Сибрава

Tarkib

1 ml eritma tarkibiga quyidagilar kiradi:

faol modda: inkliziran - 189 mg;

Oldindan to‘ldirilgan 1 ta shpris quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

faol modda: inkliziran natriy - 300 mg (inkliziranga 284 mg hisobida) 1,5 ml eritmada;

yordamchi moddalar: natriy gidroksid (pH ni tuzatish uchun), fosfat kislota (pH ni tuzatish uchun), inyeksiya uchun suv.

Tavsif

Rangsizdan och sariq ranggacha bo‘lgan shaffof eritma, deyarli ko‘rinadigan zarrachalarni o‘z ichiga olmaydi.

Dori shakli

Oldindan to‘ldirilgan shprisdagi teri ostiga yuborish uchun eritma.

Farmakoterapevtik guruh

Gipolipidemik preparatlar. Gipoxolesterinemik va gipotriglitseridemik preparatlar. Boshqa gipolipidemik preparatlar. Inkliziran. ATX kodi: S10AX16.

Farmakologik xususiyatlari

Ta’sir mexanizmi

Inkliziran — gipoxolesterinemik ta’sirga ega bo‘lgan ikki zanjirli kichik interferensiyalovchi ribonuklein kislotadir (miRNK). Ushbu ikki zanjirli miRNK gepatotsitlar tomonidan yutilishini osonlashtirish uchun kodlovchi zanjir bo‘ylab N-atsetilgalaktozamin (GalNAc) ning uchta qoldig‘i bilan konyugatsiyalangan. Gepatotsitlarda inkliziran RNK interferensiyasi mexanizmidan foydalanadi va iRNKning katalitik parchalanishini boshlab, 9-turdagi subtilizin-keksinli proproteinkonvertaza (PCSK9) ga ta’sir ko‘rsatadi. Bu gepatotsitlar membranasida XS-ZPLP retseptorlarining retsiklini va ekspressiyasini kuchaytiradi, bu esa XS-ZPLP so‘rilishini oshiradi va ularning qon oqimidagi darajasini pasaytiradi.

Farmakodinamik ta’siri

284 mg Sibrava preparati bir marta teri ostiga yuborilgandan so‘ng, preparat yuborilgandan keyin 14 kun ichida XS-ZPLP darajasining pasayishi kuzatildi. XS-ZPLP miqdorining o‘rtacha 48-51% ga pasayishi preparatni qo‘llashdan 30-60 kun o‘tgach kuzatildi. 180-kuni XS-ZPLP darajasi hali ham taxminan 53% ga pasaygan edi.

Klinik samaradorlik

Klinik tadqiqotlar va nashrlarda 284 mg inkliziran dozasi 300 mg natriy inklizarana mos keladi.

Aterosklerotik yurak-qon tomir kasalliklari (AQTK) (yurak ishemik kasalligi, serebrovaskulyar kasallik yoki periferik arteriyalar kasalligi), AQTK xavf omillari (2-tur qandli diabet, oilaviy giperxolesterinemiya yoki kasallik rivojlanishining 10-yillik xavfi) va/yoki geterozigotali oilaviy giperxolesterinemiya (GXG) bilan og‘rigan bemorlarda Sibrava preparatining samaradorligi uchta III bosqich tadqiqotida baholandi. Bemorlar boshqa lipidlarni o‘zgartiruvchi terapiya bilan yoki usiz statinlarning maksimal chidamli dozasini qabul qilishdi va XS-ZPLP darajasini qo‘shimcha kamaytirishni talab qilishdi (davolashdan kutilgan samaraga erisha olmagan bemorlar). Statinlar bilan davolashni ko‘tara olmaslik taxminan 17% bemorlarda qayd etilgan. Bemorlarga 1 kunda, 90 kunda, 270 kunda va 450 kunda 284 mg Sibrava yoki platsebo preparati teri ostiga inyeksiya qilindi. Bemorlar 540 kungacha kuzatuvda bo‘lishdi.

Sibrava preparatining yurak-qon tomir kasalliklari va o‘limga ta’siri hozircha aniqlanmagan.

III bosqichdagi tadqiqotlarning birlashtirilgan tahlilida teri ostiga yuborilgan inkliziran XS-ZPLP darajasini 90-kunidayoq 50% dan 55% gacha pasaytirdi (1-rasm), bu uzoq muddatli terapiya davomida saqlanib qoldi. XS-ZPLP darajasining maksimal pasayishiga preparatni ikkinchi marta yuborilgandan keyin 150-kuni erishildi. XS-ZPLP darajasining 65% gacha pasayishining kichik, ammo statistik jihatdan sezilarli o‘sishi XS-ZPLPning pastroq boshlang‘ich darajalari (taxminan <2 mmol/l [77 mg/dl]), PCSK9 ning yuqori boshlang‘ich darajalari, shuningdek, statinlarning yuqori dozalari va intensivligi bilan bog‘liq edi.

