Kroflin

1 флакон содержит:

активные вещества: пиперациллин натрия эквивалентный безводному пиперациллину - 4000 мг, тазобактам натрия эквивалентный безводному тазобактаму - 500 мг.

Порошок от белого до почти белого цвета.

Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Антибиотик (группа пенициллинов). Код АТХ: J01DE01.

Механизм действия

Пиперациллин, полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза как перегородки, так и клеточной стенки.

Тазобактам, бета-лактам, структурно родственный пенициллинам, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые обычно вызывают резистентность к пенициллинам и цефалоспоринам, но не ингибирует ферменты АтрС или металло-бета-лактамазы.

Тазобактам расширяет антибиотический спектр пиперациллина, включая многие бактерии, продуцирующие бета-лактамазы, которые приобрели устойчивость только к пиперациллину.

Фамакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Время выше минимальной ингибирующей концентрации (Т > МИК) считается основным фармакодинамическим фактором, определяющим эффективность пиперациллина.

Механизм резистентности

Двумя основными механизмами резистентности к Пиперациллину/тазобактаму являются:

Инактивация компонента пиперациллина теми бста-лактамазами, которые не ингибируются тазобактамом: бета-лактамазами молекулярного класса В, С и Д. Кроме того, тазобактам не обеспечивает защиту от бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL) в группах ферментов молекулярного класса А и D.

Изменение пенициллин-связывающих белков (ПСБ), что приводит к снижению сродства пиперациллина к молекулярной мишени в бактериях.

Кроме того, изменения проницаемости бактериальной мембраны, а также экспрессия насосов оттока с несколькими лекарствами могут вызывать или способствовать устойчивости бактерий к пиперациллину/газобактаму, особенно у грамотрицательных бактерий.

Восприимчивость

Распространенность приобретенной резистентности может варьироваться географически и со временем для отдельных видов, поэтому желательна местная информация о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за консультацией к эксперту, когда местная распространенность резистентности такова, что полезность препарата по крайней мере при некоторых типах инфекций сомнительна.

Группы соответствующих видов в зависимости чувствительности к пиперациллину/тазобактаму:

Обычно восприимчивые виды

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis.

Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, чувствительный к метициллину.

Виды Staphylococcия, отрицательные к коагулазе, чувствительные к метициллину: Streptococcus pyogenes, стрептококки группы В.

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter koseri, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis.

Грамположительные анаэробы: Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные анаэробы: группа Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp.,Porphyromonas spp., Prevotella spp.

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae.

Группа Streptococcus viridans

Грамотрицательные аэробы: Actinobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providence ssp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp.

По своей природе резистентные организмы

Грамположительные аэробы: Corynebacterium jeikeium.

Грамотрицательные аэробы: Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumonia.

Фармакокинетика

Абсорбция

Пиковые концентрации пиперациллина и тазобактама после внутривенной инфузии 4 г/0,5 г в течение 30 минут составляют 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

Распределение

И пиперациллин, и тазобактам примерно на 30% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белком пиперациллина или тазобактама не зависит от присутствия другого соединения. Связывание метаболита тазобактама с белками незначительно.

Пиперациллин/тазобактам широко распределяется в тканях и жидкостях организма, включая слизистую оболочку кишечника, желчного пузыря, легких, желчи и костей. Средние концентрации в тканях обычно составляют от 50 до 100% от концентраций в плазме крови. Распределение в спинномозговой жидкости низкое у субъектов с не воспаленными мозговыми оболочками, как и у других пенициллинов.

Биотрансформация

Пиперациллин метаболизируется до незначительного микробиологически активного десметил метаболита. Тазобактам метаболизируется до единственного метаболита, который, как было установлено, является микробиологически неактивным.

Элиминация

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Пиперациллин быстро выводится из организма в неизмененном виде, при этом 68% введенной дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболиты выводятся преимущественно почками, при этом 80% введенной дозы выводится в виде неизмененного препарата, а оставшаяся часть в виде отдельного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтил пиперациллин также выделяются с желчью.

После однократного или многократного введения Пиперациллина/тазобактама здоровым людям период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы крови составлял от 0,7 до 1,2 часа и не зависел от дозы или продолжительности инфузия. Периоды полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама увеличиваются при снижении почечного клиренса.

Существенных изменений фармакокинетики пиперациллина из-за применения тазобактама не наблюдается. Пиперациллин, по видимому, снижает клиренс тазобактама.

