Metotreksat

Бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: метотрексат - 5 мг;

ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, маккажўхори крахмали, микрокристалл целлюлоза, коллоид сувсиз кремний диоксиди, магний стеарати.

Думалоқ икки ёқлама қавариқ, бир томонида бўлиш учун ўйиқчаси бўлган оч-сариқ рангли таблеткалар (сариқдан қизил ранглигача доғларни бўлишига йўл қўйилади).

Бўлиш учун ўйиқча таблеткани тенг дозаларга бўлиш учун эмас, балки ичга қабул қилишни енгиллаштириш мақсадида фақат таблеткани бўлиш учун хизмат қилади.

Таблеткалар.

Антиметаболитлар; фолат кислотасининг аналоглари. АТХ коди: L01BA01.

Фармакодинамикаси

Метотрексат фолат кислотасининг антагонисти бўлиб ҳисобланади ва антиметаболитлар сифатида танилган цитотоксик препаратлар синфига мансубдир. У дигидрофолатредуктаза ферментини рақобатли ингибиция қилиш йўли билан таъсир қилади ва шу йўл билан ДНК синтезини сусайтиради.

Метотрексатнинг псориаз, псориатик артрит ва сурункали полиартритни даволашдаги самарадорлиги яллиғланишга қарши ёки иммуносупрессив самара билан боғлиқлиги ҳамда яллиғланган соҳада метотрексат келтириб чиқарадиган ҳужайрадан ташқарида аденозин концентрациясини ошиши ушбу самараларнинг ривожланишига қай даражада ёрдам бериши ҳалигача аниқланмаган.

Метотрексатнинг таъсирига асосан ҳужайралар пролиферацияси юқори бўлган тўқималар: шиш тўқимаси, суяк кўмиги, фетал ҳужайралар, тери эпителийси, шиллиқ қаватлар сезгир бўлади. Хавфли шиш ҳужайралари одатда нормал тўқимага нисбатан юқори пролифератив фаолликка эга, шунинг учун метотрексат нормал тўқимага қатъий зарар келтирмаган ҳолда, уларни ўсишига сезиларли таъсир кўрсатиши мумкин.

Ҳужайраларнинг пролифератив фаоллигидаги фарқ оғир, тарқоқ, даволашга унча ён бермайдиган псориаз ва псориатик артритда метотрексат учун таянч нуқтаси бўлиб ҳисобланади.

Фармакокинетикаси

Оғиз орқали қабул қилинганидан кейин метотрексат меъда-ичак йўлларидан сўрилади. Паст дозалар (7,5 мг/м2 - 80 мг/м2 ППТ) қабул қилинганида ўртача биокираолишлиги тахминан 70% ни ташкил этади, аммо сезиларли субъектлараро ва ички субъект вариациялари (25-100%) бўлиши мумкин. Плазмада энг юқори концентрацияларга 1-2 соат давомида эришилади.

Метотрексатнинг тахминан 50 % зардоб оқсиллари билан боғланади.

Тана тўқималарида тақсимланганидан кейин айниқса жигар, буйрак ва қора талоқда полиглутаматлар шаклида юқори концентрацияларда бўлади, улар тўқималарда ҳафталар ёки ойлар давомида қисман сақланиши мумкин.

Кичик дозаларда қабул қилинганида метотрексат орқа мия суюқлигига минимал миқдорларда ўтади, юқори дозаларда (1 кг тана вазнига 300 мг) қабул қилинганида эса унда 4 дан 7 мкг/мл гача концентрацияларда аниқланади.

Ярим чиқарилишинг ўртача якуний даври 6-7 соатни ташкил этади ва сезиларли равишда ўзгариб туради (3-17 соат). Тақсимланиши учинчи камерали деб аталган (плевра бўшлиғида сув йиғилган, асцити бўлган) беморларда ярим чиқарилиш даври 4 мартагача узайиши кузатилади.

Чиқарилган метотрексатнинг тахминан 10 % жигарда метаболизмга учрайди. Асосий метаболити 7-гидроксиметотрексат ҳисобланади.

Метотрексат асосан ўзгармаган ҳолда, биринчи навбатда буйрак калавалари фильтрацияси ва проксимал найчаларида фаол секреция йўли билан чиқарилади. Тахминан 5-20 % метотрексат ва 1-5 % 7-гидроксиметотрексат сафро билан чиқарилади. Яққол ифодаланган энтерогепатик рециркуляция ҳам ўрин тутиши мумкин.

Буйрак етишмовчилиги ҳолларида чиқарилиши сезиларли равишда секинлашади. Жигар етишмовчилигида чиқарилишини бузилиши ҳақидаги маълумотлар йўқ.

Каламушлар ва маймунларда метотрексат плацентар тўсиқ орқали ўта олади.

Метотрексат Эбеве 5 мг ли таблеткаларда катталар, ўсмирлар ва 3 ёшдан катта болаларда:

• ревматологик ва дерматологик касалликларни даволаш учун
• катта ёшдаги пациентларда фаол ревматоид артрит;
• ностероид яллиғланишга қарши воситалар (НЯҚВ) билан терапия ўтказишга етарлича жавоб бўлмаганида оғир фаол ювенил идиопатик артритнинг (ЮИА) полиартрит шакллари;
• фототерапия, ПУВА-терапия ва ретиноидлар каби даволашнинг бошқа турлари самарасиз бўлганида псориазнинг оғир, даволаб бўлмайдиган, ногиронликка олиб келадиган шакллари, шунингдек катта ёшдаги пациентларда псориатик артритнинг оғир шаклларини даволаш учун қўлланилади.

Метотрексат Эбеве® таблеткаларини дозалаш тўғрисида муҳим огоҳлантириш: ревматологик ва дерматологик касалликларни даволаш учун метотрексат ҳафтада фақат 1 марта қўлланилиши керак. Метотрексатни нотўғри дозалаш жиддий ножўя ҳолатларга, жумладан ўлим ҳолатига олиб келиши мумкин. Илтимос, йўриқноманинг ушбу бўлимини ўта диққат билан ўқиб чиқинг.

Метотрексат фақат препарат билан ишлаш тажрибасига ва унинг таъсирининг ўзига хос хусусиятлари тўғрисида билимларга эга бўлган шифокорлар томонидан буюрилиши керак.

Қўллаш усули

Ичга қабул қилиш учун буюрилади.

Таблеткаларни чайнамасдан, кам миқдордаги сув билан ютилади. Ҳафтада бир марта қабул қилинсин.

Препаратни қабул қилиш учун ҳафтанинг аниқ бир кунини танлаш тавсия этилади. Шифокор препаратни қабул қилиш кунини рецептда кўрсатиши мумкин.

15 мг дан кам доза овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилинади. 15 мг ва ундан ортиқ бўлган доза овқатланишдан энг камида 1 соат олдин ёки овқатлангандан сўнг камида 2 соатдан кейин қабул қилинади. Препаратнинг юқори дозаларини таом билан, ва хусусан сут маҳсулотлари билан қабул қилинганида препаратни сўрилишини секинлашиши кузатилгани ҳақида хабар берилган.

Препаратнинг дозасини ва даволаш муддатини клиник ҳолат ва метотрексатни ўзлаштира олинишига қараб, шифокор шахсий тартибда белгилайди.

Ревматоид артрит, ювенил идиопатик артрит, псориазнинг оғир шакллари ва псориатик артритни даволашда узоқ муддатли даволаш ўтказилиши зарур.

