kutilgan 2,5 va 5 baravarga oshdi. Shunday qilib, tavsiya etilgan 2,5 mg doza chegaraviy bo‘lib, undan oshganda dozaga mutanosiblikning nomutanosib oshishi yaqqol namoyon bo‘ladi, preparat 5 mg dozada qabul qilinganda esa bu holat yaqqolroq namoyon bo‘lgan. Doza mutanosibligining nomutanosib oshishi, ehtimol, metabolik klirens jarayonlarining to‘yinishi natijasidir. Muvozanatli ko‘rsatkichlarga turli dozalarda qabul qilingandan 1-2 oy o‘tgach erishildi.

Alohida holatlarda farmakokinetika Letrozolning farmakokinetik ko‘rsatkichlari yoshga bog‘liq emas.

Buyrak funksiyasining buzilishi

Turli darajadagi buyrak faoliyati buzilishlari (sutkalik kreatinin klirensi 9-116 ml/min) bo‘lgan postmenopauza davridagi ko‘ngilli ayollarda 2,5 mg dozada bir martalik qabul qilingandan so‘ng, shuningdek, ikkinchi qator davolash doirasida metastatik sut bezi saratoni bilan og‘rigan bemorlarda letrozolning farmakokinetik ko‘rsatkichlari va tizimli ekspozitsiyasida o‘zgarishlar kuzatilmadi. Yuqoridagilarni hisobga olgan holda, buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda (kreatinin klirensi >10 ml/min bo‘lganda) preparat dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi. Kreatinin klirensi <10 ml/daqiqa bo‘lgan og‘ir darajali buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda letrozolni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan.

Jigar faoliyatining buzilishi

Turli darajadagi jigar faoliyati buzilgan bemorlarda o‘tkazilgan shunga o‘xshash tadqiqotda, o‘rta darajadagi jigar faoliyati buzilgan (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha V sinf) ko‘ngillilarda AUC ning o‘rtacha qiymatlari sog‘lom ishtirokchilardagi ushbu ko‘rsatkichdan 37% ga yuqori bo‘ldi, biroq jigar faoliyati buzilmagan ishtirokchilarda qayd etilgan qiymatlar doirasida qoldi. Tadqiqotda jigar sirrozi va jigar funksiyasining og‘ir darajadagi buzilishi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha S sinf) bo‘lgan bemorlarda sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan AUC va T1/2 ning mos ravishda 95% va 187% ga oshishi qayd etildi. Shunday qilib, ko‘krak bezi saratoni bilan og‘rigan bemorlarda jigar faoliyatining og‘ir darajadagi buzilishida letrozolning tizimli ta’siri oshishi kutilmoqda. Biroq, letrozolni 5-10 mg dozada qabul qilgan bemorlarda toksiklikning oshishi kuzatilmaganligini hisobga olgan holda, jigar faoliyatining og‘ir darajadagi buzilishida dozani tuzatish o‘zini oqlamaydi, bu toifadagi bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish zarur.

Keng tarqalgan sut bezi saratoni bilan og‘rigan bemorlarda o‘tkazilgan ikkita nazoratli tadqiqot natijalariga ko‘ra, buyraklar funksiyasining buzilishi (kreatinin klirensi 20-50 ml/min) yoki jigar funksiyasining buzilishi letrozol konsentratsiyasiga ta’siri kuzatilmadi.

Ko‘rsatmalar

Preparat quyidagi davolash uchun ko‘rsatilgan:

Postmenopauza davridagi ayollarda hujayralari gormonlarga retseptorlarga ega bo‘lgan invaziv sut bezi saratonining erta bosqichlari, ad’yuvant davolash sifatida.

Postmenopauzadagi ayollarda ko‘krak bezi invaziv saratonining erta bosqichlari, 5 yil davomida tamoksifen bilan standart ad’yuvant terapiyani uzaytirilgan ad’yuvant terapiya sifatida tugatgandan so‘ng.

Postmenopauza davridagi ayollarda ko‘krak bezi saratonining keng tarqalgan gormonga bog‘liq shakllari (birinchi qator terapiyasi).

Oldingi antiestrogen terapiyasini olgan postmenopauza davridagi ayollarda (tabiiy yoki sun’iy ravishda chaqirilgan) kasallikning qaytalanishi yoki rivojlanishi bilan ko‘krak bezi saratonining keng tarqalgan shakllari.