YUQTK va YUQTK xavf omillari

Ikki tadqiqot YUQTK va YUQTK xavf omillari (ORION-10 va ORION-11) bo‘lgan bemorlar ishtirokida o‘tkazildi. Bemorlar statinlarning maksimal chidamli dozasini ezetimib kabi boshqa lipidlarni o‘zgartiruvchi terapiya bilan yoki usiz qabul qilishgan va XS-ZPLP darajasini qo‘shimcha pasaytirishni talab qilishgan. XS-ZPLPning pasayishi yurak-qon tomir natijalarini yaxshilashi kutilganligi sababli, har bir tadqiqotdagi birlamchi yakuniy nuqtalar XS-ZPLP darajasining platseboga nisbatan 510-kunga kelib dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan foizli o‘zgarishi va XS-ZPLP darajasiga vaqt o‘tishi bilan umumiy ta’sirni baholash uchun 90-kundan keyin va 540-kunga qadar XS-ZPLP darajasining dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan vaqt bo‘yicha tuzatilgan foizli o‘zgarishi edi.

ORION-10 ko‘p markazli, ikki tomonlama ko‘r, randomizatsiyalangan, platsebo nazoratidagi 18 oylik tadqiqot bo‘lib, unda 1561 nafar ASSS bilan og‘rigan bemorlar baholandi.

Dastlabki darajadagi o‘rtacha yosh 66 yoshni tashkil etdi (35 yoshdan 90 yoshgacha), 60% 65 yoshdan oshgan; 31% ayollar, 86% yevropeoid irqi vakillari, 13% negroid irqi vakillari, 1% mongoloid irqi vakillari va 14% ispan yoki lotin amerikalik bemorlardir. XS-ZPLPning o‘rtacha boshlang‘ich darajasi 2,7 mmol/l (105 mg/dl) ni tashkil etdi. Oltmish to‘qqiz foizi (69%) statinlar bilan yuqori intensiv terapiyani, 19% - statinlar bilan o‘rta intensiv terapiyani, 1% - statinlar bilan past intensiv terapiyani qabul qilgan va 11% statinlarni qabul qilmagan. Eng ko‘p buyurilgan statinlar atorvastatin va rozuvastatin edi.

Sibrava preparati XS-ZPLP darajasining dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan o‘rtacha foiz o‘zgarishini platseboga nisbatan 510 kunga kelib 52% ga sezilarli darajada pasaytirdi (95% DI: -56%, -49%; r < 0,0001) (2-jadval).

Sibrava preparati, shuningdek, XS-ZPLP darajasining dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan vaqt bo‘yicha tuzatilgan foiz o‘zgarishini 90 kundan keyin va 540 kungacha platseboga nisbatan 54% ga sezilarli darajada kamaytirdi (95% DI: -56%, -51%; r < 0,0001). Qo‘shimcha natijalar 2-jadvalda keltirilgan.

510-kuni XS-ZPLP <1,8 mmol/l (70 mg/dl) maqsadli darajasiga Sibrava bilan davolangan YUQTA bilan og‘rigan bemorlarning 84% da, platsebo qabul qilgan bemorlarning 18% ga nisbatan erishildi.

Dastlabki demografik xususiyatlar, kasallikning dastlabki xususiyatlari (jumladan, jinsi, yoshi, tana vazni indeksi, irqi va statinlardan foydalanishning dastlabki darajasi), yondosh kasalliklar va geografik hududlardan qat’i nazar, barcha kichik guruhlarda dastlabki darajadan 510-kunga qadar XS-ZPLP foizli o‘zgarishining izchil va statistik jihatdan ahamiyatli (p <0,0001) pasayishi va 90-kundan keyin va 540-kunga qadar XS-ZPLPning dastlabki darajadan vaqt bo‘yicha tuzatilgan foizli o‘zgarishi kuzatildi.

ORION-11 xalqaro, ko‘p markazli, ikki tomonlama ko‘r, randomizatsiyalangan, platsebo nazorati ostidagi 18 oylik tadqiqot bo‘lib, unda ACCD yoki ACCD xavf omillari bo‘lgan 1617 nafar bemor baholandi. Bemorlarning 75% dan ortig‘i statinlar bilan asosiy yuqori intensiv terapiya olgan, bemorlarning 87% da YUQTK va 13% da YUQTK xavf omillari bo‘lgan.