Дозалар

Ревматологик ва дерматологик касалликлар

Ревматоид артрит

Тавсия этиладиган бошланғич доза ҳафтада бир марта ичга қабул қилиш учун 7,5 мг метотрексатни ташкил этади. Дозани касалликнинг индивидуал фаоллиги ва бемор томонидан ўзлаштира олинишига қараб, босқичма-босқич ҳафтасига 2,5 мг дан кўпайтириб борииш мумкин. Энг юқори доза ҳафтасига 25 мг ни ташкил этади. Ҳафтасига 20 мг дан ортиқ бўлган дозалар айниқса суяк кўмиги фаолиятини сусайтирган ҳолда токсикликни сезиларли равишда ошишига олиб келиши мумкин. Препаратнинг оғиз орқали ичиладиган (перорал) шакллари самарасиз бўлганида парентерал шаклга ўтишга буюрилади. Ушбу мақсадда метотрексатнинг мушак ичига ёки тери остига юбориладиган шаклларини қўллаш мумкин бўлиб, улар перорал шаклларини сўрилиши етарлича бўлмаган беморлар ва препаратнинг перорал шаклларини яхши ўзлаштира олмайдиган беморлар учун тавсия этилган.

Шунингдек, метотрексатни қабул қилиш кунини истисно қилган ҳолда, 5 мг фолат кислотасини ҳафтада 2 марта қабул қилиш ҳам буюрилади.

Ўтказилган даволашга жавобни 4-8 ҳафтадан кейин кутиш мумкин. Кутиладиган терапевтик самарага эришилганидан кейин метотрексатнинг қўллаб-турувчи дозаси самарали энг кам дозасигача пасайтирилиши лозим. Даволаш тўхтатилганидан кейин симптомлар яна такрорланиши мумкин. Сурункали полиартритни метотрексат ёрдамида даволанганида узоқ муддатли даволаш ўтказилиши зарур.

Ювенил идиопатик артритнинг полиартритли шакллари бўлган болалар ва ўсмирлар

Тавсия этиладиган доза ҳафтада тана юзаси майдонига (ТЮМ) нисбатан 10-15 мг/м2 ни ташкил этади. Терапияга нисбатан рефрактерлик ҳолатларида ҳафталик доза ТЮМ га нисбатан ҳафтада 20 мг/м2 гача оширилиши мумкин. Доза оширилганида назорат текширувлари сони ошириш лозим. Ювенил идиопатик артрит (ЮИА) билан оғриган болалар ва ўсмирлар иштирокидаги чоп этилган клиник синовларда ҳафтада ТЮМ га нисбатан 4-17 мг/м2 ёки ҳафтада 0,1-1,1 мг/кг дозалар қўлланилган, даволаш курсининг давомийлиги 1 ойдан 7,3 йилгачани ташкил этган.

Кўпчилик тадқиқотларда препаратнинг перорал шакллари қўлланилган, аммо айрим тадқиқотларда шунингдек мушак ичига юбориладиган шакллари ҳам қўлланилган. ЮИА бўлган пациентларни доимо ихтисослаштирилган болалар ва ўсмирлар марказига йўллаш керак. Самарадорлиги ва хавфсизлиги тўғрисида маълумотлар етарлича эмаслиги сабабли, 3 ёшдан кичик болаларда қўллаш тавсия этилмайди (шунингдек «Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг).

Псориазнинг оғир шакллари, псориатик артрит

Тавсия этиладиган бошланғич доза ҳафтада бир марта ичга қабул қилинадиган 7,5 мг метотрексатни ташкил этади. Зарурат бўлганида доза оширилиши мумкин, аммо энг юқори ҳафталик доза 30 мг дан ошмаслиги керак. Кутиладиган терапевтик самарага эришилганидан кейин метотрексатнинг қўллаб-турувчи дозаси самарали энг кам дозасигача пасайтирилиши лозим.

Препаратни қабул қилиш учун ҳафтанинг танлаб олинган кунида ҳафталик дозанинг ҳаммаси бир йўла қабул қилиниши ёки 2-3 марта қабул қилиш учун бўлиниши мумкин. Дозанинг барчаси бир йўла қабул қилинганда препарат оч қоринга ичилиши, сўнгра эса овқат қабул қилиш керак.

Ўтказилган даволашга нисбатан жавобни тахминан 2-6 ҳафтадан кейин кутиш мумкин. Клиник вазият ва лаборатория кўрсаткичлари динамикасидан келиб чиқиб, даволашни давом эттириш ёки тўхтатиш зарурлиги ҳақида қарор қабул қилинади.

Даволаш бўйича тасдиқланган қўлланмаларга мувофиқ, фолат ёки фолинат кислотаси билан ўринбосар даволашни қўллаш эҳтимолини кўриб чиқиш мумкин.

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар. Метотрексатни эҳтиёткорлик билан қабул қилиш керак. Дозага қуйидагича тузатиш киритилиши керак: бузилишлари, айниқса алкоголни истеъмол қилиш оқибатида анамнезда бундай бузилишлари бўлган пациентлар метотрексатни ўта эҳтиёткорлик билан қабул қилишлари керак. Агар билирубин даражаси 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) дан юқори бўлса, препаратни қўллаш мумкин эмас («Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар» бўлимига қаранг).

Кекса ёшдаги (65 ёшдан ошган) пациентлар. Фолат кислотаси етишмовчилиги ва жигар ҳамда буйрак фаолиятларининг чекланганлиги сабабли, кекса ёшдаги пациентларда препаратнинг дозасини пасайтириш масаласини кўриб чиқиш керак. Кекса ёшдаги пациентларни, уларда препаратнинг токсиклигини илк белгиларини аниқлаш юзасидан синчков кузатувни амалга ошириш тавсия этилади.

Тана бўшлиқларида суюқликни патологик тўпланиши (асцит, плеврит) бўлган пациентлар. Тана бўшлиқларида суюқликнинг патологик тўпланиши бўлган пациентларда метотрексатнинг плазмадан ярим чиқарилиши даври 4 марта кўпайиши сабабли, айрим ҳолларда метотрексатнинг дозасини пасайтириш ёки уни бекор қилиш талаб қилиниши мумкин («Фармакокинетика» ва «Махсус кўрсатмалари» бўлимларига қаранг).

Ножўя таъсирлар сони ва оғирлиги препаратнинг дозасини даражаси ва қабул қилишлар сонига боғлиқ. Оғир ножўя таъсирлар ҳатто паст дозаларда ҳам ривожланиши мумкинлиги туфайли, шифокор томонидан мунтазам ва тез-тез назорат олиб борилиши зарур.

Кўпчилик ножўя таъсирлар эрта аниқланганда қайтувчандир. Агар бундай ножўя таъсирлар юзага келса, дозани камайтириш ёки даволашни тўхтатиш, шунингдек тегишли қарши чораларни қўллаш лозим («Дозани ошириб юборилиши» бўлимига қаранг). Метотрексат билан даволашни қайтадан бошлаш, даволашни мақсадга мувофиқлигини синчковлик билан баҳолаб ва токсиклик ҳолатларини қайталаниши мумкинлиги юзасидан юқори эҳтиёткорликни намоён этиб, эҳтиёткорлик билан амалга оширилиши керак.