Особые группы населения

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается примерно на 25% и 18% соответственно у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми. Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается с уменьшением клиренса креатинина. Увеличение периода полувыведения составляет два и четыре раза для пиперациллина и тазобактама, соответственно, при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. При гемодиализе выводится от 30% до 50% пиперациллина/тазобактама, при этом дополнительно 5% дозы тазобактама выводится в виде метаболита тазобактама. При перитонеальном диализе выводится примерно 6% и 21% доз пиперациллина и тазобактама соответственно, при этом до 18% дозы тазобактама выводится в виде метаболита тазобактама.

Педиатрическое население

В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный клиренс у пациентов в возрасте от 9 месяцев до 12 лет был сравним с таковым у взрослых со средним популяционным значением (SE) 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Расчетный клиренс пиперациллина составляет 80% от этого значения для детей в возрасте 2-9 месяцев. Среднее значение по популяции (SE) для объема распределения пиперациллина составляет 0,243 (0,011) л/кг и не зависит от возраста.

Пожилые пациенты

Средний период полувыведения пиперациллина и тазобактама был на 32% и 55% больше, соответственно, у пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми. Это различие может быть связано с возрастными изменениями клиренса креатинина.

Paca

Не наблюдалось различий в фармакокинетике пиперациллина или тазобактама между здоровыми добровольцами азиатского происхождения (1-9) и европеоидной расы (п=9), получившими однократные дозы 4 г/0,5 г.

Пиперациллин/Тазобактам показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей старше 2 лет.

Взрослые и подростки

• тяжелая пневмония, включая внутрибольничную и пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• осложненные внутрибрюшные инфекции;
• осложненные инфекция кожи и мягких тканей (включая инфекции диабетической стопы).

Лечение пациентов с бактериемией, возникающей в связи или подозреваемой в связи с любой из перечисленных выше инфекций.

Пиперациллин/Тазобактам можно использовать для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой, предположительно вызванной бактериальной инфекцией.

Дети от 2 до 12 лет

Осложненные внутрибрюшные инфекции

Пиперациллин /Тазобактам можно применять при лечении детей с нейтропенией и лихорадкой, предположительно вызванной бактериальной инфекцией.

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Доза и частота введения пиперациллина/тазобактама зависят от тяжести и локализации инфекции и предполагаемых возбудителей.

Взрослые и подростки

Инфекции

Обычная доза составляет 4 г пиперациллина 0,5 г тазобактама каждые восемь часов.

При внутрибольничной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендуемая доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые шесть часов. Этот режим также может быть применим для лечения пациентов с другими указанными инфекциями, когда они особенно тяжелые,

В следующей таблице приведены периодичность лечения и рекомендуемая доза для взрослых и подростков по показаниям или состояниям:

Периодичность лечения

Пиперациллин/Тазобактам 4 г/0,5 г

Каждые 6 часов

Тяжелая пневмония

Взрослые предположительно инфекцией. нейтропенией вызванной лихорадкой, бактериальной

Каждые 8 часов

Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит)

Осложненные внутрибрюшные инфекции

Инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфекции диабетической стопы)

Почечная недостаточность

Внутривенную дозу следует корректировать в зависимости от степени фактической почечной недостаточности.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, следует вводить одну дополнительную дозу пиперациллина/тазобактама 2 г/0,25 г после каждого периода диализа, поскольку при гемодиализе выводится 30-50% пиперациллина за четыре часа.

Печеночная недостаточность

Коррекции дозы не требуется.

Доза для пациентов пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или значениями клиренса креатинина выше 40 мл/мин.

Педиатрическая группа (2-12 лет)

Инфекции

В следующей таблице приведены периодичность лечения и доза на массу тела для детей в возрасте от 2 до 12 лет по показаниям или состояниям:

Доза в зависимости от веса и периодичность лечения

80 мг пиперациллина / 10 мг тазобактама на кг массы тела / каждые шесть часов: дети с нейтропенией и лихорадкой, предположительно вызванной бактериальными инфекциями.

100 пиперациллина / 12,5 мг тазобактама на кг массы тела / каждые восемь часов: осложненные интраабдоминальные инфекции.

Не превышать максимальную дозу 4 г/0,5 г на дозу в течение 30 минут.

Почечная недостаточность

Доза для внутривенного введения должна быть скорректирована в соответствии со степенью фактического нарушения функции почек следующим образом (каждый пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности вещества; доза лекарственного средства и интервал должны быть скорректированы соответствующим образом):

Детям, находящимся на гемодиализе, следует вводить одну дополнительную дозу пиперациллина 40 мг/тазобактама 5 мг/кг после каждого периода диализа.

Применение у детей в возрасте до 2 лет

Безопасность и эффективность пиперациллина/тазобактама у детей в возрасте 0-2 лет не установлены.

Нет данных из контролируемых клинических исследований.

