Paklitaksel Ebeve (Paklitaksel Ebewe) infuzion eritma uchun konsentrat 300 mg / 50 ml (flakon)

Действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит паклитаксел 6 мг;

Другие составляющие: масло касторовое полиэтоксилированное, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный или светло-желтый раствор.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Таксаны. Код ATX: L01CD01.

Фармакодинамика

Паклитаксел является антимитотическим агентом, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «связь» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика

После введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м ² и 175 мг/м ² поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 3-52,7 ч, а средний общий клиренс из организма - ^11,6-24,0 л/час. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л/м ² , что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела носила нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (со 135 мг/м ² до 175 мг/м ² поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Сmax и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞ увеличились соответственно на 75% и 81%.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м ² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетически ·ч/мл (диапазон 2609-9428 нг·ч/мл), клиренс - 20,6 л/ч·м ² (диапазон 11-38 л/ч·м ² ), объем распределения - 291 л/м ² (диапазон 121-638 л/м ² ), а период полувыведения в терминальной фазе - 23,7 ч (диапазон 12-33 ч).

Интрасубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не было выявлено.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека совсем не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-р-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Воздействие нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при 3-часовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и лечившегося паклитакселом в дозе 135 мг/м ² поверхности тела путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела немедленно после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 ч после доксорубицина.

• рак яичников (химиотерапия первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме болезни или при остаточных опухолях (размером более 1 см) после лапаротомии; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников в случае неэффективности).
• Рак молочной железы (адъювантная химиотерапия больных с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами; 3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами (монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, не являющихся кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или в случае неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).
• Распространенный немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).
• Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предварительной терапии липосомальными антрациклинами).

Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата, особенно к маслу рицинового полиэтоксилированного. Паклитаксел противопоказан в период беременности и кормления грудью. Нейтропения до начала лечения (начальное количество нейтрофилов 9/л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов 9/л), тромбоцитопения (9/л). Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши. Тяжелые нарушения функции печени.

Инструкции медицинского персонала. При работе с Паклитакселом «Эбеве», как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий в асептических условиях в специально отведенном помещении должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). При попадании препарата на кожу (при этом возможны такие местные реакции, как покалывание, жжение и покраснение кожи) пораженный участок промывают водой с мылом. При попадании препарата на слизистые их тщательно промывают большим количеством воды. Сообщалось о одышке, боли в груди, жжении в горле и тошноте при вдыхании распыленных растворов паклитаксела.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или в нем присутствует нерастворенный осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Утилизация. Неиспользованные растворы и все контактирующие с паклитакселом инструменты и материалы следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить в цисплатин. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 ч после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у человека является CYP2C8-опосредованное превращение паклитаксела в 6-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флооксетина, гемфиброзидина, гемфиброзивина, эмфиброзила, емфиброзидина (например рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Лечение паклитакселом следует осуществлять под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, налицо должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация при введении препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам следует получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов.

При комбинированном применении вместе с цисплатином паклитаксел следует вводить в цисплатин.

Тяжелые реакции гиперчувствительности , характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующие соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, применявших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистаминопосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 ⁹ /л (≥ 1,0×10 ⁹ /л при саркоме Капоши), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×10 ⁹ /л (≥ 75×10 ⁹ /л при саркоме Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма во время часа введения паклитаксела. При введении паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

При применении паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, являющиеся кандидатами на комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков нужно учесть кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м ² поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия редко развивается. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20% (на 25% при саркоме Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосф. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предварительной химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Поскольку Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, то необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.

Препарат содержит масло рициновое полиэтоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Были отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, в частности, у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких независимо от их последовательности были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. При тяжелых реакциях дозы паклитаксела снижают на 25%.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может влиять на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

При необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут оказывать негативное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

До начала лечения всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов, например, по следующей схеме:

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Согласно длительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

• паклитаксел в дозе 175 мг/м ² поверхности тела вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 ч, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м ² поверхности тела;
• паклитаксел в дозе 135 мг/м ² поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м ² поверхности тела.

Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно назначают 4 курса с интервалами между ними 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг/м ² поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 ч после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела - 220 мг/м ² поверхности тела при введении путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения следующих доз трастузумаба, если предварительные дозы хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легких (НИКРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий, после чего вводят цисплатин в дозе 80 мг/м ² поверхности тела. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м ² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения - 2 недели.

Лечение пациентов с нарушением функции печени. Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушением функции почек. Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Последующие дозы паклитаксела следует определять индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 ⁹ /л (≥ 1,0×10 ⁹ /л при саркоме Капоши), а тромбоцитов до уровня ≥ 100×10 ⁹ /л (≥ 75×10 ⁹ /л при саркоме Капоши). Больным, у которых отмечена тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов 0,5×10 ⁹ /л в течение 7 суток и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы уменьшают на 20% (на 25% в случае саркомы Капоши).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Концентрат для раствора для инфузий следует разводить в асептических условиях 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида, или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0, 3-1,2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 дней при температуре 25C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела «Эбеве» 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 51 часа в случае хранения при температуре не выше 25 °C и 14 суток в случае хранения при температуре 2-8 °C. Охлажденное средство может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при комнатной температуре (25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если повторно не растворяется осадок. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 С, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом растворителя. Фильтрация не устраняет эту мутность. Раствор для инфузии необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм. При введении из-за такой системы заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовленные растворы для инфузий не нуждаются в защите от света.

