Pangraf kapsulalari 0,5 mg №60 (6 blister х 10 kapsula)

Tarkib

0,5 mg dozali har bir kapsula quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

Ta’sir etuvchi modda:

Takrolimus monogidrat 0,511 mg, takrolimusga ekvivalent 0,5 mg

Yordamchi moddalar: gipromelloza (E-5) 0,400 mg, gipromelloza (E-15) 0,300 mg, suvsiz laktoza 82,939 mg, natriy krosskarmelloza 0,250 mg, magniy stearati 0,60 mg.

Kapsula qobig‘ining tarkibi: (jelatin q.s. 100% gacha, titan dioksidi (E 171) 0,3375 mg, temir oksidi sariq bo‘yog‘i (E 172) 0,0479 mg) 28,0 mg.

TeckPrintTM SB-1033 RedInk qizil bo‘yog‘ining tarkibi: shellak 23-30%, suvsiz etanol 34-40%, izopropanol 0,5-6%, butanol 0,5-6%, propilenglikol 2-10%, konsentrlangan ammiak eritmasi 1-2%, qizil temir oksidi (Ye 172) bo‘yog‘i 16-22%.

1 mg dozali har bir kapsula quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

Ta’sir etuvchi modda:

Takrolimus monogidrat 1,022 mg, takrolimusga ekvivalent 1,0 mg

Yordamchi moddalar: gipromelloza (E-5) 0,800 mg, gipromelloza (E-15) 0,600 mg, suvsiz laktoza 81,478 mg, natriy krosskarmelloza 0,500 mg, magniy stearati 0,60 mg.

Kapsula qobig‘ining tarkibi: (jelatin q.s. 100% gacha, titan dioksidi (E 171) 0,3375 mg) 28,0 mg.

TeckPrintTM SB-1033 RedInk qizil bo‘yog‘ining tarkibi: shellak 23-30%, suvsiz etanol 34-40%, izopropanol 0,5-6%, butanol 0,5-6%, propilenglikol 2-10%, konsentrlangan ammiak eritmasi 1-2%, qizil temir oksidi (Ye 172) bo‘yog‘i 16-22%.

5 mg dozali har bir kapsula quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

Ta’sir etuvchi modda:

Takrolimus monogidrat 5,11 mg, takrolimusga ekvivalent 5,0 mg

Yordamchi moddalar: gipromelloza (E-5) 4,00 mg, gipromelloza (E-15) 3,00 mg, suvsiz laktoza 124,39 mg, natriy krosskarmelloza 2,50 mg, magniy stearati 1,0 mg.

Kapsula qobig‘ining tarkibi: (jelatin q.s. 100% gacha, titan dioksidi (E 171) 0,73 mg, qizil temir oksidi bo‘yog‘i (E 172) 0,07 mg, texnologik qo‘shimcha* 0,06 mg) 40,0 mg

TeckPrintTM SB-1033 RedInk qizil bo‘yog‘ining tarkibi: shellak 23-30%, suvsiz etanol 34-40%, izopropanol 0,5-6%, butanol 0,5-6%, propilenglikol 2-10%, konsentrlangan ammiak eritmasi 1-2%, qizil temir oksidi (Ye 172) bo‘yog‘i 16-22%.

* Texnologik qo‘shimcha tarkibiga natriy laurilsulfat va sorbitan laurat 1:1 nisbatda kiradi.

Tavsif

Dozasi 0,5 mg bo‘lgan kapsulalar: No 5 qattiq jelatinli kapsulalar, korpusi va qopqog‘i och sariq rangda. Qopqog‘ida "PanGraf," korpusida qizil rangdagi "0.5" yozuvi bor. Kapsula tarkibi - oq yoki deyarli oq rangli granulalangan kukun.

Dozasi 1 mg bo‘lgan kapsulalar: No 5 qattiq jelatinli kapsulalar, korpusi va qopqog‘i oq rangda. Muqovasida "PanGraf," korpusida qizil rangdagi "1.0" yozuvi bor.

Kapsula tarkibi - oq yoki deyarli oq rangli granulalangan kukun.

5 mg dozali kapsulalar: No 4 qattiq jelatinli kapsulalar, korpusi va qopqog‘i pushti rangda. Muqovasida "PanGraf," korpusida qizil rangli "5.0" yozuvi bor. Kapsula tarkibi - oq yoki deyarli oq rangli granulalangan kukun.

Chiqarish shakli

0,5 mg, 1 mg, 5 mg li kapsulalar.

Farmakoterapevtik guruh

Immunodepressiv vosita - kalsinevrin ingibitori. Takrolimus. ATX kodi: L04AD02.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Molekulyar darajada takrolimusning ta’siri va hujayra ichidagi kumulyatsiyasi sitozol oqsili (FKBP 12) bilan bog‘lanishi bilan bog‘liq. FKBP 12-takrolimus kompleksi T-hujayra signallarini uzatish yo‘llarining kalsiyga bog‘liq bloklanishini ta’minlab va diskret qator limfokin genlarining transkripsiyasini oldini olib, kalsinovrinni o‘ziga xos va raqobatbardosh tarzda ingibirlaydi.

Takrolimus - yuqori faol immunodepressant. Invitro va m vivo tajribalarida takrolimus transplantatni rad etish reaksiyasida asosiy rol o‘ynaydigan sitotoksik limfotsitlar hosil bo‘lishini yaqqol kamaytirdi. Takrolimus limfokinlar (interleykin -2, -3, u-interferon) hosil bo‘lishini, T-hujayralar faollashuvini, interleykin-2 retseptori ekspressiyasini, shuningdek, T-xelperlarga bog‘liq B-hujayralar proliferatsiyasini susaytiradi.

Farmakokinetika

Absorbsiya

Odam organizmida takrolimusning oshqozon-ichak traktida tez so‘rilishi aniqlangan. Takrolimus og‘iz orqali qabul qilinganda, Smmax ga erishishning o‘rtacha vaqti 1-3 soatni tashkil etadi. Ba’zi bemorlarda takrolimus uzoq vaqt davomida so‘rilib, nisbatan tekis so‘rilish profilini ta’minlaydi. Takrolimus kapsulalari ichga qabul qilinganda uning biosinguvchanligi o‘rtacha 20-25% ni tashkil etadi. Ko‘pchilik bemorlarda jigar ko‘chirib o‘tkazilgandan so‘ng peroral qo‘llash fonida (0,30 mg/kg/sutka) takrolimusning muvozanatli konsentratsiyasiga 3 kun ichida erishildi.

Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlarda takrolimus kapsulalari 0,5 mg, 1,0 mg va 5,0 mg teng dozalarda qabul qilinganda bioekvivalentligi ko‘rsatilgan.

Takrolimusning eng yuqori absorbsiya tezligi va darajasiga kapsulalarni och qoringa qabul qilganda erishiladi. Ovqat bilan bir vaqtda qabul qilinganda takrolimusning so‘rilish tezligi va darajasi pasayadi, ayniqsa ovqatda yog‘ miqdori yuqori bo‘lsa. Uglevodlarga boy ovqatning takrolimus absorbsiyasiga ta’siri kamroq. Jigar transplantatsiyasidan so‘ng barqaror bemorlarda takrolimus kapsulalarini o‘rtacha yog‘li taomlar (34% kaloriya) bilan bir vaqtda qabul qilganda biosinguvchanlik pasaydi. Farmakoklar maydoni ham kamayg

AUC farmakokinetik egri chizig‘i (27%), Smax maksimal konsentratsiyasi (50%) va butun qonda tmax (173%) oshishi kuzatildi.

Buyrak transplantatsiyasidan so‘ng barqaror bemorlar ishtirok etgan tadqiqotda, takrolimus kapsulalari standart nonushtadan so‘ng darhol qabul qilinganda, ovqatning takrolimusning biosinguvchanligiga ta’siri kamroq namoyon bo‘ldi. AUC (2-12% ga) va Stax (15-38% ga) pasayishi va tmax (38-80% ga) oshishi kuzatildi.

O‘t ajralishi takrolimusning so‘rilishiga ta’sir qilmaydi.

Takrolimus kapsulalari bilan davolash fonida muvozanat holatiga erishilganda, AUC va butun qondagi takrolimusning minimal konsentratsiyalari o‘rtasida yuqori bog‘liqlik kuzatiladi. Shu sababli, butun qonda takrolimusning minimal konsentratsiyasini kuzatish takrolimusning tizimli ta’sirini yetarli darajada baholashni ta’minlaydigan usul bo‘lib xizmat qilishi mumkin.

