Raenom plyonka bilan qoplangan tabletkalar 5 mg №56 (4 blister х 14 tabletka)

Tarkib

Plyonkali qobiq bilan qoplangan 1 ta tabletka quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

ta’sir etuvchi modda: Ivabradin 5 mg, bu 5,863 mg Ivabradin gidrobromidga mos keladi;

Plyonkali qobiq bilan qoplangan 1 tabletka 7,5 mg ivabradin saqlaydi, bu 8,795 mg ivabradin gidrobromidiga mos keladi;

yordamchi moddalar: laktoza, mannit (E 421), maltodekstrin, natriy krosskarmeloza, suvsiz kolloid kremniy dioksidi (E 551), magniy stearati;

plyonka qobig‘i: polivinil spirti (E 1203), talk (E 553b), titan dioksidi (E 171), makrogol/PEG 3350 (E 1521), metakrilat sopolimeri (1:1), temir oksidi sariq (E 172), temir oksidi qizil (E 172), natriy gidrokarbonat (E 500).

Tavsif

5 mg li tabletkalar:

Plyonkali qobiq bilan qoplangan, bir tomoniga "CK3" o‘yib yozilgan va ikkinchi tomoniga chiziqcha chizilgan och zarg‘aldoq rangli ovalsimon ikki tomonlama qavariq tabletkalar. O‘lchami ~8,6 mm × 4,5 mm;

7,5 mg li tabletkalar:

Ochiq zarg‘aldoq rangli, dumaloq, ikki tomoni qavariq, plyonka qobig‘i bilan qoplangan, bir tomoniga "CK4" o‘yib yozilgan, ikkinchi tomoniga o‘yib yozilmagan tabletkalar. Diametri ~6 mm.

Dori shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruh

Kardiologik vositalar. Boshqa kardiologik vositalar. ATX kodi: C01EB17.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Qilmish mexanizmi.

Ivabradin - yurak qisqarishlari chastotasini tartibga solib, sinus tuguni darajasida spontan diastolik depolyarizatsiyani nazorat qiluvchi vena kanalini selektiv va o‘ziga xos ingibirlash orqali yurak ritmi boshqaruvchisiga ta’sir qilib, faqat yurak qisqarishlari chastotasini pasaytiruvchi modda. Ivabradin faqat sinus tuguniga ta’sir qiladi va bo‘lmacha ichi, atrioventrikulyar va intraventrikulyar o‘tkazuvchanlikka, miokard qisqaruvchanligiga va qorinchalar repolyarizatsiyasiga ta’sir qilmaydi.

Ivabradin, shuningdek, ko‘z to‘r pardasining siyas-kanali bilan ham o‘zaro ta’sirlashishi mumkin, bu tuzilishiga ko‘ra yurak sinus tugunining siyas-kanaliga o‘xshaydi. Bu yorqin yorug‘lik stimullariga to‘r pardaning reaksiyasining pasayishi natijasida yorug‘likni idrok etishning vaqtinchalik buzilishining rivojlanishiga asos bo‘ladi. Trigger holatlar paydo bo‘lganda (masalan, yorug‘likning to‘satdan o‘zgarishi), yavabradin bilan soat kanalining qisman ingibirlanishi bemorlarda ko‘rish fenomenlarining paydo bo‘lishiga olib kelishi mumkin. Ko‘rish fenomenlari (fosfenlar) ko‘rish maydonining cheklangan qismida yorqinlikning vaqtinchalik oshishi sifatida tavsiflanadi ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Farmakodinamik ta’sirlari.

Ivabradinning asosiy farmakodinamik xususiyati yurak qisqarishlari chastotasining (YUQS) dozaga bog‘liq holda o‘ziga xos pasayishidir. 20 mg gacha bo‘lgan dozalarni kuniga ikki marta qo‘llashda YUQS pasayishini tahlil qilish plato ta’siriga moyillikni ko‘rsatdi, bu og‘ir bradikardiya <40 zarba/daqiqa paydo bo‘lish xavfini kamaytiradi ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Tavsiya etilgan terapevtik dozalarda qo‘llanilganda, yurak urish tezligi tinch holatda va yuklamada taxminan 10 zarba/daqiqaga pasayadi. Bu yurakning ish yuklamasini va miokardning kislorod iste’molini kamaytiradi. Ivabradin yurak ichi o‘tkazuvchanligiga, miokard qisqaruvchanligiga (salbiy inotrop ta’siri yo‘q) va qorinchalar repolyarizatsiyasiga ta’sir ko‘rsatmaydi:

klinik elektrofiziologik tadqiqotlarda Ivabradin atrioventrikulyar yoki intraventrikulyar o‘tkazuvchanlikka yoki tuzatiladigan QT oralig‘iga ta’sir ko‘rsatmadi;

chap qorincha disfunksiyasi bo‘lgan bemorlarda (chap qorincha otish fraksiyasi [CHQOF] 30-45% ni tashkil etadi) Ivabradin CHQOF ko‘rsatkichlariga hech qanday salbiy ta’sir ko‘rsatmadi.

Klinik samaradorligi va xavfsizligi.

Ivabradinning antianginal va antiishemik samaradorligi 5 ta qo‘shaloq ko‘r randomizatsiyalangan tadqiqotlar davomida baholandi (plasebo bilan solishtirganda 3 ta va atanolol va amlodipinga nisbatan bittadan). Ushbu tadqiqotlarda surunkali stabil stenokardiya bilan og‘rigan 4111 nafar bemor ishtirok etdi, ulardan 2617 nafari Ivabradin qabul qilgan.

Davolashning 3-4 haftasi davomida kuniga 2 marta 5 mg dozada Ivabradin jismoniy yuklamali testlar ko‘rsatkichlari bo‘yicha o‘z samaradorligini ko‘rsatdi. Preparatni kuniga ikki marta 7,5 mg dozada qo‘llash samaradorligi tasdiqlandi. Xususan, 5 mg dozani kuniga ikki marta oshirishdan qo‘shimcha afzalliklar etenolol bilan nazorat qilinadigan qiyosiy tadqiqotda isbotlandi: dozalararo davrda jismoniy yuklamali testning umumiy davomiyligi Ivabradin bilan kuniga ikki marta 5 mg dozada bir oylik davolanishdan so‘ng taxminan 1 daqiqaga oshdi; dozani kuniga ikki marta 7,5 mg gacha oshirganidan uch oy o‘tgach, yuklama davomiyligining deyarli 25 soniyaga yanada oshishi kuzatildi. Ushbu tadqiqot davomida 65 yoshdan oshgan bemorlarda Ivabradinning antianginal va antiishemik xususiyatlari tasdiqlandi. Ivabradinning kuniga ikki marta 5 va 7,5 mg dozada samaradorligi barcha tadqiqotlarda jismoniy zo‘riqish testlari ko‘rsatkichlari bo‘yicha barqaror bo‘ldi (yuklamaning umumiy davomiyligi, cheklovchi stenokardiya paydo bo‘lishidan oldingi vaqt, stenokardiya boshlanishidan oldingi vaqt, ST segmenti depressiyasigacha bo‘lgan vaqt 1 mm) va stenokardiya xurujlari chastotasining taxminan 70% ga kamayishi bilan birga kechdi. Ivabradinning kuniga ikki marta dozalash tartibi 24 soat davomida barqaror samarali ta’sirni ta’minladi.