Postmenopauza davridagi ayollarda gormonga bog‘liq HER-2 manfiy ko‘krak bezi saratoni, kimyoterapiyaga qarshi ko‘rsatma bo‘lganda va shoshilinch jarrohlik aralashuvga ehtiyoj bo‘lmaganda neoad’yuvant terapiya sifatida.

Qarshi ko‘rsatmalar

Letrozol yoki preparatning boshqa har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik.

Gormonal reproduktiv holat, shu jumladan premenopauza.

Homiladorlik, emizish davri.

Yoshi 8 yoshgacha.

Ehtiyotkorlik bilan

Jigar funksiyasining og‘ir darajadagi buzilishi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha C sinfi), buyrak funksiyasining og‘ir darajadagi buzilishi (kreatinin klirensi 10 ml/daqiqadan kam) bo‘lgan bemorlarda Femar® preparatini qo‘llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim.

Hosildorlik

Preparatni qo‘llashning farmakologik oqibati aromatazani ingibirlash orqali estrogen sekretsiyasining kamayishidir.

Premenopauzadagi bemorlarda gonadotrop gormonlar (LG, FSG) konsentratsiyasining javob tariqasida oshishi mumkin. FSG konsentratsiyasining oshishi, o‘z navbatida, follikulalarning o‘sishini rag‘batlantirishi va ovulyatsiyani keltirib chiqarishi mumkin. Shunday qilib, perimenopauza va erta postmenopauza davridagi bemorlarda homiladorlik yuzaga kelishi ehtimoli mavjud.

Bunday hollarda ushbu toifadagi bemorlarda postmenopauzal gormonal holat barqarorlashgunga qadar kontratsepsiyaning ishonchli usullaridan foydalanish lozim.

Qo‘llash usuli va dozalari

Ovqatlanishdan qat’i nazar, ichiladi.

Agar doza o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa, uni iloji boricha tezroq qabul qilish kerak, ammo takrorlashdan qochish kerak (agar keyingi dozani qabul qilish vaqti deyarli kelgan bo‘lsa).

Sutkalik dozaning >2.5 mg dan oshishi preparatning tizimli ta’sirini kuchaytirishi mumkin.

Kattalar. Femara® preparatining tavsiya etilgan dozasi kuniga bir marta, har kuni, uzoq vaqt davomida 2.5 mg ni tashkil etadi.

Uzaytirilgan ad’yuvant terapiya sifatida davolash 5 yil davom etishi kerak (5 yildan ortiq emas).

Kasallikning zo‘rayish belgilari paydo bo‘lganda Femara® preparatini qabul qilishni to‘xtatish kerak.

Neoad’yuvant (operatsiyadan oldingi davrda) rejimda o‘sma o‘lchamlarining optimal qisqarishiga erishish uchun Femara® preparati bilan davolash 4-8 oy davom etishi kerak. O‘smaning davolanishga adekvat javobiga erishilmaganda, Femara® preparatini qabul qilishni to‘xtatish, jarrohlik yoki boshqa davolash usullari masalasini hal qilish lozim.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlar

Jigar faoliyatining yengil va o‘rtacha og‘irlikdagi buzilishlarida Femar® dori vositasining dozasini tuzatish talab etilmaydi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A yoki B sinf). Jigar funksiyasining og‘ir buzilishlari (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha S sinfi) bo‘lgan bemorlarda qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yetarli emas, shu sababli bunday bemorlarda preparatni qo‘llash shifokorning doimiy nazorati ostida amalga oshirilishi kerak.

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar

Buyrak faoliyati buzilganda (kreatinin klirensi >10 ml/min) preparat dozasini tuzatish talab etilmaydi. Kreatinin klirensi <10 ml/min bo‘lgan bemorlarda qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yetarli emas.

65 yoshdan oshgan bemorlar

Keksa yoshdagi bemorlarda Femara® dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Nojo‘ya ta’sirlari

Xavfsizlik axboroti xulosasi

Klinik tadqiqotlarda sut bezining tarqalgan saratoni bilan og‘rigan bemorlarda davolashning birinchi va ikkinchi liniyalarida, shuningdek, sut bezining invaziv saratonining erta bosqichida tamoksifen bilan davolash tugagandan so‘ng ad’yuvant terapiya va uzaytirilgan ad’yuvant terapiya sifatida qo‘llanilganda preparatning umumiy yaxshi o‘zlashtirilishi qayd etilgan.