Ножўя таъсирлар тез-тезлиги қуйидаги тарзда аниқланади:

жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥ 1/100; <1/10), тез-тез эмас (≥ 1/1000; <1/100), кам ҳолларда (≥ 1/10 000; < 1/1000), жуда кам ҳолларда (<1/10 000), номаълум (мавжуд маълумотлар асосида аниқлаш мумкин эмас).

Инфекциялар ва инвазиялар

Жуда кам ҳолларда: сепсис, оппортунистик инфекциялар (айрим ҳолларда ўлим билан якунланиши мумкин), цитомегалия вируси келтириб чиқарган инфекциялар.

Бундан ташқари, шунингдек нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкли микоз, диссеминацияланган оддий герпес тўғрисида хабар берилган.

Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар (жумладан кисталар ва полиплар)

Тез-тез эмас:лимфоманинг айрим ҳолатлари, бир қатор ҳолатларда у метотрексат билан даволаш тўхтатилганидан кейин камайган. Яқинда ўтказилган тадқиқот метотрексат билан амалга оширилган терапия лимфомаларни ривожланиши сонини кўпайишини тасдиқлай олмади.

Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар

Тез-тез: лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия.

Тез-тез эмас: панцитопения, агранулоцитоз, қон ҳосил қилиш фаолиятларини бузилишлари.

Кам ҳолларда: мегалобласт анемия.

Жуда кам ҳолларда: суяк кўмиги фаолиятини оғир сусайиши, апластик анемия, лимфаденопатия, лимфопролифератив касалликлар (қисман қайтувчи), эозинофилия ва нейтропения.

Ҳаёт учун хавфли бўлган ушбу асоратларнинг биринчи белгилари қуйидагилар: безгак, томоқда оғриқ, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватида яра-чақалар, гриппга ўхшаш симптомларга шикоятлар, кучли чарчоқ, бурундан қон кетиши ва терига қон қуйилиши бўлиши мумкин.

Агар қон ҳужайраларининг сони камайса, метотрексатни қўллашни дарҳол тўхтатиш керак.

Иммун тизими томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: аллергик реакциялар, анафилактик шок, безгак, иситма.

Жуда кам ҳолларда: иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия, аллергик васкулит (оғир токсик симптом).

Модда алмашинуви ва овқатланиш тизими томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: қандли диабет.

Руҳий бузилишлар

Тез-тез эмас: депрессия.

Кам ҳолларда: кайфиятни ўзгариши.

Жуда кам ҳолларда: уйқусизлик.

Нерв тизими томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: бош оғриғи, толиқиш, онгни хиралашиши.

Тез-тез эмас: бош айланиши, онгни чалкашиши, депрессия, тиришиши хуружлари.

Жуда кам ҳолларда: оғриқ, мушак астенияси ёки оёқ-қўллар парестезияси, таъм сезишни ўзгариши (оғизда металл таъми), ўткир асептик менингизм билан (фалажли, қусиш билан) кечувчи менингит.

Тез-тезлиги номаълум: лейкоэнцефалопатия.

Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар

Кам ҳолларда: кўришни оғир бузилишлари.

Жуда кам ҳолларда: конъюнктивит, ретинопатия.

Юрак томонидан бузилишлар

Кам ҳолларда: перикардит, перикардда суюқликни йиғилиши, юрак тампонадаси.

Қон томирлари томонидан бузилишлар

Кам ҳолларда: гипотензия, тромбоэмболиялар (шу жумладан артериал ва церебрал тромбоз, тромбофлебит, оёқларнинг чуқур веналарини тромбози, кўз тўр пардаси веналарининг тромбози, ўпка артерияларининг тромбоэмболияси).

Нафас, кўкрак бўшлиғи ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар

Тез-тез: интерстициал альвеолит/пневмония оқибатидаги ўпка асоратлари ва бу билан боғлиқ ўлим ҳолатлари (метотрексатнинг дозаси ва даволаш давомийлигидан қатъий назар).

Типик симптомлар: умумий ҳолсизлик, қуруқ, таъсирловчи йўтал, нафас сиқиши, хансирашгача авж олувчи тинч ҳолатда хансираш, кўкракда оғриқ, иситма. Бундай асоратларга шубҳа туғилганида метотрексат билан даволаш дарҳол тўхтатилиши керак; инфекцияларни (шу жумладан пневмонияни) истисно қилиш зарур.

Тез-тез эмас: ўпка фибрози.

Кам ҳолларда: фарингит, апноэ, йўтал, хансираш, ўпка фаолиятини тестида патологик натижалари кўринишидаги бронхиал астма типидаги реакциялар.

Жуда кам ҳолларда: пневмоцистли пневмония ва бошқа ўпка инфекциялари, ўпканинг сурункали обструктив касаллиги, плевра бўшлиғида сув йиғилиши.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар

Жуда тез-тез: иштаҳани йўқолиши, кўнгил айниши, қусиш, қоринда оғриқ, оғиз бўшлиғи шиллиқ қавати ва томоқни яллиғланиши ва яра-ҳосил бўлиши (айниқса метотрексат юборилганидан кейин биринчи 24-48 соат ичида), стоматит, диспепсия.

Тез-тез: диарея (айниқса юборилганидан кейин биринчи 24-48 соат давомида).

Тез эмас:меъда-ичак яралари ва қон кетишлари.

Кам ҳолларда: энтерит, мелена, гингивит, мальабсорбция.

Жуда кам ҳолларда: қон аралаш қусиш, токсик мегаколон.

Жигар ва ўт чиқариш тизими томонидан бузилишлар

Жуда тез-тез: жигар ферментлари (АЛТ, АСТ, ишқорий фосфатаза ва билирубин) даражасининг ошиши.

Тез-тез эмас: жигарни ёғ босиши, жигар фибрози ва циррози (жигар фаолияти мунтазам назорат қилиниши ва унинг ферментлари қиймати нормада бўлишига қарамай, учраб туради); зардобда альбуминни пасайиши.

Кам ҳолларда: ўткир гепатит ва гепатотоксиклик.

Жуда кам ҳолларда: сурункали гепатитни реактивацияси, ўткир жигар некрози, жигар етишмовчилиги.

Бундан ташқари оддий герпес вируси келтириб чиқарган гепатит ва жигар етишмовчилиги қайд этилган (шунингдек «Махсус кўрсатмалар» бўлимида жигар биопсиясига тааллуқли шарҳларга қаралсин).

Тери ва тери ости-ёғ клетчаткаси томонидан бузилишлар

Тез-тез: эритема,экзантема, қичишиш.

Тез-тез эмас:эшакеми, ёруғликка сезувчанлик, тери пигментациясини кучайиши, соч тўкилиши, яраларни битишини бузилиши, ревматик тугунчалар сонини ошиши, ўраб олувчи темиратки, псориатик бляшкалар билан кечувчи оғриқли шикастланишлар (псориатик тугунлар метотрексат билан ўтказиладиган даволаш давомида ультрабинафша нури таъсири остида зўрайиши мумкин) (шунингдек «Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг); васкулит, терида герпетик тошма, Стивенс-Джонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз (Лайелл синдроми) каби оғир токсик реакциялар.

Кам ҳолларда: тирноқ пигменти ўзгаришларини кучайиши, онихолизис, ҳуснбузарли тошма, петехиялар, экхимозалар, полиморф эритема, эритематоз тери тошмалари.

Жуда кам ҳолларда: ўткир паронихия, фурункулез, телеангиэктазия, гидраденит.

Суяк-мушак тизими, бирлаштирувчи тўқима ва суяклар томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: артралгия, миалгия, остеопороз.