889 nafar bemor ishtirokida o‘tkazilgan randomizatsiyalangan platsebo-nazoratli tadqiqotda, atanololga qo‘shimcha ravishda kuniga 1 marta 50 mg dozada tayinlangan Ivabradin dozalararo davrda (og‘iz orqali qabul qilingandan 12 soat o‘tgach) jismoniy zo‘riqish bilan o‘tkazilgan testlarning barcha ko‘rsatkichlari bo‘yicha qo‘shimcha samaradorlikni ko‘rsatdi.

Samaradorlik tadqiqotlari shuni ko‘rsatdiki, ivabradinning samaradorligi davolashning 3-4 oyi davomida to‘liq saqlanib qoladi. Tadqiqotlar davomida farmakologik tolerantlik (samaradorlikni yo‘qotish) yoki davolanishni to‘satdan to‘xtatgandan so‘ng bekor qilish ta’siri holatlari kuzatilmadi. Ivabradinning antianginal va antiishemik samaradorligi tinch holatda va jismoniy zo‘riqish paytida YUQSning dozaga bog‘liq kamayishi va qo‘sh ko‘paytmaning (YUQS x sistolik AB) sezilarli darajada pasayishi bilan bog‘liq edi. Ivabradinning qon bosimi va periferik tomirlar rezistentligiga ta’siri minimal bo‘lib, klinik ahamiyatga ega emas edi.

Ivabradinni kamida 1 yil davomida qabul qilgan bemorlarda YUQSning barqaror pasayishi namoyish etildi (n=713). Glyukoza va lipidlar metabolizmiga ta’siri kuzatilmadi.

Qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda (n = 457) umumiy populyatsiyadagi kabi xavfsizlik profili bilan Ivabradinning antianginal va antiishemik samaradorligi tasdiqlandi.

Yurak ishemik kasalligi va chap qorincha disfunksiyasi (CHQOF < 40%) bo‘lgan 10 917 nafar bemor ishtirokidagi yakuniy ko‘rsatkichlarni baholash bo‘yicha BEAUTIFUL keng ko‘lamli tadqiqotida optimal asosiy terapiyaga qo‘shimcha ravishda (86,9% bemor β-adrenoblokator olgan) Ivabradin tayinlandi. Samaradorlikning asosiy kombinatsiyalangan mezoni yurak-qon tomir patologiyasi, o‘tkir miokard infarkti (O‘MI) tufayli kasalxonaga yotqizish, shuningdek, yurak yetishmovchiligining paydo bo‘lishi yoki yomonlashishi tufayli o‘lim holatlari soni edi. Tadqiqot shuni ko‘rsatdiki, Ivabradin yoki platsebo qo‘llangan guruhlar o‘rtasida birlamchi kombinatsiyalangan ko‘rsatkichda farq yo‘q (platsebo guruhiga nisbatan Ivabradin guruhida nisbiy xavf: 1,00; p=0,945).

Randomizatsiya vaqtida simptomatik stenokardiya bilan og‘rigan bemorlarning kichik guruhida (n=1507) o‘tkazilgan retrospektiv tahlilda yurak-qon tomir patologiyasi, o‘tkir MI yoki yurak yetishmovchiligi tufayli kasalxonaga yotqizish tufayli o‘lim holatlariga nisbatan xavfsizlik signallari aniqlanmadi (ivabradin 12,0% ga nisbatan 5%, p=0,05).

Yakuniy ko‘rsatkichlarni baholash bo‘yicha SIGNIFY keng ko‘lamli tadqiqotida yurak yetishmovchiligining klinik belgilari bo‘lmagan (CHQOF > 40%) yurak ishemik kasalligi bilan og‘rigan 19102 nafar bemor ishtirokida optimal asosiy terapiyaga qo‘shimcha ravishda Ivabradin tayinlandi. Ushbu tadqiqotda qayd etilgan dozaga qaraganda yuqoriroq dozali terapevtik sxema qo‘llanildi (boshlang‘ich doza - 7,5 mg kuniga ikki marta [5 mg kuniga ikki marta ≥ 75 yoshdagi bemorlar uchun] va dozani kuniga ikki marta 10 mg gacha titrlash). Samaradorlikning asosiy mezoni yurak-qon tomir patologiyasi yoki o‘limga olib kelmaydigan MI tufayli o‘lim holatlarining kombinatsiyalangan ko‘rsatkichi edi. Tadqiqotda Ivabradin guruhida platsebo guruhiga nisbatan birlamchi kombinatsiyalangan yakuniy nuqta (BKTN) paydo bo‘lish chastotasida farq aniqlanmadi (ivabradin/platsebo nisbiy xavfi 1,08; r=0,197). Ivabradin guruhida 17,9% bemorda (platsebo guruhida 2,1%) bradikardiya kuzatildi. Tadqiqot davomida bemorlarning 7,1% verapamil, diltiazem yoki CYP 3A4 ning kuchli ingibitorlarini qabul qilgan.

Kanada yurak-qon tomir kasalliklari jamiyati (CCS) tasnifi bo‘yicha II yoki undan yuqori darajali stenokardiya bilan og‘rigan bemorlarning oldindan belgilangan kichik guruhida (n=12 049) PKKT paydo bo‘lish chastotasining biroz statistik jihatdan sezilarli o‘sishi kuzatildi (yillik ko‘rsatkich 3,4% ga nisbatan 2,9%, Ivabradin/platsebo nisbiy xavfi (1,18; r=0,018); ammo CCS ≥ va darajali stenokardiya bilan og‘rigan bemorlarning umumiy populyatsiyasi kichik guruhida bunday ta’sir aniqlanmadi (n=14286) (ivabradin/platsebo nisbiy xavfi 1,11; r=0,110).

Tadqiqotda tasdiqlangan dozadan yuqori dozani qo‘llash olingan natijalarni qisman tushuntiradi.

SHIFT - yakuniy natijalarni baholash uchun ko‘p markazli xalqaro randomizatsiyalangan qo‘shaloq ko‘r platsebo-nazoratli tadqiqot bo‘lib, u II-IV funksional sinfdagi (Nyu-York tasnifi bo‘yicha) barqaror surunkali yurak yetishmovchiligi (SYUYE) (davomiyligi ≥ 4 hafta) bo‘lgan, chap qorincha qon otish fraksiyasi pasaygan (CHQOF ≤ 35%) va tinch holatda yurak urish tezligi ≥ 70 zarba/daqiqa bo‘lgan 6505 nafar katta yoshli bemorni o‘z ichiga oldi.