Продолжительность лечения

Обычная продолжительность лечения по большинству показаний находится в диапазоне 5-14 дней. Однако продолжительность лечения должна определяться тяжестью инфекции, возбудителем (возбудителями) и клиническим и бактериологическим прогрессом пациента.

Способ введения

Пиперациллин/тазобактам по 2 г/0,25 г вводят путем внутривенной инфузии (в течение 30 минут).

Пиперациллин/Тазобактам 4 г/0,5 г вводят путем внутривенной инфузии (в течение 30 минут).

Наиболее часто сообщаемой побочным действием является диарея (возникает у 1 пациента из 10) и включает диарею, тошноту, рвоту и сыпь.

Среди наиболее серьезных побочных действий псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз возникают у 1-10 пациентов из 10 000. Частота панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса-Джонсона не может быть оценена по имеющимся в настоящее время данным.

В следующей таблице побочных действий перечислены по классам систем органов и терминам, предпочтительным для MedDRA. В каждой периодической группе побочные действия представлены в порядке убывания серьезности.

Инфекции и инвазии: кандидоз, псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нарушения иммунной системы: тромбоцитоанемия, лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия, эозинофилия, тромбоцитоз.

Нарушения иммунной системы: анафилактоидная реакция.

Нарушения обмена веществ и питания: гипокалиемия.

Нарушения со стороны психики: бессонница.

Нарушения нервной системы: головная боль, бессонница.

Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия, тромбофлебит, флебит, гиперемия.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки средостения кровотечения: эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, боль в животе, рвота, тошнота, запор, диспепсия, стоматит.

Нарушения со стороны печени: гепатит, желтуха.

Co стороны кожи подкожных клетчатки: сыпь, зуд, многоформная эритема, крапивница, макулопапулезная сыпь, эпидермальный токсический некролиз, синдром Стивенса-Джонсона эксфолиативный дерматит.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, миалгия.

Нарушение сo стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Общие расстройства и состояния в месте введения: лихорадка, реакция в месте введения.

Исследования

Аланинаминотрансфераза повышена, общий белок снижен, альбумин в крови снижен, глюкоза снижается, билирубин крови увеличивается, протромбиновое время удлиняется крови, удлиняете время кровотечения, увеличивается гамма-глутамилт рансфераза.

Повышенная чувствительность к активным веществам, любому другому пенициллиновому антибактериальному средству или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Список вспомогательных веществ».

Наличие в анамнезе острой тяжелой аллергической реакции на любые другие бета-лактамные активные вещества (например, цефалоспорин, монобактам или карбапенем).

Симптомы

Были пострегистрационные сообщения о передозировке Пиперациллина/Тазобактама. О большинстве таких случаев, включая тошноту, рвоту и диарею, также сообщалось при применении обычной рекомендуемой дозы. Пациенты могут испытывать нервно-мышечную возбудимость или судороги при внутривенном введении доз, превышающих рекомендуемые (особенно при наличии почечной недостаточности).

Лечение

В случае передозировки лечение пиперациллином/тазобактамом следует прекратить. Конкретный антидот не известен.

Лечение должно быть поддерживающим и симптоматическим в соответствии с клинической картиной пациента.

Чрезмерные концентрации пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно снизить с помощью гемодиализа.

При выборе пиперациллина/тазобактама для лечения конкретного пациента следует учитывать целесообразность использования полусинтетического пенициллина широкого спектра действия с учетом таких факторов, как тяжесть инфекции и распространенность резистентности к другим подходящим антибактериальным средствам.

Перед началом терапии пиперациллином/тазобактамом следует тщательно выяснить наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности на пенициллины, другие бета-лактамные препараты (например, цефалоспорин, монобактам или карбапенем) и другие аллергены. Сообщалось о серьезных и иногда с летальным исходом реакциях гиперчувствительности (анафилактических/анафилактоидных (включая шок)) у пациентов, получавших терапию пенициллинами, включая пиперациллин/тазобактам. Эти реакции чаще возникают у лиц с повышенной чувствительностью к множественным аллергенам. Серьезные реакции гиперчувствительности требуют прекращения приема антибиотика и могут потребовать введения адреналина и других неотложных мер.

У пациентов, получавших пиперациллин/тазобактам, сообщалось о серьезных кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Побочные действия»). Если у пациентов развивается кожная сыпь, они должны находиться под пристальным наблюдением и прекратить прием пиперациллина/тазобактама, если поражения прогрессируют.

Псевдомембранозный колит, вызванный антибиотиками, может проявляться тяжелой стойкой диареей, которая может быть опасной для жизни. Появление симптомов псевдомембранозного колита может произойти во время или после антибактериального лечения. В этих случаях прием пиперациллина/тазобактама следует прекратить.