Приходили единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылки из стекла, полипропилена, полипропилена). ), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не влечет за собой значительное выщелачивание DEHP.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела не установлены детям, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Симптомы. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки является угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых.

Лечение. При передозировке следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Если не указано иное, следующие результаты базируются на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которых лечили монотерапией паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце раздела представлено специальное подразделение, описывающее клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и тяжесть зафиксированных неблагоприятных событий в целом были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака легких. Возраст пациентов не влиял значительным образом ни на один из выявленных видов токсического воздействия препарата.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга . Тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 28% пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1% пациентов имели тяжелую нейтропению в течение 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов количество тромбоцитов снижалось до 3, по меньшей мере, один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, в том числе тяжелая (Hb

Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов, в тяжелой форме - у 13% пациентов.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови , часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

ОблысениеНаблюдалось у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидает большинство пациентов, которые подвергаются облысению.

Местные реакции - в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации сейчас неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции имели место сразу после длительного вливания или возникали с задержкой на 7-10 дней.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также обнаруженных при постмаркетинговом надзоре*.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях - с летальным исходом; нечасто - септический шок; редко* - пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* - фебрильная нейтропения; очень редко* - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; неизвестно - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто - незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто - реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдо конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* - анафилактические реакции; очень редко* - анафилактический шок.

Метаболические расстройства: очень редко - анорексия; неизвестно* - синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень редко - состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейропатия ^# (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто - депрессия, тяжелая нейропатия ^# (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса; редко* - моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко* - вегетативная нейропатия ^# (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы (« grand mal »), судороги, энцефалопатия, головокружение, головные боли, атаксия.

# Может сохраняться после 6 месяцев отмены паклитаксела.

Со стороны органов зрения: редко - сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения; очень редко* - поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, выше рекомендованных; неизвестно* - макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко - ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: часто - брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто - застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обмороки, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, аритмия, экстрасистолия; редко - сердечная недостаточность; очень редко* - фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия; неизвестно* - флебит.

Со стороны сосудистой системы: очень часто - артериальная гипотензия; часто - вазодилатация (приливы); нечасто - артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* - шок; неизвестно* - флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; редко* - одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* - кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых, стоматит, боль в животе; часто - сухость во рту, язвы во рту, молота, диспепсия; редко - обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* - мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асциты, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне; нечасто - изменения цвета ногтей; редко* - зуд, сыпь, эритема, отек; очень редко* - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; неизвестно* - склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; неизвестно* - системная красная волчанка.

Общие расстройства и местные реакции: часто - реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, потерю цвета и отек кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* - астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто - значительное повышение уровня билирубина; редко - повышение уровня креатинина крови.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - дизурия; редко - почечная недостаточность.

Описание неких побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел в качестве вспомогательного лечения после АС, по сравнению с пациентками, получавшими только АС, более часто наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. . Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было сказано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41% больных, и нейтропения, продолжавшаяся в течение 30-35 дней - у 8% пациентов. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, длившаяся 7 дней и более, составила 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8%), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов и была тяжелой (3) в 9% случаев. У 14% пациентов уменьшилось количество тромбоцитов до 3, по меньшей мере, один раз во время лечения. О случаях кровотечения, связанных с паклитакселом, сообщалось в

Анемия (Hb

Комбинированная химиотерапия.

Паклитаксел с цисплатином.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий (были отмечены нейротоксические эффекты у 85 тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м ² поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (были отмечены нейротоксические эффекты у 25% пациентов, у 3% тяжелые) в комбинации с цисплатином.

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатином при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух обширных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин: более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин: 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фаз немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин: более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, чем в группе, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м ² поверхности тела путем 3-4 после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м ² поверхности тела, по сравнению с таковыми при стандартной терапии 5-фторурацилом (500 мг/м ² ), доксорубицином (50 мг/м ² ) и циклофосфамидом (500 мг/м ² ) (схема FAC ). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м ² ) и доксорубицином (50 мг/м ² ) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может быть объяснено применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при моно недостаточность (8% по сравнению с 1%), инфекции (46% по сравнению с 27%), озноб (42% по сравнению с 4%), лихорадка (47% по сравнению с 23%), кашель (42% по сравнению с 22%), сыпь (39% по сравнению с 18%), артралгия (37% по сравнению с 21%), тахикардия (12% по сравнению с 4%), диарея (45% по сравнению с 30%), артериальная гипертензия (11% по сравнению с 3%) , носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13%), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% по сравнению с 7%), реакции в местах инъекций (7% по сравнению с 1%). Разногласия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом сравнима.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фтор. и циклофосфамидом (схема FAC) Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла I-II функционального класса по классификации NYHA: 10% vs 0%, иногда сердечная недостаточность III-IV функционального класса: 2% vs 1%. В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов

Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сравнимы.

Гепатобилиарные нарушения : возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Иногда наблюдалось значительное повышение указанных показателей.

3 года.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Масло касторовое полиэтоксилированное, входящее в состав Паклитаксела «Эбеве», может вызвать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации рицинового масла. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Флакон из бесцветного стекла, укупоренный пробкой из галобутилового каучука с фторполимерным покрытием и алюминиевым обжимным колпачком; по 5 мл (30 мг) или 16,7 мл (100 мг), или 25 мл (150 мг), или 35 мл (210 мг), или 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

ЭБЕВОЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ

Адрес

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.