Bemorlar standart terapiyani, jumladan β-blokatorlar (89%), angiotenzinni o‘zgartiruvchi ferment (AO‘F) ingibitorlari va/yoki angiotenzin II antagonistlari (91%), diuretiklar (83%) va antialdosteron preparatlarini (60%) qabul qilishdi. Ivabradin guruhida bemorlarning 67% dori vositasini kuniga ikki marta 7,5 mg dozada qabul qilgan. Keyingi kuzatuvning o‘rtacha davomiyligi 22,9 oyni tashkil etdi. Ivabradin bilan davolash yurak urish tezligining dastlabki 80 zarba/daqiqaga nisbatan o‘rtacha 15 zarba/daqiqaga pasayishi bilan kechdi. Ivabradin va platsebo guruhlari o‘rtasidagi YUQS farqi 28 kunlik qabuldan keyin 10,8 zarba/daqiqani, 12 oydan keyin 9,1 zarba/daqiqani va 24 oydan keyin 8,3 zarba/daqiqani tashkil etdi.

Tadqiqot birlamchi kombinatsiyalangan oxirgi nuqta (yurak-qon tomir kasalliklari va yurak yetishmovchiligi kechishining yomonlashuvi tufayli kasalxonaga yotqizish natijasida o‘lim) yuzaga kelishining nisbiy xavfini 18% ga (xavf nisbati: 0,82, 95% ishonch oralig‘i) klinik va statistik jihatdan sezilarli darajada pasayishini ko‘rsatdi. 75-0,90;<0,0001), davolashning dastlabki 3 oyidayoq yaqqol namoyon bo‘ldi. Xavfning mutlaq pasayishi 4,2% ni tashkil etdi. Birlamchi yakuniy nuqta natijalari asosan yurak yetishmovchiligining yakuniy nuqtalari, yurak yetishmovchiligi kechishining yomonlashuvi sababli kasalxonaga yotqizish (xavfni 4,7% ga mutlaq kamaytirish) va yurak yetishmovchiligidan o‘lim holatlari (xavfni 1,1% ga mutlaq kamaytirish) bilan bog‘liq edi.

Davolashning birlamchi kombinatsiyalangan yakuniy nuqtaga ta’siri, uning tarkibiy qismlari va ikkilamchi yakuniy nuqtalar

- Ivabradin (N=3241) p (%) Platsebo (N=3264) p (%) Xavf nisbati [95% DI] qiymati

Birlamchi kombinatsiyalashgan oxirgi nuqta 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] <0,0001

Kombinatsiyalangan oxirgi nuqta komponentlari: Yurak-qon tomir patologiyasi tufayli o‘lim oqibati YuYE kechishining yomonlashuvi tufayli kasalxonaga yotqizish 449 (13,85) 514 (15,86) 491 (15,04) 672 (20,59) 0,91 [0,80; 1,03] 0,74 [0,66; 0,83] 0,128 <0,0001

Boshqa ikkilamchi yakuniy nuqtalar: Har qanday sababga ko‘ra o‘lim holati YUN tufayli o‘lim holati Har qanday sababga ko‘ra kasalxonaga yotqizish Yurak-qon tomir patologiyasi tufayli kasalxonaga yotqizish 503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15) 552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38) 0,90 [0,80; 1,02] 0,74 [0,58; 0,94] 0,89 [0,82; 0,96] 0,85 [0,78; 0,92] 0,092 0,014 0,003 0,0002

Jins, NYHA sinfi, yurak yetishmovchiligining ishemik yoki noishemik etiologiyasi va bemor anamnezida qandli diabet yoki gipertenziya bo‘lishidan qat’i nazar, birlamchi yakuniy nuqta paydo bo‘lish chastotasining kamayishi kuzatildi.

YUQS ≥ 75 zarba/daq (n=4150) bo‘lgan bemorlar kichik guruhida birlamchi kombinatsiyalangan oxirgi nuqta paydo bo‘lish chastotasining 24% ga sezilarli darajada pasayishi kuzatildi (xavf nisbati: 0,76, 95% II [0,68; 0,85] - p<0,0001) va boshqa ikkilamchi yakuniy nuqtalar, shu jumladan har qanday sababga ko‘ra o‘lim (xavf nisbati: 0,83, 95% II [0,72; 0,96] - p"="0,0109) va yurak-qon tomir patologiyasi tufayli o‘lim (xavf nisbati: 0,83, 95% II [0,71; 0,97] - p"="0,0166). Bemorlarning ushbu kichik guruhida Ivabradinning xavfsizlik profili umumiy populyatsiyadagi xavfsizlik profiliga mos keladi.

Tadqiqot shuni ko‘rsatdiki, β-blokatorlar bilan davolangan bemorlarning umumiy guruhida birlamchi kombinatsiyalangan yakuniy nuqtaning paydo bo‘lish chastotasi sezilarli darajada kamaydi (xavf nisbati: 0,85, 95% II [0,76; 0,94]). Tavsiya etilgan dozalarda β-blokatorlar qabul qilgan YUQS ≥ 75 zarba/daq bo‘lgan bemorlar kichik guruhida birlamchi kombinatsiyalangan yakuniy nuqtaga (xavf nisbati: 0,97, 95% DI [0,74;1,28 ]) va boshqa ikkilamchi yakuniy nuqtalarga, xususan, yurak yetishmovchiligi kechishining yomonlashuvi sababli kasalxonaga yotqizishga (xavf nisbati: 0,79, 95% DI [0,56; 1,10]) yoki yurak yetishmovchiligidan o‘limga olib kelishi (xavf nisbati: 0,69 , 95% DI [0,31; 1,53]).

Ivabradin guruhidagi 887 (28%) bemorda platsebo guruhidagi 776 (24%) bemorga nisbatan funksional sinfning (NYHA tasnifi bo‘yicha) sezilarli yaxshilanishi kuzatildi (r=0,001).

Stabil surunkali stenokardiyani davolash uchun 3 yil davomida Ivabradin qabul qilgan 97 nafar bemor ishtirokida o‘tkazilgan randomizatsiyalangan platsebo-nazoratli tadqiqotda kolbachalar va tayoqchalar tizimi hamda ko‘ruv analizatorlarining yuqoriga ko‘tariluvchi yo‘li (elektroretinogramma, statik va kinetik ko‘rish maydoni, rangli ko‘rish, o‘tkirlik) funksiyasini baholashga qaratilgan maxsus oftalmologik tekshiruvlar davomida olingan ma’lumotlar to‘r parda uchun toksik ta’sir ko‘rsatmadi.

Farmakokinetika

Fiziologik sharoitda Ivabradin tez ajralib chiqadi va suvda yuqori eruvchanlikka ega (> 10 mg/ml). Ivabradin tirik biokonversiyani ko‘rsatmagan S-enantiomer hisoblanadi. Ivabradinning tibbiyotda qo‘llanilishidagi asosiy faol metaboliti N-demetillangan hosilasi hisoblanadi.

Absorbsiya va biosinguvchanligi. Ivabradin ichga qabul qilingandan so‘ng tez va deyarli to‘liq so‘riladi. Och qoringa qo‘llanganda qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasiga 1 soatdan keyin erishiladi. Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalarning mutlaq biosinguvchanligi taxminan 40% ni tashkil etadi, bu ovqat hazm qilish trakti va jigar orqali birinchi o‘tish effekti bilan bog‘liq.