Кам ҳолларда: стресс оқибатидаги суяк синиши.

Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: қовуқни яллиғланиши ва яра ҳосил бўлиши (эҳтимол гематурия билан), дизурия.

Кам ҳолларда: буйрак етишмовчилиги, олигурия, анурия, азотомия.

Жуда кам ҳолларда: протеинурия.

Жинсий аъзоларлар ва кўкрак бези томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: қинни яллиғланиши ва яра ҳосил бўлиши.

Кам ҳолларда: олигоспермия, ҳайз кўриш бузилишлари.

Жуда кам ҳолларда: либидо пасайиши, импотенция, қиндан ажралмалар, бепуштлик, гинекомастия.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар

Жуда кам ҳолларда: иситма.

Метотрексатга ва (ёки) препаратнинг хар қандай ёрдамчи моддасига юқори сезувчанлик.

Жигар етишмовчилиги («Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг).

Алкоголни суистеъмол қилиш.

Буйрак фаолиятини бузилиши (креатинин клиренси <20 мл/мин, «Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг).

Суяк кўмиги гипоплазияси, лейкопения, тромбоцитопения ёки оғир анемия каби қон фаолиятининг мавжуд патологик ўзгаришлари.

Иммун танқислиги.

Сил ва ОИТВ каби оғир, ўткир ёки сурункали инфекциялар.

Стоматит, оғиз бўшлиғидаги яралар ва меъда-ичак йўлларининг фаол босқичдаги диагностика қилинган яралари.

Ҳомиладорлик ва лактация даври.

Тирик вакциналар билан ёндош эмлаш мумкин эмас.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар, ностероид яллиғланишга қарши воситаларни (НЯҚВ), шу жумладан салицил кислотасини қўллаш метотрексатни буйрак найчалари секрециясини пасайтиришини ва мувофиқ равишда унинг токсик самараларини оширишини кўрсатди.

Ревматоид артрити бўлган пациентларда НЯҚВ ва салицил кислотаси ёрдамчи терапия сифатида қўлланилган клиник тадқиқотларда ножўя таъсирлар сонини кўпайиши кузатилмаган. Ревматоид артритни бундай препаратлар билан даволаш синчковлик билан олиб бориладиган тиббий кузатувлар таъминланган шароитлардагина, метотрексатнинг паст дозалари билан даволаш замирида давом эттирилиши мумкин.

Алкоголни мунтазам равишда истеъмол қилиниши ёки гепатотоксик препаратларнинг қўлланилиши метотрексатнинг гепатотоксиклигини ошириши мумкин.

Потенциал гепатотоксик препаратларни (масалан, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноидларни) қўшимча равишда қабул қилаётган пациентларни синчков кузатишни таъминлаш лозим. Алкоголни истеъмол қилишни чеклаш тавсия этилади.

Гепатотоксик препаратларни (масалан, метамизолни) қўшимча равишда қўллаш метотрексатнинг жиддий гемототоксик ножўя таъсирлари эҳтимолини оширади.

Метотрексат ва тиришишга қарши воситалар (метотрексатнинг зардобдаги миқдорини пасайиши), шунингдек 5-фторурацил (5-фторурацилнинг ярим чиқарилиши даврининг ошиши) орасидаги фармакокинетик ўзаро таъсирни ҳисобга олиш лозим.

Салицилатлар, фенилбутазон, дифенилгидантоин (фенитоин), барбитуратлар, транквилизаторлар, перорал контрацептивлар, тетрациклин, амидопириннинг ҳосилалари, сульфаниламидлар, шунингдек пара-аминобензой кислотаси плазма оқсиллари билан боғларида метотрексатнинг ўрнига туриб олиб, биокираолишликни ва бунинг оқибатида токсикликни оширади (дозанинг билвосита ошиши кузатилади).

Пробенецид ва кучсиз органик кислоталар метотрексатнинг экскрециясини камайтириши ва оқибатда билвосита унинг дозасини ошириши мумкин.

Пенициллинлар, гликопептидлар, сульфаниламидлар, ципрофлоксацин ва цефалотин каби антибиотиклар якка ҳолларда метотрексатнинг буйрак клиренсини пасайтириши, шу сабабли метотрексатнинг зардобдаги концентрацияси ошиши, бир вақтда гематологик ва меъда-ичакка токсик таъсири юз бериши мумкин.

Тетрациклин, хлорамфеникол каби перорал антибиотиклар ва таъсир доираси кенг бўлган сўрилмайдиган антибиотиклар метотрексатни ичакда сўрилишини камайтириши ёки ичак микрофлорасини ёхуд метотрексат метаболизмини бактериялар билан сусайтириш йўли билан жигар-ичак циркуляциясига таъсир этиши мумкин.

Суяк кўмиги томонидан ножўя реакцияларни келтириб чиқарадиган препаратлар (масалан, сульфаниламидлар, триметоприм-сульфаметаксазол, хлорамфеникол, пириметамин) билан даволашда (шунингдек кейинги даволашда) гематопоэзнинг яққол бузилишлари юзага келиши мумкинлигини ҳисобга олиш керак.

Фолат кислотаси танқислигини келтириб чиқарадиган препаратларни (масалан, сульфаниламидлар, триметоприм-сульфаметаксозол) бирга қўлланиши метотрексатнинг токсиклигини ошириши мумкин. Шунингдек фолат кислотаси танқислиги олдиндан бўлган холларда ҳам алоҳида эҳтиёткорлик талаб қилинади. Бошқа томондан, таркибида фолинат кислотасини сақлаовчи препаратларни ёки таркибида фолат кислотаси ёхуд уларнинг ҳосилаларини сақлайдиган витаминли препаратларни бир вақтда қўллаш метотрексатнинг самарадорлигини пасайтириши мумкин.

Метотрексатнинг паст дозаларини қабул қилаётган пациентларда, айниқса буйрак фаолияти бузилган пациентларда НЯҚВ ва метотрексат орасидаги ўзаро таъсир хавфини эътиборга олиш керак. Биргаликда даволаш ўтказилган холларда қон таҳлилини ўтказиш ва буйрак фаолиятини назорат қилиш лозим.

Агар НЯҚВ ва метотрексат 24 соат ичида бирга қабул қилинаётган бўлса, эҳтиёткорлик чораларига риоя қилиниши керак, чунки ушбу ҳолатда метотрексатнинг плазмадаги миқдори кўпайиши ва токсиклигини ошишига олиб келиши мумкин.

Метотрексат ва асосий таъсир этувчи моддалар (масалан, олтин бирикмалари, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) билан бир вақтда даволаш ўтказилганида метотрексатнинг юқори токсиклик самаралари, одатда кутилмайди.

Метотрексат ва сульфасалазинни бирга қўллашниши, сульфасалазин томонидан фолат кислотаси синтезини сусайиши ҳисобига метотрексатнинг таъсирини кучайишини чақириши мумкин. Бу эса ножўя таъсирлар хавфини ошишига олиб келиши мумкин.

Метотрексатни ва омепразол ёки пантопразол каби протон помпаси ингибиторларини бир вақтда қўллаш дориларнинг ўзаро таъсирига олиб келиши мумкин: метотрексат ва омепразолни қўллаш метотрексатнинг буйрак элиминациясини кечикишига олиб келади. Пантопразолни бир вақтда юборилиши 7-гидроксиметотрексат метаболитини буйрак элиминациясини сусайишига, шунингдек миалгия ва иситмани ривожланишига олиб келганлиги ҳақидаги хабарлар бор.