Ko‘krak bezi saratonining metastatik shakllarida va neoad’yuvant terapiya sifatida preparat qabul qilgan bemorlarning taxminan uchdan birida, ko‘krak bezi saratonining tarqalgan shakli bilan og‘rigan bemorlarning taxminan 81 foizida (letrozol va tamoksifen guruhida), 60 oylik o‘rtacha davomiylikdagi klinik tadqiqotlar davomida keyingi terapiyani olgan bemorlarning 87-88 foizida va uzaytirilgan ad’yuvant terapiyani olgan klinik tadqiqotlarda bemorlarning taxminan 80 foizida nojo‘ya reaksiyalar (NR) qayd etilgan (letrozol guruhida ham, 60 oylik o‘rtacha davomiylikdagi platsebo guruhida ham). Umuman olganda, qayd etilgan NRlar kuchsiz yoki o‘rtacha ifodalangan xarakterga ega bo‘lib, ularning ko‘pchiligi estrogenlar sintezini bostirish bilan bog‘liq edi.

Klinik tadqiqotlarda eng ko‘p uchraydigan NRlar quyidagilar edi: xurujsimon issiqlik hissi ("ko‘tarilishlar"), artralgiya, ko‘ngil aynishi va yuqori charchoq. Ko‘pgina NRlar estrogenlar sintezini bostirishning standart farmakologik oqibatlari bo‘lishi mumkin (masalan, xurujsimon issiqlik hissi ("ko‘tarilishlar"), alopetsiya, qindan qon ketishi).

Klinik tadqiqotlarda va ro‘yxatdan o‘tgandan keyingi davrda preparatni qo‘llashda qayd etilgan nojo‘ya dori reaksiyalari (NDR) uchrash chastotasiga ko‘ra quyida keltirilgan.

Uchrash chastotasi quyidagicha baholandi: "juda tez-tez" - ≥10%, "tez-tez" - ≥1 - <10%, "tez-tez emas" - ≥0,1 - <1%, "kamdan-kam" - ≥0,01 - <0,1%, "juda kamdan-kam" <0,01%, shu jumladan alohida xabarlar, chastotasi noma’lum (mavjud ma’lumotlarga ko‘ra aniqlash mumkin emas). Har bir chastota toifasi doirasida NR uchrash chastotasining kamayishi tartibida taqsimlangan.

Yuqumli va parazitar kasalliklar: kam hollarda siydik yo‘llari infeksiyalari.

Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan neoplazmalar (kistalar va poliplarni o‘z ichiga olgan holda): kamdan-kam hollarda - o‘sma sohasidagi og‘riq*

Limfa tizimi qoni tomonidan buzilishlar: kam hollarda - leykopeniya.

Immun tizimi tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum - anafilaktik reaksiyalar.

Moddalar almashinuvi va ovqatlanish sohasidagi buzilishlar: ko‘pincha - giperxolesterinemiya; ko‘pincha - ishtahaning pasayishi, ishtahaning oshishi.

Ruhiy buzilishlar: ko‘pincha - depressiya; kamdan kam xavotirlanish (shu jumladan asabiylashish), asabiylashish.

Asab tizimi tomonidan buzilishlar: ko‘pincha - bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, vertigo; kam hollarda - uyquchanlik, uyqusizlik, xotiraning buzilishi, sezuvchanlikning buzilishi (shu jumladan paresteziya, gipesteziya), disgevziya, miya qon aylanishining buzilishi, bilak kanali sindromi.

Ko‘rish a’zosi tomonidan buzilishlar: kam hollarda - katarakta, ko‘zning ta’sirlanishi, ko‘rishning "xiralashishi."

Yurak tomonidan buzilishlar: ko‘pincha - yurak urishi sezgisi; kam hollarda - taxikardiya, yurak tomonidan ishemik hodisalar (shu jumladan, birinchi marta aniqlangan yoki mavjud stenokardiya kechishining yomonlashishi, jarrohlik aralashuvini talab qiladigan stenokardiya, miokard infarkti, miokard ishemiyasi).

Tomirlar tomonidan buzilishlar: juda tez-tez - xurujsimon issiqlik hissi ("ko‘tarilishlar"); tez-tez - arterial bosimning oshishi; kamdan-kam hollarda - tromboflebit (shu jumladan yuzaki va chuqur venalar tromboflebitlari); kamdan-kam hollarda o‘pka arteriyasi emboliyasi, arteriyalar trombozi, bosh miya infarkti.

Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi a’zolari va ko‘ks oralig‘idagi buzilishlar: kam hollarda - hansirash, yo‘tal. Oshqozon-ichak yo‘li tomonidan buzilishlar: ko‘pincha - ko‘ngil aynishi, qusish, dispepsiya, qabziyat, diareya, qorinda og‘riq; kamdan-kam hollarda - stomatit, og‘iz qurishi.

Jigar tomonidan o‘t yo‘llarining buzilishi: kam hollarda - "jigar" fermentlari faolligining oshishi, giperbilirubinemiya, sariqlik; juda kam hollarda - gepatit.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez - gipergidroz; tez-tez - alopetsiya, terining quruqligi, teri toshmasi (shu jumladan eritematoz, makulopapulyoz, psoriatik toshma va vezikulyar); kamdan-kam hollarda teri qichishi, eshakemi; chastotasi noma’lum angionevrotik shish, Layell sindromi (toksik epidermal nekroliz), Stivens-Jonson sindromi (xavfli polimorf ekssudativ eritema).

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: juda tez-tez artralgiya; tez-tez - mialgiya, suyaklarda og‘riq, osteoporoz, suyak sinishlari, artrit, belda og‘riq; chastotasi noma’lum - "chiqillagan" barmoq sindromi.

Buyrak va siydik yo‘llari tomonidan buzilishlar: kam hollarda - pollakiuriya.

Jinsiy a’zolar va sut bezlari tomonidan buzilishlar: ko‘pincha - qindan qon ketishi; kam hollarda - qindan ajralmalar, vulva va qinning quruqligi, sut bezlarida og‘riq.

Yuborish joyidagi umumiy buzilishlar va buzilishlar: juda tez-tez - yuqori charchoq (shu jumladan asteniya va lohaslik hissi); ko‘pincha periferik shishlar, ko‘krak qafasidagi og‘riqlar; ko‘pincha tarqoq shish, isitma, shilliq qavatlarning quruqligi, chanqash hissi.

Laborator va instrumental ma’lumotlar: ko‘pincha - tana vaznining ortishi; ko‘pincha emas - tana vaznining kamayishi.

* - metastatik davrda aniqlangan nojo‘ya reaksiyalar.

Jarohatlar, intoksikatsiyalar va manipulyatsiya asoratlari: ko‘pincha yiqilish (ba’zi hollarda yiqilish bosh aylanishi va vertigo kabi boshqa noxush hodisalar (NYA) holati bo‘lgan).

Alohida NRlarning tavsifi:

Yurakdagi buzilishlar

Letrozol va tamoksifen preparatlari bilan ad’yuvant terapiyada yuqorida sanab o‘tilgan NElarga qo‘shimcha ravishda mos ravishda quyidagi NElar qayd etildi (terapiya davomiyligining medianasi 5 yil): jarrohlik aralashuvini talab qiluvchi stenokardiya (1,0% va 1,0%), o‘tkir yurak yetishmovchiligi (1,1% va 0,6%), arterial bosimning oshishi (5,6% va 5,7%), miya qon aylanishining o‘tkir buzilishi/o‘tkinchi ishemik hujum (2,1% va 1,9%).

5-yil davomida Femar® preparati bilan uzaytirilgan ad’yuvant terapiyada platsebo terapiyasi bilan taqqoslaganda 3-yil davomida mos ravishda quyidagi NY qayd etildi: jarrohlik aralashuvini talab qiluvchi stenokardiya (0,8% va 0,6%); yurak ishemik kasalligi, shu jumladan birinchi marta aniqlangan va mavjud stenokardiyaning yomonlashuvi (1,4% va 1,0%); miokard infarkti (1,0% va 0,7%); tromboembolik hodisalar statistik jihatdan sezilarli farq bilan (0,9% va 0,3%); insult/tranzitor ishemik hujum statistik jihatdan sezilarli farq bilan (1,5% va 0,8%).

Suyak-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qimalarning nojo‘ya ta’sirlari

Letrozol bilan 5 yil davomida uzaytirilgan ad’yuvant terapiyada 3 yil davomida platsebo qabul qilgan bemorlarga nisbatan sinishlarning mos ravishda 10,4% va 5,8% yoki osteoporozning mos ravishda 12,2% va 6,4% paydo bo‘lishining sezilarli darajada yuqori chastotasi qayd etildi.