Preparatni ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish so‘rilishni taxminan 1 soatga sekinlashtiradi va qon plazmasidagi konsentratsiyasini 20-30% ga oshiradi. Preparat konsentratsiyasining individual o‘zgarishlarini kamaytirish uchun tabletkalarni ovqatlanish vaqtida qabul qilish tavsiya etiladi ("Qo‘llash usuli va dozalari"ga qarang).

Bo‘lish. Ivabradinning taxminan 70% i qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanadi. Barqaror muvozanat bosqichida taqsimlanish hajmi 100 l atrofida bo‘ladi. Tavsiya etilgan 5 mg dozani kuniga 2 marta uzoq muddat qo‘llanganda, qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasi 22 ng/ml ni tashkil etadi (variatsiya koeffitsiyenti [CV] = 29%). Qon plazmasidagi o‘rtacha konsentratsiyasi barqaror muvozanat bosqichida 10 ng/ml (CV = 38%) ni tashkil etadi.

Biotransformatsiya. Ivabradin sitoxrom P450 3A4 (CYP3A4) tizimi tomonidan oksidlanishi orqali jigar va ichakda keng miqyosda metabolizmga uchraydi. Asosiy faol metabolit N-demetillangan hosila (S 18982) bo‘lib, uning konsentratsiyasi dastlabki birikma konsentratsiyasining 40% ini tashkil etadi. Ushbu faol metabolitning metabolizmida CYP3A4 ham ishtirok etadi. Ivabradin CYP3A4 bilan past yaqinlikka ega, uni klinik jihatdan ahamiyatli darajada faollashtirmaydi va ingibirlamaydi, shuning uchun CYP3A4 substrati metabolizmini yoki uning qon plazmasidagi konsentratsiyasini o‘zgartirmaydi. Biroq, kuchli ingibitorlar va induktorlar ivabradinning qon plazmasidagi konsentratsiyasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatishi mumkin ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Xulosa. Ivabradinning asosiy yarim chiqarilish davri 2 soatni tashkil etadi (qon plazmasidagi preparat konsentratsiyasining kuzatuv vaqtiga [AUC] bog‘liqlik grafigidagi egri chiziq ostidagi maydonning 70-75%), samarali yarim chiqarilish davri esa 11 soatni tashkil etadi. Umumiy klirens 400 ml/min, buyrak klirensi esa 70 ml/min ni tashkil etadi. Metabolitlarning chiqarilishi siydik va axlat orqali bir xil darajada sodir bo‘ladi. Og‘iz orqali qabul qilinadigan dozaning taxminan 4% o‘zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi.

Chiziqlilik/chiziqsizlik. Ivabradinning peroral dozalar diapazoni 0,5-24 mg uchun kinetikasi chiziqli.

Bemorlarning alohida guruhlari.

Keksa yoshdagi bemorlar: keksa yoshdagi (≥65 yosh) va undan katta yoshdagi (≥75 yosh) bemorlarda farmakokinetik ko‘rsatkichlar (AUC va Cmax) bemorlarning umumiy populyatsiyasidagi farmakokinetik ko‘rsatkichlardan farq qilmaydi ("Qo‘llash usuli va dozalari"ga qarang).

Buyrak yetishmovchiligi: buyrak yetishmovchiligining (kreatinin klirensi 15-60 ml/min) ivabradin farmakokinetikasiga ta’siri minimal bo‘lib, bunda ivabradin va uning asosiy metaboliti S8 (S1) ning umumiy eliminatsiyasidan buyrak klirensi va dozaning kichik ulushi (taxminan 20%) hisobga olinadi.

Jigar yetishmovchiligi: yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha 7 ballgacha) Ivabradin va asosiy faol metabolitning AUC ko‘rsatkichi jigar funksiyasi normal bo‘lgan bemorlarga nisbatan taxminan 20% yuqori bo‘lgan. O‘rtacha jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda preparatni qo‘llash to‘g‘risida xulosa chiqarish uchun mavjud ma’lumotlar yetarli emas. Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga nisbatan bu ma’lumotlar mavjud emas ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Farmakokinetika/farmakodinamika nisbati. Farmakokinetika va farmakodinamika o‘rtasidagi nisbatni tahlil qilish yurak qisqarishlari chastotasining pasayishi kuniga ikki marta 15-20 mg dozada qon plazmasida Ivabradin va S 18982 konsentratsiyasining oshishiga deyarli chiziqli bog‘liqligini ko‘rsatdi. Katta dozalarda qo‘llanganda YUQS pasayishi qon plazmasidagi Ivabradin konsentratsiyasiga nomutanosib bo‘lib, platoga yetishga moyil bo‘ladi. Qon plazmasida Ivabradinning yuqori konsentratsiyasi kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan birgalikda qo‘llash natijasida yuzaga kelishi mumkin, bu esa yurak urish tezligining haddan tashqari pasayishiga olib kelishi mumkin, biroq o‘rtacha kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan birgalikda qo‘llanilganda xavf kamayadi ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Ko‘rsatmalar

Surunkali stabil stenokardiyani simptomatik davolash.

Hudud yurak ishemik kasalligi, normal sinus ritmi va yurak urish tezligi daqiqasiga 70 martadan yuqori bo‘lgan katta yoshli bemorlarda surunkali barqaror stenokardiyani simptomatik davolash uchun mo‘ljallangan. Preparatni quyidagilarga buyurish lozim:

β-blokatorlarni qo‘llashga qarshi ko‘rsatmalari yoki cheklovlari bo‘lgan katta yoshli bemorlarga;

yoki β-adrenoblokatorlar bilan birgalikda β-adrenoblokatorlarning optimal dozasi qo‘llanilganda holati yetarli darajada nazorat qilinmaydigan bemorlarga beriladi.

Surunkali yurak yetishmovchiligini davolash.

Simptomatik surunkali yurak yetishmovchiligi, sinus ritmi va yurak urish tezligi ≥ 70 zarba/daqiqa bo‘lgan katta yoshli bemorlarda yurak-qon tomir hodisalarining rivojlanish xavfini (yurak-qon tomir o‘limi yoki yurak yetishmovchiligining kuchayishi sababli kasalxonaga yotqizish) kamaytirish.

Qo‘llash usuli va dozalari

Kerakli dozaga qarab, tarkibida 5 mg yoki 7,5 mg Ivabradin bo‘lgan, plyonka qobig‘i bilan qoplangan tabletkalarni buyurish kerak.

Rayon kattalarga tayinlanadi.

Plyonkali qobiq bilan qoplangan 5 mg li tabletkalarni teng dozalarga bo‘lish mumkin.

Maydon, plyonka qobig‘i bilan qoplangan 7,5 mg li tabletkalar ajratilmaydi.

Surunkali stabil stenokardiyani simptomatik davolash.

Surunkali stabil stenokardiyani simptomatik davolash.

Davolashni boshlash yoki dozani titrlash to‘g‘risidagi qarorni yurak urish tezligini ketma-ket o‘lchash, EKG yoki kechayu kunduz ambulator monitoring natijalari mavjud bo‘lganda qabul qilish tavsiya etiladi.