Метотрексат ва теофиллинни бирга қўллаш, теофиллиннинг клиренсини пасайтириши мумкин. Плазмада теофиллин даражасини мунтазам назорат қилиш керак.

Метотрексат билан даволаш вақтида таркибида кофеин ёки теофиллин (қаҳва, таркибида кофеин сақлайдиган яхна ичимликлар, қора чой) сақловчи ичимликларни кўп миқдорда истеъмол қилишдан чекланиш керак, чунки ушбу шароитларда аденозин рецепторларида метотрексат ва метилксантин ўртасида ўзаро таъсир туфайли, метотрексатнинг самараси пасайиши мумкин.

Метотрексат ва лефлуномиднинг мажмуаси панцитопения хавфини ошириши мумкин.

Метотрексатни иммуномодулятор препаратлар билан бирга қабул қилинганида, айниқса инфекцияларни ривожланиш хавфи юқори бўлган ортопедик жарроҳлик ўтказилган холларда эҳтиёткорлик чораларига риоя қилиш керак.

Азот оксиди асосидаги анестетиклар метотрексат келтириб чиқарадиган фолатлар метаболизми бузилишларини кучайтиради ва оғир ҳамда олдиндан айтиб бўлмайдиган миелосупрессияга ва стоматитга олиб келиши мумкин. Бундай таъсир кальций фолинати юборилганида камайиши мумкин.

Холестирамин жигар-ичак рециркуляциясини сусайтириши ҳисобига метотрексатни буйракдан ташқари бошқа йўл орқали чиқарилишини ошириши мумкин.

Метотрексатни бошқа цитостатиклар билан қўлланганда, унинг клиренсини секинлашишини ҳисобга олиш лозим.

Метотрексат билан даволашда нур билан даволаш юмшоқ тўқималар ёки суяклар некрози хавфини ошишига олиб келиши мумкин.

Меркаптопурин ва метотрексатни бирга қўллаш эҳтимол меркаптопурин метаболизмини сусайиши туфайли, меркаптопуриннинг плазмада биокираолишлигини ошишига олиб келиши мумкин.

Иммун тизимига таъсир этиши мумкинлиги туфайли, метотрексат вакциналаш ва таҳлиллар (иммун реакцияларини қайд этиш учун иммунологик процедуралари) натижаларини ўзгартириш хусусиятига эга. Шу боисдан метотрексат билан даволанаётган пациентлар тирик вакциналар билан эмланишдан сақланишлари керак («Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар» ва «Махсус кўрсатмалар» бўлимларига қаранг).

Псориаз ва ревматоид артритни метотрексат ёрдамида даволаш мазкур соҳада махсус билимларни талаб қилади ва тегишли хавфлар билан кечади, бу эса алоҳида эҳтиёт чораларига риоя қилишни талаб қилади.

Ҳафтада бир марта қабул қилиш схемасига риоя қилиш муҳим.

Ревматологик ва дерматологик касалликлар бўлган пациентлар ва тиббиёт ходимларга препаратни ҳар куни эмас, балки ҳафтада бир марта қабул қилиш кераклиги ҳақида аниқ ахборотни етказиш зарур. Метотрексатни нотўғри қабул қилиш оғир ва эхтимол ўлимга олиб келувчи ножўя ҳолатларни ривожланишига олиб келиши мумкин.

Беморлар тегишли тиббий кузатув остида бўлишлари керак, бу юзага келиши мумкин бўлган токсик ёки ножўя таъсирларнинг илк белгиларини қисқа муддатларда аниқлаш имконини беради.

Шу боисдан метотрексат билан даволаш фақат антиметаболик препаратларни қўллаш соҳасида тажриба ва етарли билимларга эга бўлган шифокорлар томонидан буюрилади ёки шундай мутахассислар назоратида ўтказилади.

Оғир ёки ўлимга олиб келувчи токсик реакциялар ривожланиши эҳтимоли мавжудлиги туфайли, даволовчи шифокорлар беморларга метотрексат билан ўтказиладиган даволашнинг кутиладиган фойда ва хавфи (жумладан токсикликнинг илк белгилари ва симптомлари) ҳақида, махсус эҳтиёткорлик чоралари ҳақида ва дозани ошириб юборилишининг симптомлари ривожланган тақдирда дарҳол шифокор билан маслаҳатлашиш зарурлиги ҳақида аниқ ахборотни етказишлари зарур, бу келажакда интоксикация симптомларини аниқлаш учун кузатувларни (жумладан лаборатория тестларини мунтазам бажаришни) талаб қилади.

Ҳафтада 20 мг дан ортиқ дозалар токсикликни, хусусан суяк кўмиги фаолиятини сусайишни сезиларли равишда кучайтириши мумкин.

Буйрак фаолияти бузилган беморлар метотрексат билан ўтказиладиган терапияни фақат паст дозаларда ва ўта эҳтиёткорлик билан олишлари керак. Бундай беморларда метотрексатни чиқарилишини секинлашиши кузатилади («Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг).

Жигарнинг айни пайтда ёки илгари ўрин тутган анча аҳамиятли касалликлари бўлган беморларда, айниқса алкогол келтириб чиқарган касалликларида, метотрексатни ўта эҳтиёткорлик билан қўллаш ёки умуман уни қўллашдан воз кечиш лозим.

Тавсия этиладиган текширишлар ва хавфсизлик чоралари

Метотрексат билан даволашни бошлашдан ёки қайта бошлашдан олдин препарат қўлланмаган даврдан кейин лейкоцитлар ва тромбоцитлар сонини дифференцияланган ҳолда ҳисоблаш билан клиник қон таҳлилини ўтказиш, жигар ферментлари, билирубин, зардоб альбумини миқдорини текшириш, кўкрак қафаси аъзоларининг рентгенографиясини бажариш ва буйрак фаолиятларини текшириш керак. Агар клиник жиҳатдан кўрсатилган бўлса, туберкулез ва гепатитни истисно қилиш лозим.

Метотрексат билан даволаш вақтида (биринчи икки ҳафтада ҳар ҳафтада, сўнгра бир ой давомида икки ҳафтада бир марта, сўнгра кейинги олти ой давомида лейкоцитлар сони ва пациент ҳолатининг барқарорлигига қараб, аммо камида бир ойда бир марта, сўнгра эса ҳар уч ойда камида бир марта) оғиз ва бўғиз бўшлиғининг шиллиқ қаватини ўзгариши юзасидан кўрикдан ўтказиш, лейкоцилар ва тромбоцитлар сонини дифференциациялаштирган ҳолда кенгайтирилган қон таҳлилини, жигар функционал синамаларини ўтказиш, буйрак фаолиятини ва нафас тизимини текшириш лозим. Доза оширилганида назорат қилиш сонини ошириш буюрилади. Кекса ёшдаги пациентларни токсикликнинг илк белгиларини аниқлаш юзасидан тез-тез текшириб туриш лозим («Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг).