Taqsimlash va yo‘q qilish

Tizimli qon aylanishida takrolimus eritrotsitlar bilan yaxshi bog‘lanadi. To‘liq qon va plazmadagi takrolimus konsentratsiyasining nisbati ~ 20:1.

Plazmada takrolimusning sezilarli ulushi (>98,8%) plazma oqsillari (zardob albumini, α-1-nordon glikoprotein) bilan bog‘liq.

Takrolimus organizmda keng tarqaladi. Plazmadagi konsentratsiyalarni hisobga olgan holda taqsimlanishning statsionar hajmi taxminan 1300 l (sog‘lom odamlarda) ni tashkil etadi. Xuddi shu ko‘rsatkich butun qon bo‘yicha hisoblanganda o‘rtacha 47,6 l ga teng.

Takrolimus - past klirensli modda. Sog‘lom odamlarda butun qondagi konsentratsiyalar bo‘yicha hisoblangan o‘rtacha umumiy klirens 2,25 l/soatni tashkil etadi. Katta yoshli bemorlarda jigar, buyrak va yurak transplantatsiyasidan so‘ng klirens qiymatlari mos ravishda 4,1 l/soat, 6,7 l/soat va 3,9 l/soatni tashkil etdi. Jigar ko‘chirib o‘tkazilgan bolalarda umumiy klirens jigar ko‘chirib o‘tkazilgan katta yoshli bemorlarga qaraganda taxminan 2 baravar yuqori bo‘ladi. Past gematokrit va gipoproteinemiya takrolimus klirensini tezlashtirib, takrolimusning bog‘lanmagan fraksiyasining ko‘payishiga yordam beradi. Transplantatsiyada qo‘llaniladigan kortikosteroidlar ham metabolizm jadalligini oshirishi va takrolimus klirensini tezlashtirishi mumkin.

Takrolimusning yarim chiqarilish davri uzoq va o‘zgaruvchan. Sog‘lom odamlarda butun qondagi yarim chiqarilish davri taxminan 43 soatni tashkil etadi. Jigar ko‘chirib o‘tkazilgan kattalar va bolalarda yarim chiqarilish davri mos ravishda o‘rtacha 11,7 soat va 12,4 soatni tashkil etadi, buyrak ko‘chirib o‘tkazilgan katta yoshli bemorlarda esa 15,6 soatni tashkil etadi.

Metabolizm va biotransformatsiya

Takrolimus jigarda asosan sitoxrom R450 CYP3A4 yordamida faol metabolizmga uchraydi. Takrolimus metabolizmi ichak devorida jadal kechadi. Takrolimusning bir nechta metabolitlari aniqlangan. Invitro tajribalarida metabolitlardan faqat bittasi takrolimus faolligiga yaqin immunosupressiv faollikka ega ekanligi ko‘rsatilgan. Boshqa metabolitlar kuchsiz immunosupressiv faollik yoki uning yo‘qligi bilan ajralib turdi. Tizimli qon oqimida takrolimus metabolitlaridan faqat bittasi past konsentratsiyalarda aniqlangan. Shunday qilib, farmakologik faollik metabolitlarga deyarli bog‘liq emas.

Ajratish

14S-belgilangan takrolimus og‘iz orqali yuborilgandan so‘ng, radioaktivlikning asosiy ulushi najasda, taxminan 2% - siydikda aniqlandi, bunda takrolimusning taxminan 1% o‘zgarmagan holda aniqlandi. Demak, takrolimus eliminatsiyadan oldin deyarli to‘liq metabolizmga uchragan, asosiy eliminatsiya yo‘li safro bo‘lgan.

Ko‘rsatmalar

Jigar, buyrak yoki yurak allotransplantati ko‘chib tushishining oldini olish.

Immunosupressiv terapiyaning boshqa rejimlariga chidamli allotransplantatni rad etish reaksiyasini davolash.

Qarshi ko‘rsatmalar

Takrolimusga, boshqa makrolidlarga, preparatning yordamchi komponentlariga yuqori sezuvchanlik. Laktaza yetishmovchiligi, laktozani ko‘tara olmaslik, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi.

Hosildorlik

Kalamushlarda klinik oldi tadqiqotlar o‘tkazilganda takrolimusning erkak fertilligiga salbiy ta’siri qayd etildi, bu spermatozoidlar soni va harakatchanligining kamayishi bilan ifodalandi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Takrolimus bilan davolash tegishli malakaga ega va zarur jihozlarga ega bo‘lgan xodimlar tomonidan sinchkovlik bilan nazorat qilinishini talab etadi. Faqat a’zolari ko‘chirib o‘tkazilgan bemorlarda immunosupressiv terapiya o‘tkazish tajribasiga ega bo‘lgan shifokorlar Pangraf® ni tayinlashlari yoki immunosupressiv terapiyaga o‘zgartirishlar kiritishlari mumkin.

Bemorlarni takrolimusning bir preparatidan boshqasiga nazoratsiz o‘tkazish (shu jumladan, oddiy kapsulalardan uzaytirilgan kapsulalarga o‘tish) xavfli hisoblanadi. Bu takrolimus ta’sirida klinik ahamiyatga ega farqlarning paydo bo‘lishi natijasida transplantatning rad etilishiga yoki nojo‘ya ta’sirlar chastotasining oshishiga, jumladan gipo- yoki giperimmunosupressiyaga olib kelishi mumkin. Bemor tavsiya etilgan dozalash tartibiga rioya qilgan holda takrolimusning dori shakllaridan birini qabul qilishi lozim. Dori shaklini yoki dozalash tartibini o‘zgartirish faqat transplantologiya mutaxassisi nazorati ostida amalga oshirilishi lozim. Ko‘chirilgandan so‘ng, takrolimusning tizimli ta’sirini yetarli darajada ushlab turish uchun qondagi takrolimus konsentratsiyasini sinchkovlik bilan nazorat qilish va dori vositasining dozasini o‘zgartirish zarur.

Takrolimus kapsulalarini qabul qilishni o‘tkazib yuborganda, keyingi dozani o‘z vaqtida qabul qilish kerak. Preparatning ikki hissa dozasini qabul qilish mumkin emas.

Umumiy qoidalar

Quyida keltirilgan boshlang‘ich dozalarni faqat tavsiya sifatida qabul qilish lozim. Operatsiyadan keyingi dastlabki davrda takrolimus odatda boshqa immunodepressantlar bilan birgalikda qo‘llaniladi. Doza immunosupressiv terapiya tartibiga qarab o‘zgarishi mumkin. Takrolimus dozasini tanlash, eng avvalo, rad etish xavfini klinik baholash va preparatni individual o‘zlashtirishga, shuningdek, qondagi takrolimus konsentratsiyasini kuzatish ma’lumotlariga asoslanishi kerak (quyida "Qondagi takrolimus terapevtik konsentratsiyasini kuzatish bo‘yicha tavsiyalar" bo‘limiga qarang).

Ko‘ngil aynishining klinik belgilari paydo bo‘lganda, immunosupressiv terapiya rejimini tuzatish zarurati masalasini ko‘rib chiqish lozim.

Takrolimus dori shakliga qarab ichishga ham, vena ichiga ham qo‘llanilishi mumkin. Ko‘pchilik hollarda kapsula dori shaklidagi preparat ichishga buyuriladi; zarurat tug‘ilganda kapsula tarkibini suv bilan aralashtirib, nazogastral zond orqali yuborish mumkin.

Qo‘llash usuli va dozalari

Takrolimusning sutkalik dozasi kapsula shaklida 2 marta (ertalab va kechqurun) teng dozalarda qabul qilinadi. Kapsulalar blisterdan chiqarilgandan so‘ng darhol qabul qilinishi kerak. Kapsulalar suyuqlik bilan, yaxshisi suv bilan ichiladi. Maksimal so‘rilishga erishish uchun kapsulalarni och qoringa, ovqatdan 1 soat oldin yoki 2-3 soat o‘tgach qabul qilish tavsiya etiladi.

Preparat qabul qilish davomiyligi

Transplantatning ko‘chib tushishining oldini olish uchun immunosupressiya holatini doimiy ravishda saqlab turish kerak, shuning uchun davolash davomiyligi cheklanmagan.