75 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda Rayenomning boshlang‘ich dozasi kuniga ikki marta 5 mg dan oshmasligi kerak. Agar kunda ikki marta 2,5 yoki 5 mg dan ivabradin qabul qilayotgan bemorlarda 3-4 haftalik davolanishdan so‘ng alomatlar yo‘qolmasa, boshlang‘ich dozani yaxshi ko‘tara olsa va tinch holatda YUQS > 60 zarba/daqiqa darajasida qolsa, ivabradin dozasini keyingi dozagacha oshirish mumkin. Qo‘llab-quvvatlovchi doza kuniga ikki marta 7,5 mg dan oshmasligi kerak.

Davolash boshlanganidan keyin 3 oy davomida stenokardiya belgilari yaxshilanmasa, Rayenom preparatini qabul qilishni to‘xtatish kerak.

Bundan tashqari, agar simptomatik davolanishga javob ahamiyatsiz bo‘lsa va davolanishning 3 oyi davomida tinch holatda YUQSning klinik jihatdan sezilarli pasayishi kuzatilmasa, terapiyani to‘xtatish imkoniyatini ko‘rib chiqish lozim.

Davolash vaqtida yurak urish tezligi tinch holatda 50 zarba/daqiqadan kam darajagacha pasaysa yoki bemor bradikardiya belgilari (bosh aylanishi, holsizlik, gipotenziya) ni his qilsa, dozani asta-sekin kamaytirish, shu jumladan eng past dozani kuniga ikki marta 2,5 mg qo‘llash imkoniyati bo‘lishi kerak. (yarim tabletka 5 mg dan kuniga ikki mahal). Doza kamaytirilganidan so‘ng YUQS nazorat qilinishi kerak ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang). Agar YUQS daqiqasiga 50 zarbadan kam bo‘lsa yoki doza kamaytirilganiga qaramay bradikardiya belgilari davom etsa, preparatni qabul qilishni to‘xtatish lozim.

Surunkali yurak yetishmovchiligini davolash.

Davolash faqat barqaror yurak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda boshlanishi kerak. Surunkali yurak yetishmovchiligini davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor buyurishi tavsiya etiladi.

Rayenomning tavsiya etilgan boshlang‘ich dozasi kuniga ikki marta 5 mg ni tashkil etadi. Ikki haftalik davolash kursidan so‘ng, agar yurak urishi tinch holatda > 60 zarba/daqiqa darajasida qolsa, dozani kuniga ikki marta 7,5 mg gacha oshirish mumkin; yoki agar yurak urishi tinch holatda < 50 zarba/daqiqa darajasida qolsa yoki bemorda bradikardiya bilan bog‘liq alomatlar (bosh aylanishi, holsizlik, gipotenziya) kuzatilsa, dozani kuniga ikki marta 2,5 mg gacha kamaytirish mumkin (5 mg li yarim tabletka kuniga ikki marta). Agar YUQS 50-60 zarba/daqiqa oralig‘ida bo‘lsa, 5 mg dozani kuniga ikki marta o‘zgarishsiz qoldiring.

Davolash paytida tinch holatda yurak urish tezligining < 50 zarba/daqiqagacha barqaror pasayishi kuzatilsa yoki bemorda bradikardiya bilan bog‘liq alomatlar kuzatilsa, ivabradin 7,5 yoki 5 mg dan kuniga ikki marta qo‘llanganda, dozani keyingi kichik dozagacha kamaytirish zarur. Agar tinch holatda yurak urish tezligi doimiy ravishda daqiqasiga 60 martadan ortiq bo‘lsa, kunda ikki marta 2,5 yoki 5 mg Ivabradin qabul qilayotgan bemorlar dozani keyingi kattaroq dozagacha asta-sekin oshirishlari kerak.

Davolash vaqtida YUQS < 50 zarba/daqiqa qolsa yoki bradikardiya belgilari davom etsa, preparatni qo‘llashni to‘xtatish lozim ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Bemorlarning alohida toifalari.

75 yoshdan oshgan bemorlar uchun davolashni kichikroq boshlang‘ich dozadan boshlash kerak (kuniga ikki marta 2,5 mg, ya’ni kuniga ikki marta 5 mg tabletkaning yarmi). Zarurat tug‘ilganda dozani asta-sekin oshirish mumkin.

Buyrak faoliyati buzilishi.Buyrak yetishmovchiligi va kreatinin klirensi 15 ml/daqiqadan ortiq bo‘lgan bemorlar dozani tuzatishga muhtoj emaslar (Farmakokinetika bo‘limiga qarang).

Kreatinin klirensi 15 ml/daqiqadan kam bo‘lgan bemorlarda preparatni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar mavjud emas. Bunday bemorlarga Ivabradinni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim.

Jigar funksiyasining buzilishi.Jigar funksiyasining yengil darajadagi buzilishi bo‘lgan bemorlar dozani o‘zgartirishga muhtoj emaslar. Jigar funksiyasining o‘rtacha darajadagi buzilishi bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan Rayon buyuriladi. Ushbu guruh bemorlari ishtirokida tadqiqotlar o‘tkazilmaganligi, shuningdek, preparatning tizimli konsentratsiyasi sezilarli darajada oshishi mumkinligi sababli, tuman og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga qarshi ko‘rsatma hisoblanadi ("Qarshi ko‘rsatmalar" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang).

Qo‘llash usuli.

Tabletkalar kuniga ikki marta (ertalab va kechqurun) ovqatlanish vaqtida ichiladi ("Farmakokinetika" bo‘limiga qarang).

Bolalar.

Bolalarda (<18 yosh) Ivabradinni qo‘llashning xavfsizligi va samaradorligi o‘rganilmagan. Ma’lumotlar yo‘q.

Nojo‘ya ta’sirlari

Ivabradinning tez-tez uchraydigan nojo‘ya ta’sirlari - ko‘rish fenomenlari (fosfenlar) (14,5%) va bradikardiya (3,3%) dozaga bog‘liq bo‘lib, preparatning farmakologik ta’siri bilan bog‘liq.

Klinik tadqiqotlar davomida quyidagi nojo‘ya ta’sirlar aniqlandi, ular chastotasi bo‘yicha quyidagicha taqsimlangan: juda tez-tez uchraydigan (≥1/10); tez-tez uchraydigan (≥1/100 dan <1/10 gacha); kam uchraydigan (≥1/1000 dan <1/100 gacha); yakka (≥1/10 000 dan <1/1 000 gacha); kam uchraydigan (<1/10 000); chastotasi noma’lum (mavjud ma’lumotlarga ko‘ra aniqlash imkonsiz).