Метотрексат томонидан чақирилган гемопоэзни сусайиши кескин ва аниқ хавфсиз дозалар ишлатилганда рўй бериши мумкин. Лейкоцитлар ёки тромбоцитлар сонини хар қандай жиддий камайиши препаратни дарҳол бекор қилиш ва тегишли тутиб турувчи даволашни буюриш зарурати мавжудлигини кўрсатади. Пациентлар инфекция мавжудлигидан далолат берувчи барча симптомлар ва белгилар ҳақида хабар беришлари керак. Бир вақтнинг ўзида гематотоксик препаратларни (масалан, лефлуномидни) қабул қилаётган пациентларда қон манзарасини ва тромбоцитлар миқдорини мунтазам текшириб туриш керак. Метотрексат билан узоқ муддатли даволаш ўтказилганида суяк кўмиги биопсияси бажарилади.

Жигарда токсиклик белгилари пайдо бўлишига алоҳида эътибор қаратиш лозим. Агар даволашгача ёки даволаш жараёнида жигар функционал синамалари ёки жигар биопсияси кўрсаткичларининг бирор-бир бузилиши ривожланса, даволашни бошлаш мумкин эмас ёки у тўхтатилиши керак. Бундай бузилган кўрсаткичлар икки ҳафта давомида нормага келиши керак, шундан кейингина шифокорнинг фикрига кўра даволаш қайта бошланиши мумкин.

Қон зардобида жигар ферментлари миқдорини текшириш: трансаминазалар даражасини норманинг юқори чегарасидан икки ёки уч марта ошиши пациентларнинг 13-20% да қайд этилган. Жигар ферментлари даражасини барқарор ошиши ва (ёки) зардоб альбумини миқдорини пасайиши оғир гепатотоксик таъсир мавжудлигини кўрсатиши мумкин.

Жигар ферментларини аниқлаш жигар шикастланишининг морфологик белгилари билан мос тушмайди, яъни аминотрансферазлар даражаси нормал бўлсада, гистологик аниқланадиган фиброз ёки яна ҳам кам ҳолларда жигар циррози мавжуд бўлиши мумкин.

Ревматологик касалликларни даволашда гепатотоксикликнинг мониторингида жигар биопсияси зарурлиги фойдасига маълумотлар мавжуд эмас.

Псориазнинг оғир шакллари узоқ муддат даволанган ҳолларда гепатотоксиклик имкониятини аниқлаш мақсадида жигар биопсиясини ўтказиш зарур.

Хавф омиллари бўлган пациентларда, биринчи навбатда жигар ферментлари миқдори ошиши намоён бўлган, анамнезида алкоголни суистеъмол қилувчи, гепатопатияли, жумладан сурункали В ёки С гепатити билан оғриган, оилавий анамнезида наслдан наслга ўтувчи гепатопатияли беморларда, иккинчи навбатда қандли диабет билан оғриган, семизлик билан хасталанган, анамнезида гепатотоксик препаратлар ва бошқа гепатотоксик кимёвий воситалар қўлланилган беморларда метотрексат билан терапия ўтказилиши вақтида ёки терапия бошланганидан кейин тезда жигар биопсиясининг ўтказилиши тавсия этилади.

Пациентларнинг унча кўп бўлмаган фоизи турли сабаблар туфайли даволашни 2-4 ой ўтганидан кейин тўхтатишлари сабабли, биринчи биопсияни ушбу бошланғич босқич тугашига қадар қолдириш мумкин. Агар узоқ муддатли терапия ўтказилиши мўлжалланаётган бўлса, биопсия ўтказилиши зарур. Жигарнинг такрорий биопсияларини ўтказиш 1,0-1,5 г умумий дозага эришилганидан кейин тавсия этилади.

Агар 1,0-1,5 г умумий дозага эришилмаган бўлса, шунингдек кекса ёшдаги пациентларда, ўткир касалликлари бўлган пациентларда, жигар биопсиясини ўтказиш рухсат этилмайдиган пациентларда (масалан, юрак фаолияти барқарор бўлмаган, қон ивиши бузилишлари бўлган пациентларда), ҳаёт давомийлиги узоқ бўлмайдиган пациентларда жигар биопсиясини ўтказиш зарурати йўқ.

Даволашнинг бошланғич босқичи даврида, шунингдек препаратнинг дозаси оширилганда ва метотрексатнинг қондаги миқдори кўпайиши хавфи юқори бўлган ҳолларда (масалан, организмнинг дегидратацияси, буйрак фаолиятини бузилиши, бир вақтда қўлланиладиган НЯҚВ каби дори воситаларининг қўшимча ёки оширилган дозалари) тез-тез назоратни амалга ошириш зарур бўлиши мумкин.

Гепатотоксикликни аниқлаш мақсадида жигар фаолиятини узлуксиз тестларини қўллаш мумкинлигини ёки III типдаги коллаген пропептид миқдорини аниқлаш учун қўшимча тадқиқотлар ўтказилиши зарур.

Бунда хавф омиллари бўлмаган пациентларни ва жигар ферментлари миқдори барқарор ошиши, анамнезида алкоголни суистеъмол қилиниши, жигар касалликлари, оилавий анамнезида наслдан наслга ўтувчи жигар касалликлари, қандли диабет, семириш, анамнезида гепатотоксик препаратлар ва кимёвий моддаларнинг таъсири, метотрексат билан узоқ муддат даволаниш ёки препаратнинг суммар дозаси 1,5 г ва ундан ортиқ бўлиши каби хавф омиллари бўлган беморларни ажратиш лозим.

Жигар ферментлари даражаси барқарор ошганида, препаратнинг дозасини камайтириш ёки препаратни бекор қилиш масаласини кўриб чиқиш лозим. Метотрексат билан даволаш вақтида, агар яққол зарурат бўлмаса, гепатотокскик препаратларни бирга қўллашни истисно қилиш ва алкогол истеъмол қилинишидан тийилиш ёки уни сезиларли даражада камайтириш лозим («Дориларнинг ўзаро таъсири» бўлимига қаранг).

Бошқа гепатотоксик препаратлар (масалан, лефлуномид) билан бир вақтда даволанаётган пациентларда жигар ферментлари мониторингини синчковлик билан ўтказиш лозим. Бу гематотоксик препаратларни бир вақтда қабул қилинишига ҳам тааллуқлидир.

Инсулинга қарам қандли диабети бўлган пациентларда метотрексат билан даволаш ўтказилганида алоҳида эҳтиёткорликка риоя этиш керак, чунки трансаминазлар даражаси ошмаган ҳолларда жигар циррози ривожланишининг якка ҳолатлари кузатилган.

Буйрак фаолиятини буйрак синамалари ва сийдик таҳлилини ўтказиш ёрдамида назорат қилиш лозим. Зардобда креатинин даражаси ошганида препаратнинг дозасини камайтириш ёки зардобда креатинин даражаси 2 мг/дл дан ортиқ бўлганида препаратни қўллашни бекор қилиш лозим («Қўллаш усули ва дозалари» ва «Дозани ошириб юборилиши» бўлимларига қаранг). Метотрексат организмдан асосан буйрак орқали чиқарилиши сабабли, буйрак етишмовчилигида зардобда унинг концентрациясини ошиши кутилиши мумкин, бу эса жиддий нохуш реакцияларга олиб келиши мумкин. Буйрак фаолиятини бузилиши эҳтимоли бўлганида (масалан, кекса ёшдаги одамларда) мониторинг кўпроқ ўтказилиши керак. Бу хусусан, метотрексатни организмдан чиқарилишига таъсир кўрсатувчи, буйракни шикастланишини келтириб чиқарувчи дори воситалари (масалан, НЯҚВ) ёки қон ҳосил бўлишини ёмонлашишига олиб келувчи дори воситалари бир вақтда юборилган ҳолатларга тааллуқлидир.