Терапия пиперациллином/тазобактамом может привести к появлению резистентных микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекции.

У некоторых пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, наблюдались проявления кровотечения. Эти реакции иногда были связаны с нарушениями тестов на свертываемость крови, таких как время свертывания, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время, и с большей вероятностью возникают у пациентов с почечной недостаточностью. При появлении проявлений кровотечения прием антибиотика следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Могут наблюдаться лейкопения и нейтропения, особенно при длительной терапии. Поэтому следует проводить периодическую оценку общего анализа крови.

Как и при лечении другими пенициллинами, при введении высоких доз могут возникать неврологические осложнения в виде судорог, особенно у больных с нарушением функции почек.

Этот лекарственный препарат содержит 9,44 ммоль (217 мг) натрия на флакон порошка для приготовления раствора для инфузий. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Гипокалиемия может возникать у пациентов с низкими запасами калия или у тех, кто одновременно принимает лекарственные средства, которые могут снижать уровень калия; у таких пациентов может быть рекомендовано периодическое определение уровня электролитов.

Нарушение функции почек

Из-за его потенциальной нефротоксичности (см. раздел «Побочные действия») пиперациллин/тазобактам следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе. Дозы для внутривенного введения и интервалы между введениями следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и Дозы»).

Во вторичном анализе с использованием данных крупного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) оценивалась после приема часто используемых антибиотиков у пациентов в критическом состоянии, применение пиперациллина/тазобактама было связано с более низкой скоростью обратимого улучшения СКФ по сравнению с другими антибиотиками. Этот вторичный анализ показал, что пиперациллин/тазобактам был причиной задержки восстановления функции почек у этих пациентов.

Беременность и период лактации

Данные о применении пиперациллина тазобактама беременными женщинами отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных показали токсичность для развития, но не свидетельствовали о тератогенности в дозах, токсичных для материнского организма.

Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту. Пиперациллин/Тазобактам следует применять во время беременности только при наличии четких показаний, то есть только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможные риски для беременной женщины и плода.

Пиперациллин в низких концентрациях выделяется с грудным молоком; концентрации тазобактама в грудном молоке не изучалось. Кормящих грудью женщин следует лечить только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможные риски для женщины и ребенка.

Фертильность

Исследование фертильности у крыс не показало влияния на фертильность и спаривание после внутрибрюшинного пиперациллин/тазобактам. введения тазобактама или комбинации

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Недеполяризующие миорелаксанты

Пиперациллин при одновременном применении с векуроннем вызывает продление нервно-мышечной блокады векурония. Ожидается, что из-за их сходных механизмов действия нервно-мышечная блокада, вызванная любым из недеполяризующих миорелаксантов, может быть продлена в присутствии пиперациллина.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении гепарина, пероральных антикоагулянтов и других препаратов, которые могут влиять на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, следует чаще проводить соответствующие тесты на коагуляцию и регулярно контролировать их.

Метотрексат

Пиперациллин может снижать выведение метотрексата; поэтому у пациентов следует контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови, чтобы избежать токсичности вещества.

Пробенецид

Как и в случае с другими пенициллинами, одновременное применение пробенецида и Пиперациллина/тазобактама приводит к увеличению периода полувыведения и снижению почечного клиренса как для пиперациллина, так и для тазобактама; однако пиковые концентрации обоих веществ в плазме крови остаются неизменными.

Аминогликозиды

Пиперациллин, отдельно или с тазобактамом, существенно не изменял фармакокинетику тобрамицина у пациентов с нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболита М1 также существенно не изменялась при введении тобрамицина.

Инактивация тобрамицина и гентамицина пиперациллином была продемонстрирована у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Информацию о применении пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. в разделах «Несовместимость» и «Список вспомогательных веществ».

Ванкомицин

Фармакокинетических взаимодействий между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не отмечено.

Тем не менее, в ограниченном числе ретроспективных исследований была выявлена повышенная частота острого повреждения почек у пациентов, одновременно получавших пиперациллин/тазобактам и ванкомицин, по сравнению с монотерапией ванкомицином.

Первичная упаковка: порошок упакован во флакон.

Вторичная упаковка: 1 флакон упакован вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Хранить в защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше +25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

30 месяцев.

Не следует применять после истечения срока годности.

По рецепту.

«Health Care Formulations Pvt Ltd.»

C/8, Sardar Estate, Ajwa Road, Vadodara-390019, Gujarat, Индия.

Произведено для

«Isshaan Healthcare Pvt Ltd.»

510, 5th Floor, SG Shopping Mall, DC Chowk, Sector-9, Rohini, Dehli, Индия.