Dastlabki darajadagi o‘rtacha yosh 65 yoshni tashkil etdi (20 yoshdan 88 yoshgacha), 55% 65 yoshdan oshgan, 28% ayollar, 98% yevropeoid irqi vakillari, 1% negroid irqi vakillari, 1% mongoloid irqi vakillari va 1% ispan yoki lotin amerikalik bemorlar edi. XS-ZPLPning o‘rtacha boshlang‘ich darajasi 2,7 mmol/l (105 mg/dl) ni tashkil etdi. Yetmish sakkiz foizi (78%) statinlar bilan yuqori intensiv terapiyani, 16% - statinlar bilan o‘rta intensiv terapiyani, 0,4% - past intensiv terapiyani qabul qilgan, 5% statinlarni qabul qilmagan. Eng ko‘p buyurilgan statinlar atorvastatin va rozuvastatin edi.

Sibrava preparati XS-ZPLP darajasining dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan o‘rtacha foiz o‘zgarishini 510 kunga kelib platseboga nisbatan 50% ga sezilarli darajada pasaytirdi (95% DI: -53%, -47%; r < 0,0001) (3-jadval).

Sibrava preparati, shuningdek, XS-ZPLP darajasining dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan vaqt bo‘yicha tuzatilgan foiz o‘zgarishini 90 kundan keyin va 540 kungacha platseboga nisbatan 49% ga sezilarli darajada kamaytirdi (95% DI: -52%, -47%; r < 0,0001). Qo‘shimcha natijalar 3-jadvalda keltirilgan.

510-kuni XS-ZPLP <1,8 mmol/l (70 mg/dl) maqsadli darajasiga Sibrava preparati bilan davolangan YUQTA bilan og‘rigan bemorlarning 82 foizida, platsebo olgan bemorlarning 16 foiziga nisbatan erishildi. YUQTK xavf omillari bo‘lgan bemorlarda XS-ZPLP <2,6 mmol/l (100 mg/dl) maqsadli darajasiga Sibrava bilan davolangan bemorlarning 78% da, platsebo bilan davolangan bemorlarning 31% da erishildi.

XS-ZPLPning dastlabki darajadan 510-kungacha bo‘lgan ketma-ket va statistik jihatdan ahamiyatli (p<0,05) foizli o‘zgarishi va XS-ZPLPning dastlabki darajadan 90-kundan keyin va 540-kungacha bo‘lgan vaqt bo‘yicha tuzatilgan foizli o‘zgarishi dastlabki demografik xususiyatlar, kasallikning dastlabki xususiyatlari (jumladan, jinsi, yoshi, tana vazni indeksi, irqi va statinlardan foydalanishning dastlabki darajasi), yondosh kasalliklar va geografik hududlardan qat’i nazar, barcha kichik guruhlarda kuzatildi.

Geterozigotali oilaviy giperxolesterinemiya

ORION-9 xalqaro, ko‘p markazli, ikki tomonlama ko‘r, randomizatsiyalangan, platsebo nazoratidagi 18 oylik tadqiqot bo‘lib, unda geterozigotali oilaviy giperxolesterinemiya (GXG) bilan og‘rigan 482 nafar bemor baholangan. Barcha bemorlar statinlarning maksimal chidamli dozalarini ezetimib kabi boshqa lipidlarni o‘zgartiruvchi terapiya bilan yoki usiz qabul qilishgan va XS-ZPLP darajasini qo‘shimcha pasaytirishni talab qilishgan. GKG tashxisi genotiplash yoki klinik mezonlar ("Simon Broome mezonlari yoki JSST/Gollandiya lipidlar darajasini o‘rganish tarmog‘i" yordamida "aniqlangan GK") bo‘yicha qo‘yildi.

Birlamchi yakuniy nuqtalar XS-ZPLP darajasining plaseboga nisbatan 510 kunga kelib dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan foizli o‘zgarishi va vaqt o‘tishi bilan XS-ZPLP darajasiga umumiy ta’sirni baholash uchun 90 kundan keyin va 540 kungacha XS-ZPLP darajasining dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan vaqt bo‘yicha tuzatilgan foizli o‘zgarishi edi. Asosiy ikkilamchi yakuniy nuqtalar XS-ZPLP darajasining 510-kunga kelib dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan mutlaq o‘zgarishi, 90-kundan keyin va 540-kunga qadar XS-ZPLP darajasining dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan vaqt bo‘yicha tuzatilgan mutlaq o‘zgarishi, shuningdek, 510-kunga kelib PCSK9, umumiy xolesterin, Apo V va XS no-ZPLP darajasining dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan foizli o‘zgarishi bo‘ldi. Qo‘shimcha ikkilamchi yakuniy nuqtalar Sibrava dori vositasining ta’siriga individual javobni va ACCD xavfi darajasi uchun lipidlar darajasining umumiy maqsadli ko‘rsatkichlariga erishgan bemorlar ulushini o‘z ichiga oldi.