Jigar transplantatsiyasi

Rad etilishning oldini olish - kattalar

Takrolimus kapsulalari bilan peroral terapiyani 0,10-0,20 mg/kg/sutka dozasidan boshlab, ikki qabulga bo‘lib (masalan, ertalab va kechqurun) o‘tkazish lozim. Agar bemorning ahvoli kapsulalarni ichishga imkon bersa, preparatni operatsiyadan taxminan 12 soat o‘tgach qo‘llash kerak.

Agar bemorning ahvoli dorilarni ichishga imkon bermasa, vena ichiga 0,01-0,05 mg/kg/sutka dozasidan boshlab, preparatni uzluksiz 24 soatlik infuziya ko‘rinishida yuborish kerak.

Rad etilishning oldini olish - bolalar

Preparatning boshlang‘ich dozasi 0,30 mg/kg/sutkani ikki qabulga bo‘lish kerak (masalan, ertalab va kechqurun). Agar bemorning klinik holati dorilarni ichishga imkon bermasa, takrolimus bilan vena ichiga davolashni sutkasiga 0,05 mg/kg dozada, uzluksiz 24 soatlik infuziya ko‘rinishida boshlash lozim.

Qo‘llab-quvvatlovchi terapiya - kattalar va bolalar

Transplantatsiyadan keyingi davrda takrolimus dozalari odatda kamaytiriladi. Ba’zi hollarda takrolimusni monoterapiya sifatida qoldirib, hamroh immunosupressiv terapiya preparatlarini bekor qilish mumkin. Transplantatsiyadan keyin bemor ahvolining yaxshilanishi takrolimus farmakokinetikasini o‘zgartirishi mumkin va dozani o‘zgartirish zarurati tug‘iladi.

Rad etilishni davolash - kattalar va bolalar uchun

Rad etish epizodlarini davolash uchun takrolimusning yuqori dozalarini qo‘shimcha kortikosteroid terapiyasi va mono/poliklonal antitanachalarni qisqa muddatlarda yuborish bilan birgalikda qo‘llash zarur. Agar toksiklik belgilari kuzatilsa, preparat dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin.

Bemorlarni takrolimus kapsulalari bilan davolashga o‘tkazishda birlamchi immunosupressiyadagi kabi boshlang‘ich dozalar tavsiya etiladi. Siklosporin bilan davolanayotgan bemorlarni takrolimusga o‘tkazish to‘g‘risidagi ma’lumotlar "Bemorlarning alohida populyatsiyalarida preparat dozasini tuzatish" bo‘limining oxirida keltirilgan.

Buyrak transplantatsiyasi

Rad etilishning oldini olish - kattalar

Takrolimus kapsulalari bilan peroral davolashni 0,20-0,30 mg/kg/sutka dozasidan boshlab, uni ikki qabulga bo‘lib (masalan, ertalab va kechqurun) o‘tkazish lozim. Preparat bilan davolashni operatsiya tugagandan so‘ng 24 soat ichida boshlash kerak. Agar bemorning ahvoli preparatni ichishga imkon bermasa, vena ichiga 0,05-0,10 mg/kg/sutka dozada uzluksiz 24 soatlik infuziya ko‘rinishida terapiyani boshlash kerak.

Rad etilishning oldini olish - bolalar

Takrolimus kapsulalarining 0,30 mg/kg/sutka boshlang‘ich dozasini ikki qabulga bo‘lish kerak (masalan, ertalab va kechqurun). Agar bemorning klinik holati preparatni ichga qabul qilishga imkon bermasa, 24 soat davomida 0,075-0,100 mg/kg/sutka dozada vena ichiga infuziya ko‘rinishida vena ichiga terapiyani boshlash kerak.

Qo‘llab-quvvatlovchi terapiya - kattalar va bolalar

Qo‘llab-quvvatlovchi terapiya davomida takrolimus dozalari odatda kamaytiriladi. Ba’zi hollarda takrolimusni ikki tomonlama terapiyaning asosiy komponenti sifatida qoldirib, hamroh immunodepressantlarni bekor qilish imkoniyati paydo bo‘ladi. Transplantatsiyadan keyin bemor ahvolining yaxshilanishi takrolimus farmakokinetikasini o‘zgartirishi mumkin, bunda dozani tuzatish zarurati tug‘iladi.

Rad etish reaksiyasini davolash - kattalar va bolalar uchun

Rad etish epizodlarini davolash uchun takrolimusning yuqori dozalarini qo‘shimcha kortikosteroid terapiyasi va mono/poliklonal antitanachalarni qisqa muddatlarda yuborish bilan birgalikda qo‘llash zarur. Agar toksiklik belgilari kuzatilsa, preparat dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin.

Bemorlarni takrolimus kapsulalari bilan davolashga o‘tkazishda birlamchi immunosupressiyadagi kabi boshlang‘ich dozalar tavsiya etiladi. Siklosporin bilan davolanayotgan bemorlarni takrolimusga o‘tkazish to‘g‘risidagi ma’lumotlar "Bemorlarning alohida populyatsiyalarida preparat dozasini tuzatish" bo‘limining oxirida keltirilgan.

Yurak transplantatsiyasi

Rad etilishning oldini olish - kattalar

Takrolimus antitanachalar bilan induksiyalangan terapiya bilan birgalikda (bu preparatni qo‘llashni kechiktirishga imkon beradi) yoki klinik barqaror bemorlarda antitanachalarsiz qo‘llanilishi mumkin. Antitanachalar induksiyasidan so‘ng, takrolimus kapsulalari bilan peroral terapiyani operatsiyadan keyingi 5 kun davomida, bemorning klinik holati barqarorlashishi bilanoq, ikki qabulga (masalan, ertalab va kechqurun) bo‘lingan 0,075 mg/kg/sutka dozada boshlash kerak. Agar bemorning ahvoli preparatni ichishga imkon bermasa, vena ichiga 0,01- 0,02 mg/kg/sutka dozada uzluksiz 24 soatlik infuziya ko‘rinishida terapiyani boshlash kerak. Muqobil yondashuv mavjud bo‘lib, unda takrolimusni og‘iz orqali qabul qilish transplantatsiyadan keyin 12 soat ichida boshlanadi. Bu yondashuv ichki a’zolar (masalan, buyraklar) faoliyatining buzilishi belgilari bo‘lmagan bemorlar uchun mo‘ljallangan. Bunday holda takrolimus 2-4 mg/sut boshlang‘ich dozada mikofenolat mofetil va kortikosteroidlar yoki sirolimus va kortikosteroidlar bilan kombinatsiyalanadi.

Rad etilishning oldini olish - bolalar

Bolalarda yurak transplantatsiyasidan so‘ng takrolimus bilan birlamchi immunosupressiya antitanachalar induksiyasi bilan birgalikda yoki mustaqil ravishda amalga oshirilishi mumkin. Antitanachalar induksiyasi o‘tkazilmagan va takrolimus vena ichiga yuborilgan hollarda, tavsiya etilgan boshlang‘ich doza 0,03-0,05 mg/kg/sut ni tashkil etadi, bu butun qonda takrolimus konsentratsiyasi 15-25 ng/ml ga yetgunga qadar uzluksiz 24 soatlik infuziya ko‘rinishida amalga oshiriladi. Birinchi klinik imkoniyatdayoq bemorni preparatni peroral qabul qilishga o‘tkazish kerak. Dastlabki peroral doza 0,30 mg/kg/sutkani tashkil etishi va vena ichiga infuziya to‘xtatilgandan 8-12 soat o‘tgach tayinlanishi kerak. Antitanachalar induksiyasidan so‘ng, takrolimusni peroral qabul qilishni 0,10-0,30 mg/kg/sut dozada ikkiga bo‘lib (masalan, ertalab va kechqurun) boshlash kerak.

Qo‘llab-quvvatlovchi terapiya - kattalar va bolalar

Qo‘llab-quvvatlovchi terapiya davomida takrolimus dozasi odatda kamaytiriladi. Transplantatsiyadan keyin bemor ahvolining yaxshilanishi takrolimus farmakokinetikasini o‘zgartirishi mumkin, bunda dozani tuzatish zarurati tug‘iladi.

Rad etish reaksiyasini davolash - kattalar va bolalar uchun

Rad etish epizodlarini davolash uchun takrolimusning yuqori dozalarini kortikosteroidlar bilan qo‘shimcha davolash va mono/poliklonal antitanalarni qisqa muddatlarda yuborish bilan birgalikda qo‘llash zarur.

Bemorlarni takrolimus kapsulalari bilan davolashga o‘tkazishda boshlang‘ich sutkalik dozani (kattalar uchun - 0,15 mg/kg/sut; bolalar uchun - 0,2-0,3 mg/kg/sut) ikki qabulga bo‘lish kerak (masalan, ertalab va kechqurun).