Agar yo‘riqnomada ko‘rsatilgan nojo‘ya ta’sirlarning birortasi kuchaysa yoki yo‘riqnomada ko‘rsatilmagan boshqa nojo‘ya ta’sirlarni sezsangiz, bu haqda shifokorga xabar bering.

Dozani oshirib yuborish

Femara® dori vositasining dozasini oshirib yuborish holatlari haqida alohida xabarlar mavjud. Dozaning oshib ketishini davolashning qandaydir o‘ziga xos usullari noma’lum. Simptomatik va qo‘llab-quvvatlovchi terapiya ko‘rsatilgan. Letrozol qon plazmasidan gemodializ orqali chiqariladi.

O‘zaro aloqa

Letrozol asosan jigarda sitoxrom R450 ning CYP3A4 va CYP2A6 izofermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydi. Shunday qilib, letrozolning tizimli chiqarilishiga ushbu izofermentlarga ta’sir qiluvchi dori preparatlari ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Letrozol metabolizmi CYP3A4 izofermentiga kam sezgir, chunki ushbu fermentning to‘yinishi faqat letrozolning qon plazmasidagi konsentratsiyasi standart klinik vaziyatda qo‘llanilganda uning muvozanat holatidagi konsentratsiyasidan 150 baravar yuqori bo‘lganda sodir bo‘ladi.

Qon zardobida letrozol konsentratsiyasining oshishiga olib keladigan dori vositalari

SIR3A4 va SIR2A6 izofermentlari ingibitorlari letrozol metabolizmini susaytirishga qodir bo‘lib, bu bilan uning qon zardobidagi konsentratsiyasini oshiradi. Ushbu izofermentlarning kuchli ingibitorlarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash (SYR3A4 izofermenti uchun, masalan, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromitsin va telitromitsin; Letrozol va CYP3A4 hamda CYP2A6 izofermentlarining kuchli ingibitorlarini bir vaqtda qo‘llashda ehtiyot bo‘lish kerak.

Qon zardobida letrozol konsentratsiyasining pasayishiga olib keladigan dori vositalari

SIR3A4 va SIR2A6 izofermentlarining induktorlari letrozol metabolizmini oshirish qobiliyatiga ega bo‘lib, bu bilan uning qon zardobidagi konsentratsiyasini pasaytiradi. Ushbu izofermentlarning induktorlarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash (SYR3A4 izofermenti uchun, masalan, fenitoin, rifampitsin, karbamazepin, fenobarbital, teshilgan zubturum) letrozol ta’sirining pasayishiga olib kelishi mumkin; SUR2A6 izofermenti uchun induktorlar ma’lum emas.

Femar® preparatini (2,5 mg dozada) va tamoksifenni 20 mg/sut dozada bir vaqtda qo‘llash letrozolning qon zardobidagi konsentratsiyasini o‘rtacha 38% ga kamaytirishga olib keladi. Klinik tadqiqotlarda sut bezi saratonini davolash uchun ikkinchi qator terapiyasida letrozol qo‘llanilganda, letrozolning terapevtik ta’siri va tamoksifen qabul qilingandan so‘ng bevosita qo‘llanilganda NR paydo bo‘lish chastotasining oshishi kuzatilmadi. Ushbu dorilarning o‘zaro ta’sir mexanizmi noma’lum.

Letrozolning bir vaqtda qo‘llaniladigan preparatlarning qon zardobidagi konsentratsiyasiga ta’siri.

Invitro letrozol sitoxrom R450 ning CYP2A6 izofermenti va CYP2C19 izofermentini o‘rtacha ingibirlaydi, bu hodisaning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Letrozol va chiqarilishi asosan CYP2C19 izofermentiga bog‘liq bo‘lgan tor terapevtik indeksli dori vositalarini (masalan, fenitoin, klopidogrel) bir vaqtda qo‘llashda ehtiyot bo‘lish kerak. Hozirgi vaqtda tor terapevtik indeksga ega bo‘lgan CYP2A6 izofermentining substratlari noma’lum.

Letrozolni simetidin (SR2S19 va SR3A4 izofermentlarining ma’lum nospetsifik ingibitori) va varfarin (SR2S9 izofermentining tor terapevtik indeksli sezgir substrati, ko‘pincha "Femar" preparatini qabul qilayotgan bemorlarda qo‘llaniladigan) bilan bir vaqtda qo‘llashda klinik ahamiyatga ega o‘zaro ta’sirlar aniqlanmadi.