Boshlang‘ich darajadagi o‘rtacha yosh 55 yosh (21 yoshdan 80 yoshgacha), 22% 65 yoshdan oshgan, 53% ayollar, 94% yevropeoid irqi, 3% negroid irqi, 3% mongoloid irqi va 3% ispan yoki lotin millatiga mansub. XS-ZPLPning o‘rtacha boshlang‘ich darajasi 4,0 mmol/l (153 mg/dl) ni tashkil etdi. Yetmish to‘rt foizi (74%) statinlar bilan yuqori intensiv terapiya olgan, 15 foizi statinlar bilan o‘rta intensiv terapiya olgan va 10 foizi statinlarni qabul qilmagan. Bemorlarning ellik ikki foizi (52%) ezetimib bilan davolangan. Eng ko‘p qo‘llaniladigan statinlar atorvastatin va rozuvastatin edi.

Sibrava preparati XS-ZPLP darajasining dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan o‘rtacha foiz o‘zgarishini 510-kunga kelib platseboga nisbatan 48% ga sezilarli darajada kamaytirdi (95% DI: -54%, -42%; r < 0,0001) (4-jadval).

Sibrava preparati, shuningdek, XS-ZPLP darajasining dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan vaqt bo‘yicha tuzatilgan foiz o‘zgarishini 90 kundan keyin va 540 kungacha platseboga nisbatan 44% ga sezilarli darajada kamaytirdi (95% DI: -48%, -40%; r < 0,0001).

510-kunga kelib, XS-ZPLP <1,8 mmol/l (70 mg/dl) maqsadli darajasiga Sibrava bilan davolangan YUQTA bilan og‘rigan bemorlarning 52,5 foizida, platsebo qabul qilgan bemorlarning 1,4 foiziga nisbatan erishildi. YUQTK xavf omillari bo‘lgan bemorlarda XS-ZPLP <2,6 mmol/l (100 mg/dl) maqsadli darajasiga Sibrava bilan davolangan bemorlarning 66,9% da, platsebo qabul qilgan bemorlarning 8,9% da erishildi.

Dastlabki demografik ma’lumotlar, kasallikning boshlang‘ich xususiyatlari (jumladan, jinsi, yoshi, tana vazni indeksi, irqi va statinlardan foydalanishning boshlang‘ich darajasi), yondosh kasalliklar va geografik hududlardan qat’i nazar, barcha kichik guruhlarda 510-kunga kelib XS-ZPLP darajasining dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan izchil va statistik jihatdan ahamiyatli (r < 0,05) foizli o‘zgarishi va 90 kundan keyin va 540-kunga qadar XS-ZPLP darajasining dastlabki ko‘rsatkichga nisbatan vaqt bo‘yicha tuzatilgan foizli o‘zgarishi kuzatildi.

Farmakokinetika

Absorbsiya

Bir marta teri ostiga yuborilgandan so‘ng inkliziranning tizimli ta’siri 24 mg dan 756 mg gacha bo‘lgan oraliqda chiziqli va dozaga mutanosib ravishda oshdi. Tavsiya etilgan 284 mg dozalash rejimida, qon plazmasidagi konsentratsiya preparat yuborilgandan taxminan 4 soat o‘tgach, o‘rtacha Cmax 509 ng/ml bilan eng yuqori darajaga yetdi. Preparat yuborilgandan keyin 48 soat ichida konsentratsiya aniqlanmaydigan darajaga yetdi. Cheksizlikka ekstrapolyatsiya qilingan dozada plazmadagi konsentratsiyaning vaqtga bog‘liqlik egri chiziqlari ostidagi o‘rtacha maydon 7980 ng*soat/ml ni tashkil etdi. Inkliziranni ko‘p marotaba teri ostiga yuborilgandan keyingi farmakokinetik ma’lumotlar bir marotaba yuborilgan ma’lumotlarga o‘xshash bo‘ldi.

Taqsimlash

Inkliziran qon plazmasidagi tegishli klinik konsentratsiyalarda in vitro oqsillari bilan 87% bog‘lanadi. Sibrava preparatini 284 mg dozada sog‘lom kattalarga bir marta teri ostiga yuborilgandan so‘ng, taqsimotning ko‘rinma hajmi taxminan 500 l ni tashkil etadi. Klinik bo‘lmagan ma’lumotlarga asoslanib, inkliziran xolesterin darajasini pasaytirish uchun nishon a’zo bo‘lgan jigarga nisbatan yuqori to‘planish va selektivlikka ega ekanligi ko‘rsatildi.