Siklosporin bilan davolanayotgan bemorlarni takrolimusga o‘tkazish to‘g‘risidagi ma’lumotlar "Bemorlarning maxsus populyatsiyasida preparat dozasini tuzatish" bo‘limining oxirida keltirilgan.

Boshqa a’zolar allotransplantatsiyasidan keyingi rad etilishni davolash uchun tavsiya etilgan dozalar

O‘pka, oshqozon osti bezi va ingichka ichak allotransplantatsiyasidan keyingi bemorlar uchun takrolimusni dozalash bo‘yicha tavsiyalar alohida istiqbolli klinik tadqiqotlar ma’lumotlariga asoslangan. O‘pka transplantatsiyasidan so‘ng takrolimus 0,10-0,15 mg/kg/sut boshlang‘ich dozada, oshqozon osti bezi allotransplantatsiyasida - 0,2 mg/kg/sut boshlang‘ich dozada qo‘llaniladi. Ingichka ichak allotransplantatsiyasidan keyin bemorlarda preparatning boshlang‘ich dozasi 0,3 mg/kg/sutka.

Bemorlarning alohida guruhlarida dori dozasini tuzatish

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar

Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dori vositasining maqsadli minimal darajasini tavsiya etilgan miqdorlar doirasida ushlab turish uchun dozani kamaytirish talab etilishi mumkin.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar

Takrolimus farmakokinetikasi buyrak funksiyasiga bog‘liq holda o‘zgarmaganligi sababli, dozani o‘zgartirish talab etilmaydi. Biroq, takrolimusning nefrotoksik ta’siri mavjudligi sababli, buyrak faoliyatini (shu jumladan, qon zardobidagi kreatinin konsentratsiyasi, kreatinin klirensi va diurez darajasini) sinchkovlik bilan nazorat qilish tavsiya etiladi.

Bolalar

Preparatning qondagi o‘xshash konsentratsiyasiga erishish uchun bolalarga odatda kattalarnikiga qaraganda 1,5-2 baravar yuqori dozalar talab qilinadi.

Keksa bemorlar

Hozirgi vaqtda keksa bemorlar uchun preparat dozasini o‘zgartirish zarurligi haqida dalillar yo‘q.

Siklosporindan takrolimusga o‘tkazish

Siklosporin va takrolimus dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash siklosporinning yarim chiqarilish davrini uzaytirishi va toksik ta’sirlarni kuchaytirishi mumkin. Shuning uchun bemorlarni siklosporindan takrolimus terapiyasiga o‘tkazishda ehtiyot bo‘lish kerak. Takrolimus bilan davolashni qondagi siklosporin konsentratsiyasi va bemorning klinik holati baholangandan so‘ng boshlash kerak. Bemor qonida siklosporin konsentratsiyasi yuqori bo‘lsa, takrolimusga o‘tishni kechiktirish kerak. Amaliyotda takrolimus siklosporin bekor qilinganidan 12-24 soat o‘tgach buyuriladi. Bemor ko‘chirilgandan so‘ng, siklosporin klirensining buzilishi ehtimoli tufayli bemor qonidagi siklosporin konsentratsiyasini kuzatishni davom ettirish zarur.

Qondagi takrolimusning terapevtik konsentratsiyasini nazorat qilish bo‘yicha tavsiyalar

Takrolimus dozasini tanlash har bir aniq bemorda preparatni qabul qilmaslik va ko‘tara olishni klinik baholash ma’lumotlariga asoslanishi kerak. Dozalashni optimallashtirish maqsadida butun qonda takrolimus konsentratsiyasini immun usullar, jumladan, mikrozarrachalarda yarim avtomatik immunoferment tahlili (MIFA) yordamida aniqlash qo‘llaniladi. Adabiyotlarda e’lon qilingan qondagi takrolimus konsentratsiyasi haqidagi ma’lumotlarni individual klinik ko‘rsatkichlar bilan taqqoslashni ehtiyotkorlik bilan va qo‘llanilayotgan baholash usulini bilish hamda tushunish asosida amalga oshirish lozim.

Operatsiyadan keyingi davrda butun qonda takrolimusning minimal konsentratsiyasini nazorat qilish muhimdir. Takrolimus kapsulalarini og‘iz orqali buyurishda qondagi takrolimusning minimal konsentratsiyasini aniqlash uchun qon namunalarini dori qabul qilingandan 12 soat o‘tgach, bevosita keyingi dozani qabul qilishdan oldin olish kerak. Qonda takrolimus konsentratsiyasini aniqlash chastotasi klinik ehtiyojlarga bog‘liq bo‘lishi kerak. Takrolimus past klirens darajasiga ega preparat bo‘lganligi sababli, dozani o‘zgartirishdan so‘ng qonda takrolimusning muvozanatli minimal konsentratsiyasiga erishish vaqti bir necha kunni tashkil etishi mumkin. Takrolimusning qondagi minimal konsentratsiyasi transplantatsiyadan keyingi erta davrda haftasiga taxminan ikki marta va keyinchalik qo‘llab-quvvatlovchi terapiya davomida vaqti-vaqti bilan nazorat qilinishi kerak. Takrolimusning qondagi minimal konsentratsiyalarini ham takrolimus dozasini, immunosupressiya rejimini o‘zgartirgandan so‘ng yoki butun qondagi takrolimus konsentratsiyasiga ta’sir ko‘rsatadigan dori vositalari bilan birga qo‘llangandan so‘ng nazorat qilish zarur.

Klinik tadqiqotlar natijalari shuni ko‘rsatadiki, takrolimus kapsulalari bilan davolash qondagi takrolimusning minimal konsentratsiyasi 20 ng/ml dan oshmagan hollarda eng muvaffaqiyatli hisoblanadi. Butun qondagi takrolimus konsentratsiyasi haqidagi ma’lumotlarni talqin qilar ekanmiz, bemorning klinik holatini baholash muhimdir.

Klinik amaliyotda transplantatsiyadan keyingi erta davrda butun qonda takrolimusning minimal konsentratsiyasi odatda jigar transplantatsiyasidan keyin 5-20 ng/ml va buyrak va yurak transplantatsiyasidan keyin 10-20 ng/ml oralig‘ida o‘zgarib turadi. Keyinchalik, jigar, buyrak va yurak transplantatsiyasidan keyin qo‘llab-quvvatlovchi terapiya davomida takrolimusning qondagi konsentratsiyasi 5 dan 15 ng/ml gacha o‘zgarib turadi.

Nojo‘ya ta’sirlari

Asosiy kasallikning o‘ziga xos xususiyatlari va transplantatsiyadan keyin bir vaqtning o‘zida qo‘llaniladigan dori vositalarining ko‘pligi sababli, immunodepressantlarning nojo‘ya ta’sirlari profilini aniq belgilash qiyin.

Quyida keltirilgan ko‘plab nojo‘ya ta’sirlar qaytar va/yoki doza kamaytirilganda kamayadi. Og‘iz orqali qabul qilish preparatni vena ichiga yuborishga nisbatan nojo‘ya ta’sirlarning kamroq xavfi bilan bog‘liq. Har bir chastota guruhi doirasida noxush hodisalar jiddiylik darajasining pasayishi tartibida keltirilgan. A’zolar va tizimlar bo‘yicha tasniflangan nojo‘ya reaksiyalar aniqlash chastotasining pasayishi tartibida quyida keltirilgan: juda tez-tez (≥ 1/10), tez-tez (≥ 1/100 dan < 1/10 gacha), tez-tez emas (≥ 1/1 000 dan < 1/100 gacha), kamdan-kam (≥ 1/10 000 dan < 1/1 000 gacha), juda kamdan-kam (< 1/10 000), chastotasi noma’lum (chastotasini aniqlash uchun ma’lumotlar yetarli emas).

Yuqumli va parazitar kasalliklar

Takrolimus bilan davolash fonida, boshqa immunodepressantlar kabi, mahalliy va tarqalgan yuqumli kasalliklar (virusli, bakterial, zamburug‘li, protozoy) xavfi ortadi. Ilgari aniqlangan yuqumli kasalliklarning kechishi yomonlashishi mumkin. VK-virus bilan assotsiatsiyalangan nefropatiya, shuningdek JC-virus bilan assotsiatsiyalangan progressiv multifokal leykoensefalopatiya (PML) holatlari immunosupressiv terapiya, shu jumladan takrolimus terapiyasi fonida kuzatilgan.

Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan neoplazmalar (kistalar va poliplar bilan birga)

Immunosupressiv terapiya olayotgan bemorlarda xavfli o‘smalar xavfi yuqori bo‘ladi. Takrolimus qo‘llanilganda ham xavfsiz, ham xavfli o‘smalar, shu jumladan Epshteyn-Barr virusi bilan bog‘liq limfoproliferativ kasalliklar va teri saratoni paydo bo‘lishi qayd etilgan.

Qon va limfa tizimidagi buzilishlar

ko‘pincha: kamqonlik, leykopeniya, trombotsitopeniya, leykotsitoz, eritrotsitlar tahlilidagi og‘ishlar;

kam hollarda: koagulopatiyalar, koagulogramma ko‘rsatkichlarining o‘zgarishi, pansitopeniya, neytropeniya;

kam hollarda: trombotik trombotsitopenik purpura, gipoprotrombinemiya;

chastotasi noma’lum: qisman qizil hujayrali aplaziya, agranulotsitoz, gemolitik kamqonlik.

Immun tizimi tomonidan buzilishlar

Takrolimus qabul qilgan bemorlarda allergik va anafilaktik reaksiyalar kuzatilgan.

Endokrin tizim buzilishlari

kamdan-kam: girsutizm.

Moddalar almashinuvi va ovqatlanishning buzilishi

juda tez-tez: giperglikemiya, qandli diabet, giperkaliyemiya;

ko‘pincha: gipomagniyemiya, gipofosfatemiya, gipokaliyemiya, gipokalsiyemiya, giponatriyemiya, gipervolemiya, giperurikemiya, ishtahaning pasayishi, metabolik atsidoz, giperlipidemiya, giperxolesterinemiya, gipertriglitseridemiya, elektrolit buzilishlari;

kam hollarda: suvsizlanish, gipoproteinemiya, giperfosfatemiya, gipoglikemiya.

Ruhiy buzilishlar

juda tez-tez: uyqusizlik;

tez-tez: xavotir, ongning chalkashligi va chalkashlik, tushkunlik, tushkun kayfiyat, affektiv buzilishlar, tungi qo‘rqinchli tushlar, gallyutsinatsiyalar, ruhiy buzilishlar;

tez-tez emas: psixotik buzilishlar.

Asab tizimi buzilishlari

juda tez-tez: titroq, bosh og‘rig‘i;

tez-tez: tutqanoqlar, ong buzilishi, paresteziya va dizesteziyalar, periferik neyropatiyalar, bosh aylanishi, yozishning buzilishi, asab tizimining buzilishi;

kamdan-kam hollarda: koma, markaziy asab tizimida qon quyilishlar va miya qon aylanishining buzilishi, falajlik va parez, ensefalopatiya, nutq va artikulyatsiyaning buzilishi, amneziya;

kamdan-kam hollarda: mushaklar tonusining oshishi;

juda kam hollarda: miasteniya;

Ko‘ruv a’zosining buzilishi

ko‘pincha: ko‘rishning noaniqligi, fotofobiya, ko‘z kasalliklari, ko‘rishning buzilishi;

kam hollarda: katarakta;

kamdan-kam: ko‘rlik.

Eshitish a’zosining buzilishi va labirint buzilishlari

tez-tez: quloqlarda shovqin;

tez-tez emas: eshitish qobiliyatining pasayishi;

kamdan kam hollarda: neyrosensor karlik;

juda kam hollarda: eshitish qobiliyatining buzilishi.

Yurakdagi buzilishlar

tez-tez: ishemik koronar kasalliklar, taxikardiya;

tez-tez emas: qorincha aritmiyalari va yurak to‘xtashi, yurak yetishmovchiligi, kardiomiopatiyalar, qorinchalar gipertrofiyasi, supraventrikulyar aritmiyalar, yurak urishi va puls ritmi hamda chastotasining buzilishi;

kamdan-kam hollarda: perikardial suyuqlik;

juda kam hollarda: "piruet" tipidagi qorincha taxikardiyasi (ikki tomonlama urchuqsimon qorincha taxikardiyasi).

Tomirlar tomonidan buzilishlar

juda tez-tez: arterial gipertenziya;

tez-tez: qon ketishi, tromboembolik va ishemik asoratlar, periferik qon aylanishining buzilishi, qon tomir gipotenziyasi;

kam hollarda: infarkt, oyoq-qo‘llarning chuqur venalari trombozi, shok.

Ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a’zolarining nafas olish tizimidagi buzilishlar ko‘pincha: hansirash, o‘pka parenximatoz buzilishlari, plevra suyuqligi, faringit, yo‘tal, burun bitishi, rinit;

kamdan-kam hollarda: nafas yetishmovchiligi, nafas yo‘llarining buzilishi, astma;

kamdan-kam hollarda: o‘tkir respirator distress sindromi.

Oshqozon-ichak tizimi buzilishlari

juda tez-tez: ich ketishi, ko‘ngil aynishi;

tez-tez: oshqozon-ichak tizimining yallig‘lanish kasalliklari, oshqozon-ichak yaralari va teshilishlari, oshqozon-ichakdan qon ketishi, stomatit va og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining yaralanishi, assit, qusish, oshqozon-ichak va qorin og‘rig‘i, dispepsiya, qabziyat, meteorizm, qorinda shish va kengayish hissi, suyuq ich kelishi, oshqozon-ichak tizimidagi buzilishlar belgilari;

kam hollarda: paralitik ichak tutilishi (paralitik ileus), o‘tkir va surunkali pankreatit, qonda amilaza darajasining oshishi, gastroezofageal reflyuks kasalligi, oshqozon evakuator funksiyasining buzilishi;

kamdan-kam hollarda: qisman ichak tutilishi, pankreatik soxta kistalar.

Jigar va o‘t yo‘llari buzilishlari

ko‘pincha: xolestaz va sariqlik, jigar hujayralarining shikastlanishi va gepatit, xolangit;

kamdan-kam hollarda: jigar arteriyasi trombozi, jigar venalarining obliteratsiyalovchi endoflebit;

juda kam hollarda: jigar yetishmovchiligi, jigar yo‘llari stenozi.

Teri va teri osti to‘qimalarining buzilishi

tez-tez: qichishish, toshma, alopetsiya, akne, gipergidroz; kamdan-kam hollarda: dermatit, fotosensibilizatsiya;

kamdan-kam hollarda: toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi);

juda kam uchraydi: Stivens-Jonson sindromi.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: ko‘pincha: artralgiya, mushak tortishishi, oyoq-qo‘llarda og‘riq, belda og‘riq; kamdan-kam hollarda: bo‘g‘im buzilishlari;

kamdan-kam hollarda: harakatning pasayishi.

Buyrak va siydik yo‘llarining buzilishi

juda tez-tez: buyrak faoliyatining buzilishi;

ko‘pincha: buyrak yetishmovchiligi, o‘tkir buyrak yetishmovchiligi, oliguriya,

o‘tkir kanalchalar nekrozi, toksik nefropatiya, siydik sindromi, qovuq va uretra buzilishlari;

kam hollarda: anuriya, gemolitik uremik sindrom; juda kam hollarda: nefropatiya, gemorragik sistit.

Jinsiy a’zolar va ko‘krak bezi kasalliklari

kam hollarda: dismenoreya va bachadondan qon ketishi.

Yuborish joyidagi umumiy buzilishlar va buzilishlar

tez-tez: asteniya, isitma holatlari, shishlar, og‘riq va noqulaylik, tana haroratini idrok etishning buzilishi;

kamdan-kam hollarda: ko‘p a’zolar yetishmovchiligi, grippga o‘xshash sindrom, atrof-muhit haroratini idrok etishning buzilishi, ko‘krakda siqilish hissi, xavotir hissi, ahvolning yomonlashishi;

kamdan-kam hollarda: chanqash, muvozanatni yo‘qotish (yiqilish), ko‘krak qafasida qotib qolish hissi

hujayra, yara;

juda kam hollarda: yog‘ to‘qimasi massasining ortishi.

Laboratoriya va instrumental ma’lumotlar

juda tez-tez: jigar funksiyasi ko‘rsatkichlarining me’yordan og‘ishi;

tez-tez: qonda ishqoriy fosfataza faolligining oshishi, vazn ortishi; kamdan-kam hollarda: amilaza faolligining oshishi, EKG natijalarining me’yordan og‘ishi, yurak urishi va puls chastotasining me’yordan og‘ishi, tana vaznining kamayishi, qonda laktatdegidrogenaza faolligining oshishi;

juda kam hollarda: exokardiografiya ko‘rsatkichlarining me’yordan og‘ishi, elektrokardiogrammada QT oralig‘ining uzayishi.