A’zolar tizimi sinfi Uchrash chastotasi Afzal atama

Qon va limfa tizimi tomonidan Kam uchraydigan Eozinofiliya

Moddalar almashinuvi, metabolizm tomonidan Kamdan-kam hollarda Giperurikemiya

Nevrologik kasalliklar Qismlar Bosh og‘rig‘i, odatda davolanishning birinchi oyi davomida

Bosh aylanishi bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin

Kam uchraydigan* Hushdan ketish bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin

Ko‘ruv a’zolari tomonidan Juda tez-tez Ko‘ruv fenomenlari (fosfenlar)

Qismlar Ko‘zni xiralashtirish

Kam uchraydigan* Diplopiya

Ko‘rishning yomonlashuvi

Eshitish a’zolari va vestibulyar apparat tomonidan Kamdan-kam hollarda Bosh aylanishi

Yurak tomonidan Qismlar Bradikardiya

I darajali AV-blokada (EKGda PQ oralig‘ining uzayishi)

Qorincha ekstrasistoliyasi

Bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi

Kamdan-kam Paypaslash, qorincha usti ekstrasistoliyasi, EKGda QT oralig‘ining uzayishi

Kam uchraydigan II va III darajali AV blokada

Sinus tugunining zaiflik sindromi

Tomirlar tomonidan Qismlar Nazorat qilinmaydigan qon bosimi

Kam uchraydigan* Gipotenziya bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin

Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi a’zolari va ko‘ks oralig‘i tomonidan. Kamdan-kam Dispnoe

Oshqozon-ichak trakti tomonidan Kamdan-kam Ko‘ngil aynishi

Qabziyat

Diareya

Qorin sohasidagi og‘riq*

Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan Kam uchraydigan* Kvinke shishi

Toshma

Yakka* Eritema

Qichima

Eshakemi

Tayanch-harakat tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan Kamdan-kam uchraydigan Mushak spazmlari

Buyrak va siydik chiqarish tizimining buzilishlari Kamdan-kam uchraydigan Qonda kretinin darajasining oshishi

Umumiy xarakterdagi asorat va yuborilgan joydagi reaksiyalar Kam uchraydi* Asteniya bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin

Charchoq bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin

Birlamchi* Kasallik bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin

* Spontan xabarlarda aniqlangan noxush hodisalar uchun klinik sinovlar asosida hisoblangan chastota.

Ba’zi nojo‘ya reaksiyalarning tavsifi.

Ko‘rish fenomenlari (fosfenlar) 14,5% bemorlarda ko‘rish maydonining cheklangan qismida yorqinlikni vaqtinchalik oshirish orqali kuzatildi. Odatda, ularning paydo bo‘lishi yorug‘lik intensivligining to‘satdan o‘zgarishi bilan bog‘liq. Fosfenlar, shuningdek, oreol, tasvirning parchalanishi (stroboskopik yoki kaleydoskopik effektlar), yorqin rang chaqnashlari yoki ko‘p marta tasvirlanishi (to‘r parda persistensiyasi) sifatida tavsiflanadi. Fosfenlar asosan davolanishning dastlabki ikki oyida paydo bo‘ladi va keyinroq takrorlanishi mumkin. Asosan fosfenlarning yengil yoki o‘rtacha intensivligi haqida xabar berilgan. Barcha fosfenlar davolanish davomida yoki uni to‘xtatgandan so‘ng yo‘qolgan, ularning aksariyati (77,5%) terapiya davomida yo‘qolgan. Bemorlarning 1% dan kamrog‘i fosfenlarning paydo bo‘lishi tufayli kundalik faoliyatini o‘zgartirgan yoki davolanishni to‘xtatgan.

Bradikardiya 3,3% bemorlarda, ayniqsa davolash boshlanganidan keyingi dastlabki 2-3 oy davomida kuzatildi. Bemorlarning 0,5 foizida yurak urish tezligi ≤40 zarba/daqiqa bo‘lgan bradikardiyaning og‘ir shakli kuzatildi.

SIGNIFY tadqiqotida bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi Ivabradin qabul qilgan bemorlarning 5,3 foizida, platsebo guruhidagi bemorlarning 3,8 foizida kuzatilgan. Kamida 3 oy davom etgan va 40 000 dan ortiq bemor ishtirok etgan barcha ikki tomonlama ko‘r nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlarning II/III bosqichlari natijalarining umumiy tahlili shuni ko‘rsatdiki, bo‘lmachalar fibrillyatsiyasining paydo bo‘lish chastotasi Ivabradin qabul qilgan bemorlarda 4,86% ni, nazorat guruhidagi bemorlarda esa 4,08% ni tashkil etdi, bu 95% ishonch oralig‘ida 1,26 xavf nisbatiga mos keladi [1,15-1,39].

SHIFT tadqiqoti davomida Ivabradinni qabul qilgan bemorlarda platsebo qabul qilgan bemorlarga (6,1%) nisbatan AB ko‘tarilishi holatlari ko‘proq (7,1%) kuzatilgan. Ushbu epizodlar ko‘pincha arterial gipertenziyadagi o‘zgarishlardan ko‘p o‘tmay paydo bo‘lgan, vaqtinchalik bo‘lgan va Ivabradinning terapevtik ta’siriga ta’sir qilmagan.

Ushbu yo‘riqnomada ko‘rsatilgan har qanday nojo‘ya ta’sir kuchayganda yoki preparatga nisbatan ushbu yo‘riqnomada ko‘rsatilmagan boshqa har qanday ta’sir kuzatilsa, shifokorga murojaat qilish lozim.

Qarshi ko‘rsatmalar

ta’sir etuvchi moddaga yoki har qanday yordamchi moddaga yuqori sezuvchanlik;

davolanish boshlanishidan oldin tinch holatdagi yurak urishi tezligi daqiqasiga 70 martadan kam bo‘lsa;

kardiogen shok;

o‘tkir miokard infarkti;

og‘ir arterial gipotenziya (< 90/50 mm simob ustuni);

og‘ir jigar yetishmovchiligi;

sinus tugunining zaiflik sindromi;

sinoatrial blokada;

beqaror yoki o‘tkir yurak yetishmovchiligi;

sun’iy ritm boshqaruvchisiga bog‘liqlik (YUQS faqat sun’iy ritm boshqaruvchisi yordamida nazorat qilinadi);

beqaror stenokardiya;

III darajali AV-blokada;

kuchli ta’sir etuvchi P450 3A4 ingibitorlari bilan kombinatsiya: zamburug‘larga qarshi preparatlar - azol hosilalari (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotiklar (klaritromitsin, ichish uchun eritromitsin, jozamitsin, telitromitsin), OIV-proviazid ingibitorlari Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va o‘zaro ta’sirning boshqa turlari" va "Farmakokinetika";

yurak urish tezligini pasaytirish xususiyatiga ega bo‘lgan o‘rtacha ta’sirli CYP3A4 ingibitorlariga mansub verapamil yoki diltiazem bilan bir vaqtda qo‘llash ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va o‘zaro ta’sirning boshqa turlari" bo‘limiga qarang);

homiladorlik yoki emizish davri, tegishli kontratsepsiya choralarini qo‘llamaydigan ayollarda reproduktiv yosh (homiladorlik yoki emizish davrida qo‘llash bo‘limiga qarang).