Biotransformatsiya

Inkliziran asosan nukleazalar tomonidan turli uzunlikdagi qisqaroq nofaol nukleotidlargacha metabolizmga uchraydi. Inkliziran dori vositalarining keng tarqalgan tashuvchi oqsillari uchun substrat emas va in vitro tadqiqotlari o‘tkazilmagan bo‘lsa-da, u sitoxrom P450 uchun substrat bo‘lishi taxmin qilinmaydi.

Eliminatsiya

Inkliziranning yarim chiqarilish davri taxminan 9 soatni tashkil etadi va ko‘p marta yuborilganda uning to‘planishi sodir bo‘lmaydi. Inkliziranning o‘n olti foizi (16%) buyraklar orqali chiqariladi.

Chiziqlilik/chiziqsizlik

Klinik tadqiqotning I bosqichida Sibrava preparatini 24 mg dan 756 mg gacha bo‘lgan diapazonda teri ostiga yuborilgandan so‘ng inkliziran ta’sirining taxminan dozaga mutanosib ravishda oshishi kuzatildi. Sibrava preparatini ko‘p marta teri ostiga yuborilgandan so‘ng, to‘planishlar va vaqtga bog‘liq o‘zgarishlar kuzatilmadi.

Farmakokinetik-farmakodinamik bog‘liqlik

Klinik tadqiqotning I bosqichida inkliziranning farmakokinetik ko‘rsatkichlari va XS-ZPLPga farmakodinamik ta’siri o‘rtasida dissotsiatsiya kuzatildi. Inkliziranning gepatotsitlarga selektiv yetkazib berilishi, u yerda RNK tomonidan indutsirlangan silensing kompleksi (RISC) tarkibiga kirishi, plazmadagi 9 soatlik yarim chiqarilish davriga asoslanib kutilganidan ko‘proq ta’sir davomiyligini ta’minlaydi. XS-ZPLP darajasini pasaytirishning maksimal ta’siri 284 mg dozada kuzatildi, bundan yuqori dozalar katta ta’sirga olib kelmadi.

Buyrak funksiyasining buzilishi

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar ishtirokida o‘tkazilgan ixtisoslashtirilgan tadqiqot ma’lumotlarining farmakokinetik tahlili, buyrak yetishmovchiligining yengil (kreatinin klirensi [CrCL] 60 ml/min dan 89 ml/min gacha), o‘rtacha (CrCL 30 ml/min dan 59 ml/min gacha) va og‘ir (CrCL 15 ml/min dan 29 ml/min gacha) darajasi bo‘lgan bemorlarda, buyrak faoliyati normal bo‘lgan bemorlarga nisbatan inkliziranning Cmax taxminan 2.3, 2.0 va 3.3 baravar, inkliziranning AUC esa taxminan 1.6, 1.8 va 2.3 baravar oshganligini ko‘rsatdi. 48 soat davomida qon plazmasida preparatning yuqori o‘tkinchi darajasiga qaramay, buyrak funksiyasi turlari bo‘yicha barcha guruhlarda XS-ZPLP qiymatining pasayishi bir xil bo‘ldi. Farmakodinamika, farmakokinetika va xavfsizlik baholariga asoslanib, yengil, o‘rta va og‘ir darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi. Gemodializning inklizaran farmakokinetikasiga ta’siri o‘rganilmagan. Inkliziran buyraklar orqali chiqarilishini hisobga olib, Sibrava preparati yuborilgandan keyin kamida 72 soat davomida gemodializ o‘tkazmaslik kerak.

Jigar faoliyatining buzilishi

Jigar faoliyati buzilgan bemorlar ishtirokidagi ixtisoslashtirilgan tadqiqot ma’lumotlarining farmakokinetik tahlili jigar faoliyati normal bo‘lgan bemorlarga nisbatan jigar yetishmovchiligining yengil (Chayld-Pyu bo‘yicha A sinf) va o‘rtacha (Chayld-Pyu bo‘yicha B sinf) darajasi bo‘lgan bemorlarda inkliziran Cmax ning taxminan 1,1 va 2,1 baravarga, shuningdek inkliziran AUC ning taxminan 1,3 va 2,0 baravarga oshishini ko‘rsatdi. Qon plazmasida inkliziranning yuqori o‘tkinchi darajasiga qaramay, Sibrava dori vositasini qabul qilgan, jigar faoliyati me’yorda bo‘lgan va jigar faoliyati yengil buzilgan bemorlar guruhlarida XS-ZPLP qiymatining shunga o‘xshash pasayishi kuzatildi. Jigar faoliyatining o‘rtacha buzilishi bo‘lgan bemorlarda PCSK9 ning dastlabki darajasi sezilarli darajada past bo‘ldi va XS-ZPLP darajasining pasayishi jigar faoliyati buzilmagan bemorlarga qaraganda kamroq bo‘ldi. Jigar faoliyatining yengil va o‘rtacha buzilishlari bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha A va B sinf) dozani tuzatish talab etilmaydi. Sibrava preparati jigar funksiyasining og‘ir buzilishi bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha C sinfi) o‘rganilmagan.