Jarohatlar, intoksikatsiyalar va manipulyatsiya asoratlari tez-tez uchraydi: transplantatning birlamchi disfunksiyasi.

Amaliyotda takrolimus preparatlarini qo‘llashda xatoliklar kuzatilgan, jumladan, bemorlarni takrolimusning bir dori shaklidan (standart yoki uzaytirilgan) boshqasiga asossiz, qasddan bo‘lmagan yoki nazoratsiz o‘tkazish, shuningdek, ular bilan bog‘liq transplantatni rad etish holatlari qayd etilgan (mavjud ma’lumotlarga ko‘ra, chastotani baholash mumkin emas).

Alohida nojo‘ya ta’sirlarning tavsifi

Qo‘l-oyoqlardagi og‘riqlar kalsinevrin ingibitorlari (CIPS) keltirib chiqaradigan og‘riq sindromi doirasida bir nechta e’lon qilingan holatlarda tasvirlangan. Ushbu sindrom, odatda, ikki tomonlama simmetrik, oyoqlarda yuqoriga ko‘tariluvchi kuchli og‘riq bilan namoyon bo‘ladi va takrolimusning terapevtik konsentratsiyasidan yuqori bo‘lishi mumkin. Bu sindrom takrolimus dozasini kamaytirish hisobiga bartaraf etilishi mumkin. Ba’zi hollarda boshqa immunodepressantlarga o‘tishga to‘g‘ri keldi.

Dozani oshirib yuborish

Dozani oshirib yuborish haqidagi ma’lumotlar cheklangan. Takrolimus dori vositalarini qabul qilgan bemorlarda tasodifiy dozani oshirib yuborishning bir necha epizodlari haqida xabar berilgan. Simptomlar: tremor, bosh og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi, qusish, infeksiyalar, eshakem, letargik holat, qonda mochevina azoti, zardob kreatinin va alaninaminotransferaza miqdorining oshishi.

Hozirgi vaqtda takrolimusga qarshi antidotlar mavjud emas. Doza oshirib yuborilganda standart choralar ko‘rish va simptomatik davo o‘tkazish zarur.

Takrolimusning yuqori molekulyar og‘irligi, suvda yomon eruvchanligi hamda eritrotsitlar va plazma oqsillari bilan kuchli bog‘lanishini hisobga olsak, dializ samarasiz hisoblanadi.

Qonda takrolimus konsentratsiyasi juda yuqori bo‘lgan ayrim bemorlarda gemofiltratsiya yoki diafiltratsiya samarali bo‘ldi. Peroral dozani oshirib yuborish holatlarida oshqozonni yuvish va/yoki adsorbentlar (masalan, faollashtirilgan ko‘mir) qo‘llash samarali bo‘lishi mumkin, agar bu choralar preparatni qabul qilgandan so‘ng tez orada amalga oshirilsa.

O‘zaro aloqa

Metabolik o‘zaro ta’sir

Tizimli qon aylanishida bo‘lgan takrolimus jigar sitoxromi CYP3A4 tomonidan metabolizmga uchraydi. Takrolimus og‘iz orqali qabul qilinganda ichak sitoxromi CYP3A4 tizimida ham metabolizmga uchraydi.

CYP3A4 ga ingibirlovchi yoki indutsirlovchi ta’siri aniqlangan dori vositalari yoki dorivor o‘simliklarni bir vaqtning o‘zida qabul qilish qonda takrolimus konsentratsiyasini mos ravishda oshirishi yoki kamaytirishi mumkin. Takrolimusning adekvat va doimiy ta’sirini saqlab qolish uchun CYP3A4 faolligini o‘zgartirishi yoki takrolimus farmakokinetikasiga boshqacha ta’sir ko‘rsatishi mumkin bo‘lgan preparatlar bilan bir vaqtda buyurilganda, takrolimusning qondagi konsentratsiyasini nazorat qilish va zarur bo‘lsa, dozani o‘zgartirish yoki preparatni bekor qilish tavsiya etiladi. Shuningdek, QT oralig‘i (elektrokardiografiya yordamida), buyrak faoliyati va yuzaga kelishi mumkin bo‘lgan nojo‘ya ta’sirlarni nazorat qilish lozim.

Metabolizm ingibitorlari

Klinik tajriba asosida aniqlanishicha, qonda takrolimus konsentratsiyasini quyidagi dori vositalari sezilarli darajada oshirishi mumkin: zamburug‘ga qarshi vositalar (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), makrolid antibiotiklar (eritromitsin), OIV proteazasi ingibitorlari (ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) yoki gepatit C virusi proteazasi ingibitorlari (masalan, teloprevir, botseprevir).

Ushbu preparatlarni takrolimus bilan buyurishda deyarli barcha bemorlarda takrolimus dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin. Kamroq ifodalangan dori o‘zaro ta’siri takrolimus preparatlarini klotrimazol, klaritromitsin, jozamitsin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodon va tarkibida ponasimon changchi limonik (Schisandrasphenanther a) ekstraktlari bo‘lgan Xitoy o‘simlik vositalari bilan bir vaqtda qo‘llanilganda kuzatildi.

Takrolimus metabolizmining potensial ingibitorlari quyidagi moddalar ekanligi invitro tadqiqotlarida ko‘rsatilgan: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, xinidin, tamoksifen, (triatsetil) oleandomitsin.

Greypfrut sharbatini iste’mol qilmaslik tavsiya etiladi, chunki u qonda takrolimus miqdorini oshirishi mumkin. Lansoprazol va siklosporin takrolimusning SURZA4 bilan bog‘liq metabolizmini potensial ingibirlashi va uning qondagi miqdorini oshirishi mumkin.

Takrolimusning tizimli ta’sirini oshiruvchi boshqa potensial o‘zaro ta’sirlar

Takrolimus qon plazmasi oqsillari bilan faol bog‘lanadi. Takrolimusning qon plazmasi oqsillariga yuqori yaqinlikka ega bo‘lgan preparatlar (nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar, peroral antikoagulyantlar, peroral diabetga qarshi vositalar) bilan mumkin bo‘lgan raqobatli o‘zaro ta’sirini hisobga olish lozim.

Takrolimusning tizimli ta’sirini oshiruvchi boshqa potensial o‘zaro ta’sirlar

Takrolimus qon plazmasi oqsillari bilan faol bog‘lanadi. Takrolimusning qon plazmasi oqsillariga yuqori yaqinlikka ega bo‘lgan preparatlar (nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar, peroral antikoagulyantlar, peroral diabetga qarshi vositalar) bilan mumkin bo‘lgan raqobatli o‘zaro ta’sirini hisobga olish lozim.

Takrolimusning tizimli ta’sirini oshirishi mumkin bo‘lgan boshqa potentsial o‘zaro ta’sirlarga prokinetiklar (masalan, metoklopramid va sizaprid), simetidin, magniy gidroksid va alyuminiy gidroksid bilan o‘zaro ta’sirlar kiradi.

Metabolizm induktorlari

Klinik tajribaga asoslanib, quyidagi preparatlar qondagi takrolimus konsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkinligi aniqlandi: rifampitsin, fenitoin, teshik dalachoy (Hypericumperforatum). Ushbu preparatlarni takrolimus bilan bir vaqtda buyurilganda, deyarli barcha bemorlarda Pangraf® preparatining dozalarini oshirish talab etilishi mumkin.

Fenobarbital bilan klinik ahamiyatga ega o‘zaro ta’sirlar kuzatildi.

Kortikosteroidlar qo‘llab-quvvatlovchi dozalarda odatda qonda takrolimus konsentratsiyasini pasaytiradi. O‘tkir rad etilishni davolash uchun qo‘llaniladigan prednizolon yoki metilprednizolonning yuqori dozalari qonda takrolimus miqdorini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin. Karbamazepin, metamizol va izoniazid qonda takrolimus konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin.