Буйрак етишмовчилиги, шу жумладан енгил даражадаги буйрак етишмовчилиги каби хавф омиллари бўлган пациентларда НЯҚВ билан биргаликда қўллаш тавсия этилмайди.

Организм сувсизланганида метотрексатнинг токсиклиги ошиши мумкин.

Сийдикнинг рН кўрсаткичи 7,0 дан паст бўлганида метотрексатнинг ўртача юқори ва юқори дозалари даволашни бошламаслик лозим. Сийдикни ишқорланишини ҳеч бўлмаганда препарат қабул қилинганидан кейин биринчи 24 соат давомида мунтазам равишда таъминлаб бориш (рН 6,8 дан катта ёки унга тенг бўлиши) керак.

Респиратор тизимни текшириш: пациентлар ўпка фаолиятини бузилиши симптомлари пайдо бўлишини кузатиб боришлари ва зарурат бўлганида ўпка фаолиятини текширувдан ўтказишлари керак. Метотрексат билан даволаш ўтказилиши жараёнида юзага келадиган ўпка симптомлари (айниқса қуруқ, балғамсиз йўтал) ёки носпецифик пневмонит ўпканинг потенциал хавфли шикастланганлигидан далолат бериши мумкин ва даволашни тўхтатиб туришни ва синчковлик билан текширувдан ўтказишни талаб қилади. Клиник манзара ўзгарувчан бўлиши мумкин, бироқ метотрексат қўзғатадиган ўпка касалликлари бўлган пациентларда иситма, йўтал, нафас сиқилиши, гипоксемия қайд этилади; инфекцияни истисно қилиш учун кўкрак қафаси аъзоларининг рентгенограммаси бажарилиши зарур.

Қонда эозинофилия билан кечувчи, ўлим билан якунланувчи ўткир ёки сурункали интерстициал пневмонияни ривожланиши ҳақида хабар берилган.

Пациентлар пневмонияни ривожланиш хавфи тўғрисида ва барқарор йўтал ёки барқарор нафас сиқилиши пайдо бўлган ҳолларда дарҳол шифокорга мурожаат қилишлари зарурлиги ҳақида огоҳлантирилган бўлишлари керак.

Ўпка томонидан симптомлари бўлган беморларда метотрексат билан даволашни бекор қилиниши ва инфекция ёки шишни истисно қилиш мақсадида дарҳол зарур текширувларни бажариш (жумладан кўкрак қафасини рентген қилиш) керак. Метотрексат келтириб чиқарган ўпка касалликлари ривожланишига шубҳа туғилганида кортикостероидлар билан терапия буюрилиши зарур, метотрексат билан даволашни эса қайта бошламаслик лозим.

Пневмонит каби метотрексат келтириб чиқарган ўпка касалликлари даволашнинг исталган вақтида тўсатдан юзага келиши мумкин. Улар ҳар доим ҳам тўлиқ қайтувчи бўлмайди ва препаратнинг исталган дозаси (жумладан ҳафтада 7,5 мг дан бошлаб паст дозалари) қўлланилганида ҳам юзага келиши мумкин.

Метотрексатни қабул қилиниши оппортунистик инфекциялар, жумладан Pneumocystis carnii келтириб чиқарадиган ва ўлимга олиб келувчи пневмонияни юзага келишига олиб келиши мумкин. Беморда ўпка томонидан симптомлар ривожланганида пневмоцист пневмонияни ривожланиши мумкинлигига шубҳа қилиниши керак.

Ўпка фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда алоҳида эҳтиёткорликка риоя этиш керак.

Шунингдек фаол бўлмаган сурункали инфекцияда (масалан, ўраб олувчи темиратки, туберкулёз, В ёки С гепатитида) фаоллашув эҳтимоли туфайли, алоҳида эҳтиёткорликка риоя этиш керак.

Метотрексат иммун тизимига таъсир этганлиги сабабли, у вакцинацияга нисбатан жавоб реакциясини пасайтириши ва иммунологик тест натижаларига таъсир кўрсатиши мумкин. Метотрексат билан ўтказиладиган даволаш замирида тирик вакциналар билан эмлашга йўл қўйилмайди.

Метотрексатнинг паст дозаларини қабул қилаётган беморларда хавфли лимфомалар юзага келиши мумкин. Бундай ҳолларда даволашни тўхтатиш лозим. Лимфоманинг спонтан тузалиши кузатилмаса, цитотоксик даволашни буюриш лозим.

Тана бўшлиқларида суюқликлар патологик тўпланадиган (асцит, плеврада сув тўпланиши бўлган) беморларда метотрексатнинг плазмадан ярим чиқарилиш даври кўпаяди.

Метотрексат билан даволаш бошланишига қадар асцит ёки экссудатив плевритда кузатиладиган экссудатни пункция ёрдамида бартараф қилиш лозим («Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг).

Қусиш, диарея (ич кетиши), стоматит каби сувсизланишга олиб келувчи шароитлар метотрексатнинг токсиклигини ошириши мумкин. Ушбу ҳолатларда метотрексат билан даволашни симптомлар тугагунига қадар тўхтатиб туриш зарур. Препарат қабул қилинганидан кейин 48 соат давомида препаратнинг концентрациясини текшириш муҳимдир, чунки концентрацияни ошиш эҳтимоли метотрексатнинг қайтмас токсиклигига олиб келиши мумкин. Диарея ва ярали стоматит токсик таъсирларни ривожланишининг белгилари бўлиши мумкин ва даволашни тўхтатишни талаб қилади. Акс ҳолда ичакнинг кўп сонли тешилиши геморрагик энтеритга ва ўлимга олиб келиши мумкин. Қон аралаш қусиш, ахлат қора рангда ёки ахлатда қон аралашмалари бўлганида даволаш тўхтатилиши лозим.

Витамин ва фолат, фолинат кислотаси ёки уларнинг ҳосилаларини сақлаган бошқа препаратларни бир вақтда қўллаш метотрексатнинг самарадорлигини пасайтириши мумкин.

Самарадорлиги ва хавфсизлиги тўғрисидаги маълумотлар етарлича бўлмаганлиги сабабли, 3 ёшдан кичик бўлган болаларда қўллаш тавсия этилмайди («Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг).

Метотрексат билан даволаш даврида нурланиш оқибатидаги дерматит ва нур таъсирида куйишлар (илгари нурлантирилган тери сирти соҳасида нурлантириш реакциясини такрорланиши) юз бериш хавфи мавжуд.

Псориатик ўчоқлар ультра бинафша нурлари билан нурланишда ва метотрексат билан биргаликда даволанганда зўрайиши мумкин.

Метотрексатни қабул қилган онкологик беморларда энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия кузатилган бўлиб, метотрексат билан даволашда уни ривожланиши онкология билан боғлиқ бўлмаган кўрсатмалар бўйича истисно этилиши мумкин эмас.