Maxsus ko‘rsatmalar

Buyrak funksiyasining buzilishi

Kreatinin klirensi 10 ml/daqiqadan kam bo‘lgan bemorlarda Femara® preparatini qo‘llash haqida ma’lumotlar yo‘q. Bunday bemorlarda Femara® preparatini qo‘llashni boshlashdan oldin, kutilayotgan foydaning ehtimoliy xavfga nisbatini sinchiklab baholash lozim.

Jigar faoliyatining buzilishi

Jigar funksiyasining og‘ir darajadagi buzilishi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha C sinf) bo‘lgan bemorlarda letrozolning tizimli ta’siri va terminal yarim chiqarilish davri sog‘lom ko‘ngillilardagi ko‘rsatkichlardan taxminan 2 baravar yuqori. Yuqorida aytilganlarga ko‘ra, ushbu toifadagi bemorlarni diqqat bilan kuzatish lozim.

Suyak to‘qimasiga ta’siri

Femara® preparatini qo‘llash paytida osteoporoz rivojlanishi va/yoki suyak sinishlari yuzaga kelishi haqida ma’lumotlar mavjud ("Suyak-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan nojo‘ya ta’sirlar"ga qarang), shu sababli preparatni qo‘llashning butun davri davomida suyak to‘qimasining holatini sinchkovlik bilan nazorat qilish tavsiya etiladi.

Gormonal holat

Gormonal holati aniqlanmagan bemorlarda preparat bilan davolashni boshlashdan oldin LG, FSG va/yoki estradiol konsentratsiyasini aniqlash lozim. Preparatni faqat tasdiqlangan postmenopauzal gormonal holati barqaror bo‘lgan bemorlarda qo‘llash mumkin.

Homiladorlik va laktatsiya

Homiladorlik davrida preparatni qo‘llash

Letrozol hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda embio- va fetotoksik hamda teratogen xususiyatga ega ekanligini ko‘rsatdi.

Reproduktiv salohiyati saqlangan bemorlarni, shu jumladan perimenopauza davridagi va erta postmenopauza davridagi bemorlarni postmenopauzal gormonal holat barqarorlashgunga qadar adekvat kontratsepsiya zarurligi haqida xabardor qilish lozim.

Preparatni emizish davrida qo‘llash mumkin emas. Emizish davrida preparatni qo‘llashning potensial xavfi to‘g‘risida bemorni xabardor qilish lozim.

Dorilarning o‘zaro ta’siri

Femara® preparatini tamoksifen, boshqa antiestrogen va estrogen saqlovchi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish tavsiya etiladi, chunki sanab o‘tilgan vositalar letrozolning farmakologik ta’sirini susaytirishi mumkin ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri"ga qarang). Ushbu o‘zaro ta’sir mexanizmi o‘rganilmagan.

Preparat tarkibida steroid gormonlar (estrogen yoki progesteron) uchun retseptorlar bo‘lmagan sut bezi saratonini davolash uchun ko‘rsatilmagan.

Transport vositalari va mexanizmlarini boshqarish qobiliyatiga ta’siri

Dori vositasining umumiy holsizlik, bosh aylanishi va uyquchanlik kabi ba’zi nojo‘ya ta’sirlari diqqatni jamlash va tezkor reaksiyalarni talab qiladigan potensial xavfli faoliyat turlarini bajarish qobiliyatiga ta’sir qilishi mumkin. Shu munosabat bilan transport vositalari va mexanizmlarni boshqarishda ehtiyot bo‘lish kerak. Tavsiflangan noxush holatlar paydo bo‘lganda, ko‘rsatilgan faoliyat turlarini bajarishdan tiyilish lozim.

Qadoq

PVX/PE/PVDX/Al blisterda 10 tadan tabletka. Karton qutida qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga 3 tadan blister.

Saqlash shartlari

Harorat 30 °C dan yuqori bo‘lmaganda, namlik ta’siridan saqlang.

Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang.

Yaroqlilik muddati

5 yil.

Preparat yaroqlilik muddati tugagandan keyin qo‘llanilmaydi.

Dorixonalardan berish shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ro‘yxatdan o‘tish guvohnomasi egasi

NOVARTIS FARMA AG Shveysariya.

Ishlab chiqaruvchi

NOVARTIS PHARMA STEIN AG Shveysariya.