Takrolimusning boshqa dori vositalari metabolizmiga ta’siri

Takrolimus CYP3A4 ni ingibirlaydi va bir vaqtda qabul qilinganda CYP3A4 tizimida metabolizmga uchraydigan preparatlarga ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Siklosporin takrolimus bilan bir vaqtda qo‘llanganda yarim chiqarilish davri uzayadi. Sinergik/additiv nefrotoksik ta’sirlar ham kuzatilishi mumkin. Shu sabablarga ko‘ra, siklosporin va takrolimusni bir vaqtda qabul qilish tavsiya etilmaydi, ilgari siklosporin qabul qilgan bemorlarga takrolimus buyurilganda esa ehtiyot bo‘lish kerak.

Takrolimus qonda fenitoin miqdorini oshiradi.

Takrolimus gormonal kontratseptivlar klirensini pasaytirishi mumkinligi sababli, kontratseptiv vositalarni tanlashda ehtiyot bo‘lish muhimdir.

Takrolimusning statinlar bilan o‘zaro ta’siri haqida ma’lumotlar cheklangan. Klinik kuzatuvlar shuni ko‘rsatadiki, takrolimus bilan bir vaqtda qabul qilinganda statinlarning farmakokinetikasi o‘zgarmaydi.

Hayvonlarda o‘tkazilgan eksperimental tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, takrolimus pentobarbital va fenazonning klirensini pasaytirishi va yarim chiqarilish davrini oshirishi mumkin.

Dorilarning boshqa nojo‘ya ta’sirlari

Takrolimusni nefro- yoki neyrotoksik xususiyatga ega bo‘lgan dori vositalari (masalan, aminoglikozidlar, giraza ingibitorlari, vankomitsin, ko-trimoksazol, nosteroid yallig‘lanishga qarshi vositalar, gansiklovir, atsiklovir) bilan bir vaqtda qo‘llash ushbu ta’sirlarning kuchayishiga yordam berishi mumkin.

Takrolimusni amfoteritsin V va ibuprofen bilan birgalikda qo‘llash natijasida nefrotoksiklikning kuchayishi kuzatildi.

Takrolimus giperkaliyemiya rivojlanishiga yordam berishi yoki kuchaytirishi mumkinligi sababli, kaliyning yuqori dozalarini yoki kaliyni tejaydigan diuretiklarni (amilorid, triamteren, spironolakton) qo‘llashdan saqlanish kerak.

Immunodepressantlar organizmning emlashga bo‘lgan reaksiyasini o‘zgartirishi mumkin: takrolimus bilan davolash davrida emlash kamroq samarali bo‘lishi mumkin. Tirik kuchsizlantirilgan vaksinalarni qo‘llashdan saqlanish kerak.

Nomuvofiqlik

Takrolimus polivinilxlorid (PVX) bilan mos kelmaydi.

Pangraf® preparati kapsulalaridan suspenziya tayyorlashda ishlatiladigan probirkalar, shprislar va boshqa uskunalar tarkibida PVX bo‘lmasligi kerak.

Maxsus ko‘rsatmalar

Transplantatsiyadan keyingi dastlabki davrda quyidagi ko‘rsatkichlarni muntazam ravishda kuzatib borish lozim: qon bosimi, EKG, nevrologik holat va ko‘rish qobiliyati, och qoringa qondagi glyukoza miqdori, elektrolitlar konsentratsiyasi (ayniqsa kaliy), jigar va buyrak faoliyati ko‘rsatkichlari, gematologik ko‘rsatkichlar, koagulogramma, proteinemiya darajasi. Klinik jihatdan ahamiyatli o‘zgarishlar mavjud bo‘lganda, immunosupressiv terapiyani tuzatish zarur.

Amaliyotda takrolimus dori vositalarini qo‘llashda xatoliklar kuzatilgan, jumladan bemorlarni takrolimusning bir dori shaklidan (standart yoki uzaytirilgan) boshqasiga asossiz, qasddan yoki nazoratsiz o‘tkazish. Bu takrolimus ta’siridagi klinik jihatdan ahamiyatli farqlar natijasida yuzaga kelgan gipo- yoki giperimmunosupressiya oqibati bo‘lishi mumkin bo‘lgan transplantatning rad etilishi yoki boshqa nojo‘ya ta’sirlar kabi jiddiy nojo‘ya ta’sirlarga olib keldi. Bemorni tegishli dozalash rejimiga ega bo‘lgan takrolimus dori shakllaridan birida olib borish lozim; dori shakli yoki dozalash rejimini o‘zgartirish faqat transplantologiya mutaxassisi nazorati ostida amalga oshirilishi lozim.

Takrolimus bilan o‘zaro ta’sirlashishi mumkin bo‘lgan moddalar

Takrolimus bilan bir vaqtda boshqa dorilar, ayniqsa kuchli CYP3A4 ingibitorlari (masalan, teloprevir, botseprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromitsin yoki klaritromitsin) yoki CYP3A4 izofermenti induktorlari (masalan, rifampitsin, rifabutin) buyurilganda, dozani o‘z vaqtida tuzatish maqsadida takrolimusning qondagi konsentratsiyasi nazorat qilinishi kerak.

Takrolimus dori vositalarini qo‘llashda tarkibida teshik dalachoy (Hypericumperforatum) bo‘lgan o‘simlik preparatlarini, shuningdek, qonda takrolimus konsentratsiyasining pasayishiga (o‘zgarishiga) olib kelishi va preparatning terapevtik samarasiga salbiy ta’sir ko‘rsatishi mumkin bo‘lgan boshqa o‘simlik vositalarini tayinlashdan saqlanish kerak.

Siklosporin va takrolimusni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish, shuningdek, ilgari siklosporin qabul qilgan bemorlarni takrolimus bilan davolashda ehtiyot bo‘lish kerak.

Kaliyni ko‘p miqdorda qabul qilishdan, shuningdek, kaliy saqlovchi diuretiklarni qo‘llashdan saqlanish kerak.

Takrolimusni ma’lum nefrotoksik yoki neyrotoksik ta’sirga ega bo‘lgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash ushbu ta’sirlarning kuchayishiga olib kelishi mumkin.

Emlash

Immunodepressantlar emlashga bo‘lgan javobga ta’sir qilishi mumkin va takrolimus bilan davolash paytida emlash kamroq samarali bo‘lishi mumkin. Tirik kuchsizlantirilgan vaksinalarni qo‘llashdan saqlanish kerak.

Yurakdagi buzilishlar

Kardiomiopatiya sifatida qayd etilgan qorinchalar gipertrofiyasi yoki yurak to‘siqlari gipertrofiyasi holatlari kamdan-kam uchraydi, ammo takrolimus qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan. Aksariyat hollarda miokard gipertrofiyasi qaytar bo‘lib, takrolimusning qondagi konsentratsiyasi (S0) tavsiya etilgan maksimal darajadan sezilarli darajada yuqori bo‘lganda kuzatildi. Ushbu noxush hodisa xavfini oshiruvchi boshqa omillarga quyidagilar kiradi: oldingi yurak kasalligi, kortikosteroidlarni qo‘llash, arterial gipertenziya, buyrak va jigar disfunksiyasi, infeksiyalar, gipervolemiya, shishlar. Yuqori xavfga ega bo‘lgan va intensiv immunosupressiv terapiya olayotgan bemorlarda, ayniqsa bolalarda, transplantatsiyadan oldin va keyin (3 va 9-12 oydan keyin) exokardiografik va EKG nazoratini o‘tkazish zarur. Agar anomaliyalar aniqlansa, tarkibida takrolimus bo‘lgan dori vositalarining dozasini kamaytirish yoki takrolimusni boshqa immunodepressant bilan almashtirish masalasini ko‘rib chiqish lozim. Takrolimus QT intervalining uzayishiga va "piruet" tipidagi yurak ritmining buzilishiga (ikki tomonlama urchuqsimon qorincha taxikardiyasi) sabab bo‘lishi mumkin. Taxmin qilingan yoki tashxis qo‘yilgan tug‘ma yoki orttirilgan uzaygan QT sindromi bo‘lgan bemorlarni, shuningdek, QT intervalini uzaytiruvchi, elektrolit buzilishlarini keltirib chiqaruvchi yoki qonda takrolimus konsentratsiyasini (ekspozitsiyasini) oshiruvchi dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarni davolashda ehtiyotkorlikka rioya qilish zarur. Shuningdek, QT intervalining uzayishi uchun xavf omillari bo‘lgan bemorlarga, shu jumladan shaxsiy yoki oilaviy anamnezida QT intervalining uzayish epizodlari, dimlangan yurak yetishmovchiligi, bradiaritmiyalar va elektrolit buzilishlari bo‘lgan bemorlarga e’tibor qaratish lozim.