Dozani oshirib yuborish

Dozaning oshirib yuborilishi og‘ir va uzoq muddatli bradikardiyaga olib kelishi mumkin ("Nojo‘ya ta’sirlar"ga qarang). Bradikardiyaning og‘ir shakllari ixtisoslashtirilgan muassasalarda simptomatik davolashni talab qiladi. Gemodinamik chidamliligi yomon bo‘lgan bradikardiya paydo bo‘lganda, izoprenalin kabi vena ichiga β-stimullovchi vositalarni qo‘llash maqsadga muvofiqligini ko‘rib chiqish mumkin. Zarurat tug‘ilganda elektrokardiostimulyatordan vaqtincha foydalanish masalasini ko‘rib chiqish mumkin.

Qo‘llash xususiyatlari

Alohida shartlar.

Simptomatik surunkali barqaror stenokardiya bilan og‘rigan bemorlarni davolashning klinik natijalariga yetarli darajada ijobiy ta’sir ko‘rsatmaydi.Mintaqa faqat surunkali barqaror stenokardiyani simptomatik davolash uchun ko‘rsatilgan, chunki Ivabradin bilan davolash yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirishga ijobiy ta’sir ko‘rsatmadi (masalan, miokard infarkti yoki yurak-qon tomir kasalliklari tufayli o‘lim) ("Farmakodinamika" bo‘limiga qarang).

Yurak urish tezligini o‘lchash.Yurak urish tezligining sezilarli darajada o‘zgarishi mumkinligini hisobga olgan holda, davolashni boshlashdan oldin tinch holatda yurak urish tezligini aniqlashda va Ivabradin qabul qilayotgan bemorlarda dozani titrlash zarur bo‘lganda, yurak urish tezligini seriyali o‘lchash, EKG yoki kecha-yu kunduz ambulator kuzatuv o‘tkazish lozim. Bu, shuningdek, YUQS past bo‘lgan bemorlarga ham taalluqli, ayniqsa YUQS daqiqasiga 50 zarbadan kam darajagacha pasaysa yoki doza kamaytirilganidan so‘ng ("Qo‘llash usuli va dozalari" bo‘limiga qarang).

Hudud aritmiyalarni davolash yoki oldini olish uchun mo‘ljallanmagan va bemorda taxiaritmiya (ventrikulyar yoki supraventrikulyar) paydo bo‘lganda samaradorligini yo‘qotishi mumkin. Shuning uchun Rayen tomonidan sinus tuguni funksiyasiga ta’sir qiluvchi bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi va boshqa turdagi aritmiyalari bo‘lgan bemorlarga qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Rayonni qabul qilayotgan bemorlarda bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi rivojlanish xavfi ortadi ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi bir vaqtning o‘zida amiodaron yoki I sinf kuchli ta’sir etuvchi antiaritmik dori vositalarini qo‘llovchi bemorlarda ko‘proq yuzaga keladi. Rayen bilan davolanish paytida bemorlarning holatini bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi (barqaror yoki paroksizmal) bo‘yicha muntazam klinik nazorat qilish tavsiya etiladi, agar bu klinik jihatdan asoslangan bo‘lsa (stenokardiya belgilarining yomonlashuvi, palpitatsiya, tartibsiz puls), EKG monitoringi o‘tkaziladi.

Bemorlar bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi belgilari va alomatlari to‘g‘risida ogohlantirilishi hamda ular paydo bo‘lganda shifokorga xabar berish zarurligi haqida xabardor qilinishi kerak.

Agar davolash paytida bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi yuzaga kelsa, foyda va xavf nisbatini hisobga olgan holda Rayen preparati bilan davolashni davom ettirish maqsadga muvofiqligini sinchiklab hisobga olish lozim.

Surunkali yurak yetishmovchiligi, qorincha ichi o‘tkazuvchanligining buzilishi (Gis tutami chap oyoqchasining blokadasi, Gis tutami o‘ng oyoqchasining blokadasi) va qorincha desinxronizatsiyasi bo‘lgan bemorlar kuzatuv ostida bo‘lishi kerak.

II darajali AV blokadasi bo‘lgan bemorlar. Ushbu hudud II darajali AV blokadasi bo‘lgan bemorlarga tavsiya etilmaydi.

Yurak urishi past bo‘lgan bemorlar. Rayenomni tinch holatdagi YUQS davolanishdan oldin < 70 zarba/daqiqani tashkil etgan bemorlarga buyurmaslik kerak ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Agar terapiya paytida tinch holatda YUQS < 50 zarba/daqiqagacha barqaror pasayishi kuzatilsa yoki bemorda bradikardiya belgilari (bosh aylanishi, holsizlik, gipotenziya) paydo bo‘lsa, dozani asta-sekin kamaytirish yoki agar YUQS daqiqasiga 50 zarbadan kam bo‘lsa yoki bradikardiya belgilari davom etsa, davolashni to‘xtatish lozim ("Qo‘llash usuli va dozalari"ga qarang).

Kalsiy kanallari blokatorlari bilan kombinatsiya qilish. Rayononni yurak urish tezligini pasaytiruvchi verapamil yoki diltiazem kabi kalsiy kanallari blokatorlari bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" va "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limlariga qarang). Raenom preparatini nitratlar va kalsiy kanallarining digidropiridinli blokatorlari (masalan, amlodipin) bilan birgalikda qo‘llash xavfi haqida xabarlar kelib tushmagan. Ivabradinning digidropiridinli kalsiy kanallari blokatorlari bilan kombinatsiyasida qo‘shimcha samaradorligi aniqlanmagan (Farmakodinamika bo‘limiga qarang).

Surunkali yurak yetishmovchiligi. Yurak yetishmovchiligi barqaror bo‘lgan taqdirdagina davolash mumkin. Ushbu populyatsiya uchun ma’lumotlar cheklanganligi sababli, rayon NYHA tasnifiga ko‘ra IV funksional sinf yurak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llanilishi lozim.

Insult. Tuman tomonidan insultni boshdan kechirgan bemorlarga darhol buyurish tavsiya etilmaydi, chunki bunday vaziyatda preparatni qo‘llash haqida ma’lumotlar yo‘q.

Ko‘rish funksiyasi. Ivabradin ko‘z to‘r pardasi funksiyasiga ta’sir ko‘rsatadi. Ivabradin bilan uzoq muddatli davolashning to‘r pardaga toksik ta’siri to‘g‘risida dalillar yo‘q ("Farmakodinamika" bo‘limiga qarang). Ko‘rish funksiyasining har qanday oldindan aytib bo‘lmaydigan buzilishi yuzaga kelganda, davolanishni to‘xtatish kerak. Pigmentli retinit bilan og‘rigan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyuriladi.

Qo‘llashda ehtiyotkorlik choralari.

Arterial gipotenziya bilan og‘rigan bemorlar.Yetarli ma’lumotlar yo‘qligi sababli, Rayenomni yengil va o‘rtacha og‘irlikdagi arterial gipotenziya bilan og‘rigan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Bu hudud og‘ir arterial gipotenziya (qon bosimi < 90/50 mm sim. ust.) bo‘lgan bemorlarga qarshi ko‘rsatma hisoblanadi. ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi - Kardioaritmiya.Ivabradin bilan davolangan bemorlarda farmakologik kardioversiya o‘tkazilganda sinus ritmi tiklangan taqdirda (haddan tashqari) bradikardiya paydo bo‘lish xavfini isbotlovchi dalillar mavjud emas. Biroq, yetarli ma’lumotlar mavjud emasligi sababli, shoshilinch bo‘lmagan DC-kardioversiyani Rayondagi oxirgi qabuldan keyin 24 soatdan kechiktirmay o‘tkazish tavsiya etiladi.