Метотрексат билан даволаш вақтида ва даволаш тугаганидан сўнг узоқ бўлмаган давр давомида фертилликни бузилиши, олигоспермия, ҳайз бузилишлари ва аменорея кузатилган. Препарат ген ва эмбрионга нисбатан токсик бўлиб, бола ташлашни ва туғма ривожланиш нуқсонларини келтириб чиқаради. Метотрексат даволашни ўтказиш вақтида сперматогенез ва оогенезга таъсир кўрсатиш ҳисобига фертилликни пасайтириши мумкин. Бироқ ушбу бузилишлар қайтувчан характерга эга бўлиб, препаратни қабул қилиш бекор қилинганидан кейин йўқолади. Туғруқ ёшидаги аёл ва эркак жинсидаги пациентлар билан репродуктив фаолиятга таъсир этиш мумкин бўлган хавфлар муҳокама қилиниши зарур, эркакларга эса даволаш ўтказилиши бошланишига қадар спермани консервация қилиш мумкинлиги юзасидан маслаҳат олиш учун мутахассисларга мурожаат этиш тавсия этилади («Ҳомиладорлик ва лактация» бўлимига қаранг).

Препаратни буюришдан олдин ҳомиладорлик ҳолати мавжуд эмаслигига ишонч ҳосил қилиш зарур. Метотрексат билан терапия ўтказилаётган эркаклар ва аёлларга даволаш вақтида ҳамда ундан кейин 6 ой давомида ҳомила пайдо бўлишини олдини олиш ва контрацепциянинг ишончли усулларидан фойдаланиш тавсия этилади («Ҳомиладорлик ва лактация» бўлимига қаралсин).

Мазкур препарат таркибида лактоза сақлайди (таблеткада 157,20 мг лактоза моногидрати бор), шунинг учун уни галактозани ўзлаштира олмаслик, лактоза етишмовчилиги ёки глюкоза-галактозани мальабсорбцияси синдроми каби кам учрайдиган ирсий патологияси бўлган пациентлар қабул қилмасликлари керак.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даври

Ҳомиладорлик

Метотрексатни ҳомиладорлик даврида қўллаш мумкин эмас. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар метотрексатнинг репродуктив токсиклигини, айниқса ҳомиладорликнинг биринчи уч ойлигида токсиклигини аниқлаб берди. Метотрексат, инсон учун тератоген эканлиги аниқланди. Метотрексат бола ташлашлар ва (ёки) туғма аномалияларга сабаб бўлганлиги ҳақидаги хабарлар мавжуд. Ҳомиладор аёлларнинг чекланган миқдорига (42) таъсир этиш ривожланиш нуқсонлари (бош чаноғи, юрак-қон томир тизими ва қўл-оёқлар нуқсонлари) сонини (1:14) кўпайишига олиб келди. Метотрексат билан ўтказиладиган даволаш ҳомила пайдо бўлгунга қадар тўхтатилганида нормал ҳомиладорлик қайд этилган.

Туғруқ ёшидаги аёлларда даволаш бошлангунга қадар ҳомиладорликни тўлиқ истисно этиш зарур.

Аёллар метотрексат билан даволаниш вақтида ҳомиладор бўлмасликлари керак. Жинсий етук ёшдаги эркаклар ва аёллар даволаниш вақтида ва у тугаганидан кейин яна энг камида 6 ой давомида самарали контрацепция воситаларидан фойдаланишлари керак («Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг).

Агар ушбу вақт давомида ҳомиладорлик юз берса, препаратнинг болага зарарли таъсири хавфи юзасидан шифокор билан маслаҳатлашиш зарур.

Эмизиш

Метотрексат кўкрак сутига ўтади ва эмизикли гўдакларда токсикликни келтириб чиқариши мумкин. Даволаниш вақтида эмизиш мумкин эмас («Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар» бўлимига қаралсин). Агар лактация даврида препаратни қўллаш зарурати юзага келса, эмизишни тўхтатиш керак.

Фертиллик

Метотрексат генга заҳарли таъсир кўрсатиши мумкинлиги туфайли, даволашни бошлашдан олдин ҳомиладор бўлишни режалаштираётган аёлларга генетик консультацияга, эркакларга эса, спермани консервация қилиш эҳтимоли юзасидан маслаҳат олиш учун мурожаат қилишлари тавсия этилади.

Препаратни транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири

Метотрексат транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига бироз ёки ўртача таъсир кўрсатади. Марказий нерв тизими томонидан чарчоқ, бош айланиши ва уйқучанлик каби ножўя реакциялар бўлиши мумкин, улар оқибатида айрим якка ҳолатларда транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилияти бузилиши мумкин. Бу янада кўпроқ даражада алкоголни бирга истеъмол қилинишига ҳам тааллуқлидир.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва ўрамда кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Оғиз орқали қабул қилинганидан кейин дозани ошириб юборилиши симптомлари асосан қон яратиш ва ҳазм қилиш тизимларига таъсир қилади. Улар лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, шиллиқ қаватни яллиғланиши, стоматит, оғиз бўшлиғи шиллиқ қавати яралари, кўнгил айниши, қусиш, меъда-ичак йўлида яралар ва қон кетишларни ўз ичига олади. Айрим ҳолларда интоксикация белгилари кузатилмаган.

Ҳафталик дозани атайлаб қилмаган ҳолда ҳар куни қабул қилиш тўғрисида (гоҳида ўлим якунланган холатлари) хабарлар мавжуд.

Сепсис, септик шок, буйрак етишмовчилиги ва апластик анемия натижасида ўлим ҳолати ҳақида хабарлар мавжуд.

Дозани ошириб юборилган тақдирда терапевтик чоралар

Метотрексатнинг токсик ножўя реакцияларини бартараф қилишга қодир бўлган специфик антидот сифатида кальций фолинат киритилади. Метотрексатнинг паст дозаларида лейкоцитлар сони камайган ҳолларда антидот сифатида зудлик билан масалан 6-12 мг кальций фолинат вена ичига ёки мушак ичига, сўнгра эса яна ўша дозада 3-6 соатлик интервал билан бир неча марта (камида 4 марта) юборилиши мумкин. Дозани ошириб юборилганлигини даволаш метотрексатнинг зардобдаги концентрацияси 10-7 моль/л га қадар пасаймагунча давом эттирилади.

Доза кучли ошириб юборилган холларда метотрексат ва (ёки) унинг метаболитларини буйрак каналчаларида чўкишини олдини олиш учун сийдикни гидратацияси ва ишқорланиши талаб қилиниши мумкин. На стандарт гемодиализ, на перитонеал диализ метотрексатнинг элиминациясини яхшилашга олиб келмайди.

Метотрексатнинг самарали клиренсига диализат оқимининг юқори тезлигидан фойдаланилган ҳолда тезкор узлукли гемодиализ йўли билан эришилиши мумкин.

Ревматоидли артрит, оғир ювениал идиопатик артритнинг полиартрит шакллари, псориатик артрит ёки псориази бўлган беморларда фолат ёки фолиат кислотасини қўлланилиши метотрексатнинг заҳарлилик хусусиятларини (меъда-ичак симптомлари, стоматит, соч тўкилиши ва жигар ферментларининг фаоллигини ошиши) камайтириши мумкин («Дориларнинг ўзаро таъсири» бўлимига қаранг).

Таркибида фолат кислотасини сақлайдиган маҳсулотларни қўллашдан олдин В12 витамини миқдорини назорат қилиш тавсия этилади, чунки фолат кислотаси биринчи навбатда 50 ёшдан ошган беморларда мавжуд бўлган В12 витамини танқислигини яшириши мумкин.

50 таблеткадан оқ полипропилен флаконларда.

1 флакондан илова қилинган қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

25 °С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

3 йил.

Рецепт бўйича.

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х.Нфг.КГ, А-4866 Унтерах, Австрия.

Ишлаб чиқаришда:

Германия, Регенсбург, Хаупт Фарма Амарег АГ иштирок этади.