Bemorlarning boshqa maxsus guruhlari

Populyatsion farmakodinamik tahlil 4328 nafar bemor ma’lumotlari bo‘yicha o‘tkazildi. Yosh, tana vazni va jins inkliziran farmakodinamikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi. Ushbu demografik ko‘rsatkichlar uchun dozani o‘zgartirish tavsiya etilmaydi.

Ko‘rsatmalar

Sibrava preparati kattalarda birlamchi giperxolesterinemiya (geterozigotali oilaviy va oilaviy bo‘lmagan) yoki aralash dislipidemiyani davolashda, parhezga qo‘shimcha sifatida qo‘llaniladi:

statinlar yoki statinlar va boshqa gipolipidemik terapiya bilan birgalikda, statinlarning maksimal qabul qilinadigan dozalarini qo‘llashda XS-ZPLP maqsadli darajasiga erisha olmaydigan bemorlarda;

monoterapiyada yoki boshqa gipolipidemik terapiya bilan kombinatsiyada statinlarni ko‘tara olmaydigan yoki ularni qo‘llashga qarshi ko‘rsatmalari bo‘lgan bemorlarda.

Qo‘llash usuli va dozalari

Dozalash tartibi

Tavsiya etilgan doza 284 mg inkliziran bo‘lib, u bir marta teri ostiga yuboriladi. Birinchi inyeksiyadan so‘ng, preparat 3 oydan keyin, so‘ngra har 6 oyda qayta yuboriladi.

O‘tkazib yuborilgan doza

Agar Sibrava preparatining rejalashtirilgan dozasi yuborilgan paytdan boshlab 3 oydan kam vaqt o‘tgan bo‘lsa, Sibravani yuborish va keyinchalik dastlabki dozalash tartibiga rioya qilish kerak.

Agar Sibrava preparatining rejalashtirilgan dozasi yuborilgan paytdan boshlab 3 oy yoki undan ko‘proq vaqt o‘tgan bo‘lsa, preparatni yuborishni qaytadan boshlash kerak: birinchi dozani, keyingisini 3 oydan keyin, so‘ngra har 6 oyda bir marta yuborish kerak.

PCSK9 monoklonal antitana ingibitori bilan davolashdan so‘ng Sibrava preparati bilan davolashga o‘tish

Sibrava preparati PCSK9 monoklonal antitana-ingibitorining oxirgi dozasini yuborish tugashi bilanoq yuborilishi mumkin. XS-ZPLP ko‘rsatkichini past darajada ushlab turish uchun PCSK9 monoklonal antitana-ingibitorining oxirgi dozasi olingandan so‘ng 2 hafta davomida Sibrava preparatini yuborish tavsiya etiladi.

Keksa yoshdagi bemorlar (65 yosh va undan katta)

65 yosh va undan katta bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi.

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar

Yengil (Chayld-Pyu bo‘yicha A sinf) yoki o‘rtacha (Chayld-Pyu bo‘yicha B sinf) jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun dozani tuzatish talab etilmaydi. Og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha C sinf) bo‘lgan bemorlar haqida ma’lumotlar yo‘q. Sibrava preparatini og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar

Buyrak faoliyati buzilgan (yengil, o‘rtacha yoki og‘ir darajadagi) yoki surunkali buyrak kasalligi terminal bosqichidagi bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda Sibrava preparatini qo‘llash bo‘yicha cheklangan tajriba mavjud. Bunday bemorlarga Sibrava preparatini ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Bolalar

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda Sibrava preparatining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Ma’lumotlar yo‘q.

Qo‘llash usuli

Teri ostiga yuborish uchun.

Sibrava preparatini qo‘llashdan oldin uni ko‘zdan kechirish kerak. Eritma shaffof, rangsizdan och sariq ranggacha bo‘lishi va ko‘rinadigan zarrachalar deyarli bo‘lmasligi kerak. Agar eritmada ko‘zga ko‘rinadigan qattiq zarrachalar bo‘lsa, uni ishlatish mumkin emas.

Foydalanilmagan har qanday dori vositasi yoki chiqindi mahalliy talablarga muvofiq utilizatsiya qilinishi kerak.