Oshqozon-ichak tizimi buzilishlari

Me’da-ichak traktining teshilishi takrolimus bilan davolangan bemorlarda qayd etilgan. Oshqozon-ichak traktining teshilishi jiddiy yoki hayot uchun xavfli holatga olib kelishi mumkin bo‘lgan tibbiy ahamiyatga ega hodisa bo‘lganligi sababli, teshilish belgilari yoki alomatlari paydo bo‘lgandan so‘ng, zudlik bilan davolash choralarini ko‘rish zarur.

Diareyada qondagi takrolimus konsentratsiyasi sezilarli darajada o‘zgarishi mumkin; diareya paydo bo‘lganda qondagi takrolimus konsentratsiyasini sinchkovlik bilan nazorat qilish zarur.

Limfoproliferativ kasalliklar va xavfli o‘smalar

Takrolimus bilan davolangan bemorlarda Epshteyn-Barr virusi bilan bog‘liq transplantatsiyadan keyingi limfoproliferativ kasalliklar (LTK) rivojlanishi mumkin. Takrolimus antilimfotsitar antitanalar (masalan, daklizumab, baziliksimab) bilan bir vaqtda qo‘llanganda CHQPJ xavfi ortadi. 2 yoshgacha bo‘lgan bolalar, shuningdek, Epshteyn-Barr virusining kapsid antigeni uchun manfiy testga ega bo‘lgan bolalar PZLP rivojlanishining yuqori xavfi guruhiga kiradi. Shuning uchun bu guruh bemorlariga takrolimus buyurishdan oldin Epshteyn-Barr virusining kapsid antigeni bor-yo‘qligini serologik tekshirish lozim. Davolash jarayonida polimeraza zanjir reaksiyasi (PZR) yordamida Epshteyn-Barr virusini sinchiklab kuzatish tavsiya etiladi. Epshteyn-Barr virusiga musbat PZR natijasi oylar davomida saqlanib qolishi mumkin va o‘z-o‘zidan PZLP yoki limfomaning belgisi emas.

Immunosupressiv terapiya xavfli o‘smalar, xususan, terining xavfli o‘smalari xavfini oshiradi. Insolyatsiya va ultrabinafsha nurlanishni cheklash, tegishli kiyim kiyish, yuqori himoya koeffitsiyentiga ega quyoshdan himoyalovchi vositalardan foydalanish tavsiya etiladi.

Ikkilamchi saraton rivojlanish xavfi noma’lum.

Qaytar orqa ensefalopatiya sindromi

Takrolimus bilan davolash fonida qaytar orqa ensefalopatiya sindromi paydo bo‘lishi haqida xabarlar mavjud. Agar takrolimus qabul qilayotgan bemorda qaytar orqa ensefalopatiya sindromiga xos belgilar: bosh og‘rig‘i, ruhiy buzilishlar, tutqanoq va ko‘rish qobiliyatining buzilishi paydo bo‘lsa, radiologik tekshirish usulini, masalan, magnit-rezonans tomografiyasini o‘tkazish zarur. Tashxis tasdiqlanganda, qon bosimi va tutqanoqlarni yetarli darajada nazorat qilish, shuningdek, takrolimusni tizimli yuborishni zudlik bilan to‘xtatish kerak. Ko‘rsatilgan choralar ko‘rilgan taqdirda, ushbu holat aksariyat bemorlarda to‘liq qaytariladi.

Opportunistik infeksiyalar

Takrolimusni o‘z ichiga olgan immunosupressiv terapiya olayotgan bemorlarda opportunistik infeksiyalar (bakteriyalar, zamburug‘lar, viruslar, sodda hayvonlar keltirib chiqaradigan) xavfi ortadi. Ushbu infeksiyalar orasida VK-virus bilan bog‘liq nefropatiya, shuningdek, JC-virus bilan bog‘liq progressiv multifokal leykoensefalopatiya (PML) qayd etiladi.

Bunday infeksiyalar ko‘pincha immunitet tizimining chuqur susayishi bilan bog‘liq bo‘lib, og‘ir yoki halokatli oqibatlarga olib kelishi mumkin, buni immunosupressiv terapiya fonida jigar yoki buyrak faoliyati buzilishi belgilari yoki nevrologik alomatlari bo‘lgan bemorlarda qiyosiy tashxis o‘tkazishda hisobga olish zarur.

Suyak ko‘migining qisman qizil hujayrali aplaziyasi

Takrolimus qabul qilgan bemorlarda suyak ko‘migining qisman qizil hujayrali aplaziyasi (PKA) holatlari qayd etilgan. Barcha bemorlarda PKKA rivojlanish ehtimoli bilan bog‘liq bo‘lgan parvovirus B19 infeksiyasi, kasallik yoki yondosh terapiyaning mavjudligi kabi PKKA xavf omillari qayd etilgan.

Yordamchi moddalar

Pangraf® preparati kapsulalari tarkibida laktoza mavjud. Pangraf® preparati laktaza tanqisligi, laktozani ko‘tara olmaslik, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi kabi kam uchraydigan irsiy kasalliklari bo‘lgan bemorlarga qarshi ko‘rsatma hisoblanadi.

Homiladorlik va laktatsiya

Homiladorlik

Odamlar bilan o‘tkazilgan tadqiqotlar natijalari shuni ko‘rsatadiki, preparat yo‘ldosh orqali o‘tishi mumkin. Transplantatsiya qilingan bemorlarda takrolimusni qo‘llash bo‘yicha ayrim ma’lumotlar preparatning boshqa immunodepressantlarga nisbatan homiladorlikning kechishi va natijalariga salbiy ta’sir ko‘rsatish xavfi yuqori emasligidan dalolat beradi. Spontan abortlar haqida xabarlar mavjud. Ushbu masala bo‘yicha boshqa epidemiologik ma’lumotlar mavjud emas. Homilador ayollarda takrolimusni qo‘llashning xavfsizligi yetarli darajada aniqlanmaganligi sababli, preparat homiladorlik davrida faqat xavfsizroq muqobil bo‘lmagan taqdirda va davolashdan olingan foyda homila uchun potensial xavfni oqlagan hollardagina qabul qilinadi. Takrolimusning ehtimoliy nojo‘ya reaksiyalarini aniqlash maqsadida, onalari homiladorlik davrida takrolimus qabul qilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarning holatini nazorat qilish (xususan, buyrak faoliyatiga e’tibor qaratish) tavsiya etiladi. Muddatidan oldin tug‘ruq xavfi (<37 hafta muddatda), shuningdek, chaqaloqda giperkaliyemiya xavfi mavjud, ammo u o‘z-o‘zidan me’yorlashadi. Kalamush va quyonlarda takrolimus ona organizmi uchun zaharli bo‘lgan dozalarda embriotoksik va fetotoksik ta’sir ko‘rsatdi.

Emizish davri

Klinik tajribaga ko‘ra, takrolimus ona sutiga o‘tadi. Takrolimusning yangi tug‘ilgan chaqaloqqa salbiy ta’sirini istisno qilishning iloji yo‘qligi sababli, takrolimus qabul qilayotgan ayollar emizishdan tiyilishlari kerak.

Transport vositalari va mexanizmlarini boshqarish qobiliyatiga ta’siri

Transport vositalarini boshqarishda va potensial xavfli mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyot bo‘lish kerak. Takrolimus, ayniqsa alkogol bilan birgalikda, ko‘rish va nevrologik buzilishlarni keltirib chiqarishi mumkin.

Qadoq

Alyuminiy folgali blisterga 10 tadan kapsula yoki yuqori zichlikdagi polietilendan yasalgan, bolalar ochishiga qarshi himoyalangan va ichiga quritgich o‘rnatilgan, burab yopiladigan polipropilen qopqoqli shaffof flakonga 100 tadan kapsula solinadi.

Karton qutiga 5, 6 yoki 10 tadan blister, qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan.

Har bir flakon foydalanish yo‘riqnomasi bilan karton qutiga solinadi.

Saqlash shartlari

Yorug‘likdan himoyalangan joyda, 25 °C dan yuqori bo‘lmagan haroratda.

Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang.

Yaroqlilik muddati

2 yil.

Yaroqlilik muddati tugagandan so‘ng preparatni ishlatmang.

Dorixonalardan berish shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ro‘yxatdan o‘tish guvohnomasi egasi

PANATSEYA BIOTEK FARMA LTD. Hindiston.

Ishlab chiqaruvchi

PANATSEYA BIOTEK FARMA LTD. Hindiston.