Sibrava preparati qorin sohasiga teri ostiga inyeksiya qilish uchun mo‘ljallangan bo‘lib, muqobil inyeksiya joylari yelka yoki son bo‘lishi mumkin. Quyoshdan kuyish, teri toshmasi, yallig‘lanish yoki teri infeksiyalari kabi faol teri kasalliklari yoki jarohatlari bo‘lgan joylarga inyeksiya qilmaslik kerak.

Har bir doza 284 mg oldindan to‘ldirilgan bitta shpris yordamida yuboriladi. Oldindan to‘ldirilgan har bir shpris faqat bir marta qo‘llash uchun mo‘ljallangan.

Sibrava preparati tibbiyot xodimi tomonidan yuborish uchun mo‘ljallangan.

Nojo‘ya ta’sirlari

Xavfsizlik profili xulosasi

Sibrava preparati bilan bog‘liq yagona nojo‘ya ta’sirlar inyeksiya joyidagi nojo‘ya ta’sirlar (8,2%) bo‘ldi.

Jadval ko‘rinishidagi nomaqbul reaksiyalar ro‘yxati

Nojo‘ya reaksiyalar tizimli-a’zo sinflari bo‘yicha keltirilgan (5-jadval). Har bir nojo‘ya ta’sir uchun chastota toifalari quyidagi tartibda belgilangan: juda tez-tez (≥ 1/10), tez-tez (≥ 1/100 dan <1/10 gacha), tez-tez emas (≥ 1/1000 dan <1/100 gacha), kamdan-kam (≥ 1/10000 dan <1/1000 gacha), juda kamdan-kam (<1/10000) va noma’lum (mavjud ma’lumotlarga ko‘ra baholanishi mumkin emas).

Sibrava preparatini qabul qilgan bemorlarda qayd etilgan nojo‘ya ta’sirlar

Tizimli-a’zo sinfi Nojo‘ya reaksiyalar Chastota toifasi

Preparat yuborilgan joydagi umumiy buzilishlar va reaksiyalar Preparat yuborilgan joydagi nojo‘ya ta’sirlar 1 Tez-tez

1 "Alohida nojo‘ya ta’sirlar tavsifi" bo‘limiga qarang

Alohida nojo‘ya ta’sirlarning tavsifi

Inyeksiya joyidagi nojo‘ya ta’sirlar

Asosiy tadqiqotlarda inyeksiya joyidagi nojo‘ya ta’sirlar Sibrava va platsebo qabul qilgan bemorlarning mos ravishda 8,2% va 1,8% da kuzatilgan. Har bir guruhda inyeksiya joyidagi nojo‘ya ta’sirlar tufayli davolanishni to‘xtatgan bemorlar foizi mos ravishda 0,2% va 0,0% ni tashkil etdi. Ushbu nojo‘ya ta’sirlarning barchasi yengil yoki o‘rtacha og‘irlikda, vaqtinchalik bo‘lib, asoratlarsiz bartaraf etildi. Sibrava dori vositasini qabul qilgan bemorlarda inyeksiya joyidagi eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya ta’sirlar inyeksiya joyidagi reaksiya (3,1%), inyeksiya joyidagi og‘riq (2,2%), inyeksiya joyidagi eritema (1,6%) va inyeksiya joyidagi toshma (0,7%) bo‘ldi.

Keksa yoshdagi bemorlar

Asosiy tadqiqotlarda Sibrava dori vositasini qabul qilgan 1833 nafar bemorning 981 nafari (54%) 65 yosh va undan katta, 239 nafari (13%) esa 75 yosh va undan katta bo‘lgan. Yuqorida ko‘rsatilgan yosh toifalaridagi bemorlarda xavfsizlik bo‘yicha farqlar kuzatilmadi.

Immunogenlik

Asosiy tadqiqotlar davomida 1830 nafar bemorda preparatga qarshi antitanachalar mavjudligi o‘rganildi. Tasdiqlangan antitanalar titri preparatni qo‘llash boshlanishidan oldin 1,8% (33/1830) bemorlarda va Sibrava bilan 18 oylik davolash davomida 4,9% (90/1830) bemorlarda qayd etilgan. Inkliziranga qarshi antitanachalar testining ijobiy natijasini olgan bemorlarda Sibrava preparatining samaradorligi, xavfsizligi yoki farmakodinamik profillarida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar kuzatilmadi.

Laboratoriya tekshiruvlari ko‘rsatkichlari

Klinik tadqiqotlarning III bosqichida Sibrava preparatini (ALT: 19,7% va AST: 17,2%) qabul qilgan bemorlarda platsebo (ALT: 13,6% va AST: 11,1%) qabul qilgan bemorlarga nisbatan qon zardobidagi jigar transaminazalarining >1x me’yorning yuqori chegarasidan (VGN) ≤3x VGN gacha tez-tez oshishi kuzatildi. Ushbu ko‘tarilishlar VGNning klinik ahamiyatga ega bo‘lgan 3x chegarasidan oshmadi, simptomsiz bo‘ldi va nojo‘ya ta’sirlar yoki jigar disfunksiyasining boshqa belgilari bilan bog‘liq emas edi.

Qarshi ko‘rsatmalar

Ta’sir etuvchi moddaga yoki yordamchi moddalarning istalganiga yuqori sezuvchanlik.

Dozani oshirib yuborish

Sibrava preparatini terapevtik dozadan uch baravar yuqori dozalarda qabul qilgan sog‘lom ko‘ngillilarda klinik ahamiyatga ega nojo‘ya ta’sirlar kuzatilmadi. Sibrava preparati bilan dozani oshirib yuborishning maxsus davosi mavjud emas. Doza oshirib yuborilgan taqdirda, bemorni simptomatik davolash va zarur bo‘lsa, qo‘llab-quvvatlovchi chora-tadbirlarni amalga oshirish lozim.

Ehtiyot choralari va qo‘llash xususiyatlari

Gemodializ

Gemodializning Sibrava preparati farmakokinetikasiga ta’siri o‘rganilmagan. Inkliziran buyraklar orqali chiqarilishini hisobga olgan holda, gemodializ preparatni kiritgandan keyin kamida 72 soat davomida o‘tkazilmasligi kerak.

Natriy miqdori

Sibrava dori vositasi har bir dozada 1 mmoldan kam (23 mg) natriy saqlaydi, ya’ni deyarli natriy saqlamaydi.

Homiladorlik va laktatsiya davri

Homiladorlik

Sibrava preparatini homilador ayollarda qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q yoki cheklangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar reproduktiv toksiklikka nisbatan bevosita yoki bilvosita zararli ta’sirlarni ko‘rsatmaydi. Ehtiyot chorasi sifatida homiladorlik davrida Sibrava preparatini qo‘llashdan saqlanish maqsadga muvofiqdir.

Laktatsiya

Inkliziran ko‘krak suti bilan ajralishi noma’lum. Mavjud farmakodinamik va toksikologik ma’lumotlar inkliziranni hayvonlarning suti bilan ekskretsiyasini ko‘rsatdi. Yangi tug‘ilgan chaqaloqlar va go‘daklar uchun xavfni istisno qilib bo‘lmaydi.

Ko‘krak suti bilan oziqlantirishning bola uchun foydasi va davolashning ayol uchun foydasini hisobga olgan holda, ko‘krak suti bilan oziqlantirishni to‘xtatish yoki Sibrava bilan davolashni to‘xtatish/to‘xtatish to‘g‘risida qaror qabul qilish zarur.

Hosildorlik

Sibrava preparatining fertillikka ta’siri haqida ma’lumotlar yo‘q. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar fertillikka hech qanday ta’sir ko‘rsatmadi.

Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri

Sibrava preparati transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’sir ko‘rsatmaydi yoki kam ta’sir ko‘rsatadi.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri

Inkliziran dori vositalarining keng tarqalgan tashuvchi oqsillari uchun substrat hisoblanmaydi va in vitro tadqiqotlari o‘tkazilmagan bo‘lsa-da, u sitoxrom P450 uchun substrat bo‘lishi taxmin qilinmaydi. Inkliziran sitoxrom P450 fermentlari yoki dori vositalarining keng tarqalgan tashuvchi oqsillarining na ingibitori, na induktori hisoblanadi. Binobarin, Sibrava preparatining boshqa dori vositalari bilan klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’siri kutilmaydi. Mavjud ma’lumotlarga asoslanib, atervastatin, rozuvastatin yoki boshqa statinlar bilan klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’sirlar kutilmaydi.

Nomuvofiqlik

Muvofiqlik bo‘yicha tadqiqotlar mavjud emasligini hisobga olgan holda, ushbu dori vositasini boshqa dori vositalari bilan aralashtirish mumkin emas.

Chiqarish shakli

Oldindan to‘ldirilgan shprisga 1,5 ml preparat solinadi. 1 tadan shpris konturli yacheykali idishga joylashtiriladi. 1 ta konturli o‘ram karton qutiga solinadi. Qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma karton qutiga ilova qilinadi.

Saqlash shartlari

25 °S dan past haroratda saqlanadi.

Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang.

Yaroqlilik muddati

24 oy.

Yaroqlilik muddati tugagandan keyin qo‘llamaslik kerak.

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

Korden Farma S.p.A., Kapogano, Italiya / Corden Pharma S.p.A, Caponago, Italy.

Qadoqlovchi

Sandoz GmbH, Langkampfen, Avstriya / Sandoz GmbH, Langkampfen, Avstriya.