Tug‘ma kelib chiqishi bo‘yicha QT intervali uzaygan yoki QT intervalini uzaytiruvchi dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlar.Tug‘ma kelib chiqishi bo‘yicha QT intervali uzaygan yoki QT intervalini uzaytiruvchi dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarga Rayen preparatini qo‘llashdan saqlanish kerak ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Bunday kombinatsiyani qo‘llash zarurati tug‘ilganda, bemorlarga sinchkovlik bilan kardiologik monitoring o‘tkazish tavsiya etiladi.

Ivabradinni qo‘llash natijasida yurak urish tezligining pasayishi QT intervalining uzayishini kuchaytirishi va og‘ir darajadagi aritmiyalarni, xususan, "piruet" tipidagi qorincha taxikardiyasini keltirib chiqarishi mumkin.

Davolashda o‘zgarishlarga muhtoj bo‘lgan arterial gipertenziya bilan og‘rigan bemorlar.Surunkali yurak yetishmovchiligi bilan og‘rigan bemorlarni davolashga o‘zgarishlar kiritilganda, yavabradin qo‘llanganda AB ma’lum vaqt oralig‘ida nazorat qilinishi kerak ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Yordamchi moddalar

Ushbu dori vositasi tarkibida laktoza mavjud.

Shuning uchun preparatni galaktozani ko‘tara olmaslik, to‘liq laktaza yetishmovchiligi, glyukoza va galaktoza malabsorbsiyasi sindromi kabi kam uchraydigan tug‘ma kasalliklari bo‘lgan bemorlarga qo‘llash mumkin emas.

Ushbu dori vositasi har bir tabletkada 1 mmol (23 mg) dan kam natriy saqlaydi, ya’ni deyarli natriy saqlamaydi.

Homiladorlik yoki emizish davrida qo‘llash

Reproduktiv yoshdagi ayollar.Davolashda reproduktiv yoshdagi ayollar tegishli kontratsepsiya choralarini qo‘llashlari kerak ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Homiladorlik. Ivabradinni homilador ayollarda qo‘llash to‘g‘risida ma’lumotlar yo‘q yoki cheklangan.

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar preparatning reproduktiv funksiyaga toksik ta’sirini aniqladi. Shuningdek, embriotoksik va teratogen ta’sir mavjudligi aniqlandi. Odamlar uchun potensial xavf noma’lum, shuning uchun homiladorlikda Rayonni qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Emizish. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, Ivabradin ko‘krak sutiga o‘tadi. Shuning uchun Rayonom preparatini emizish davrida qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang). Ivabradin bilan davolanishga muhtoj bo‘lgan ayollar emizishni to‘xtatishlari va bolani emizishning boshqa usulini tanlashlari kerak.

Fertillik. Tadqiqotlar davomida kalamushlarda Ivabradinning urg‘ochi va erkak kalamushlar fertilligiga ta’siri aniqlanmadi.

Avtotransport yoki boshqa mexanizmlarni boshqarishda reaksiya tezligiga ta’sir qilish qobiliyati

Ivabradin mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’sir qilmaydi yoki kam ta’sir ko‘rsatadi.

Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan maqsadli tadqiqotda Ivabradin avtomobilni boshqarish qobiliyatiga ta’sir qilmasligi isbotlandi. Biroq, ro‘yxatdan o‘tgandan keyingi davrda ko‘rish qobiliyatidagi alomatlar tufayli avtomobil boshqarish qobiliyatining buzilishi holatlari haqida xabar berilgan. Ivabradinni qo‘llash asosan fosfenlar ko‘rinishidagi vaqtinchalik ko‘rish fenomenlarining paydo bo‘lishiga olib kelishi mumkin ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Avtomobilni boshqarishda va mexanizmlar bilan ishlashda, yorug‘lik intensivligi to‘satdan o‘zgarishi mumkin bo‘lgan vaziyatlarda, ayniqsa haydash paytida, bunday ko‘rish fenomenlarining paydo bo‘lish imkoniyatini hisobga olish kerak.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa o‘zaro ta’sir turlari

Farmakodinamik o‘zaro ta’sirlar.

Tavsiya etilmagan kompozitsiyalar.

QT oralig‘ini uzaytiruvchi dorilar:

yurak-qon tomir (masalan, xinidin, dizopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron);

yurak-qon tomir (masalan, pimozid, ziprazidon, sertindol, meflokvin, galofantrin, pentamidin, sizaprid, eritromitsin vena ichiga).

Ivabradin va QT intervalini uzaytiruvchi yurak-qon tomir va yurak-qon tomir bo‘lmagan preparatlarni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak, chunki YUQSning kamayishi QT intervalining uzayishini kuchaytirishi mumkin. Bunday kombinatsiyani qo‘llash zarurati tug‘ilganda, yurak faoliyatini sinchkovlik bilan nazorat qilishni ta’minlash lozim ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Ehtiyotkorlik bilan qo‘llanadigan kombinatsiyalar.

Saluretiklar (tiazidli va halqali diuretiklar): gipokaliyemiya aritmiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Ivabradin bradikardiya paydo bo‘lishiga olib kelishi mumkin, uning gipokaliyemiya bilan kombinatsiyasi, ayniqsa tug‘ma va dori-darmonlar ta’sirida yuzaga keladigan uzaygan QT sindromi bo‘lgan bemorlarda og‘ir darajadagi aritmiyani keltirib chiqarishi mumkin.

Farmakokinetik o‘zaro ta’sirlari.

Sitoxrom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradin faqat CYP3A4 yordamida metabolizmga uchraydi va bu sitoxromning juda kuchsiz ingibitori hisoblanadi. Ivabradin CYP3A4 ning boshqa substratlari (kuchsiz, o‘rtacha va kuchli ingibitorlar) metabolizmiga va qon plazmasidagi konsentratsiyasiga ta’sir qilmasligi aniqlandi. CYP3A4 ingibitorlari va stimulyatorlari Ivabradin bilan o‘zaro ta’sirga moyil bo‘lib, bu uning metabolizmi va farmakokinetikasiga klinik jihatdan sezilarli ta’sir ko‘rsatadi. Preparatlarning o‘zaro ta’sirini o‘rgangan tadqiqotlar CYP3A4 ingibitorlari qon plazmasida Ivabradin konsentratsiyasini oshirishi, CYP3A4 induktorlari esa uni pasaytirishini tasdiqladi. Qon plazmasida Ivabradin konsentratsiyasining ortishi ortiqcha bradikardiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Kombinatsiyalar qo‘llash mumkin emas.

CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari

Ivabradinni kuchli CYP3A4 ingibitorlari, masalan, azol hosilalariga mansub zamburug‘ga qarshi preparatlar (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotiklar (klaritromitsin, ichish uchun eritromitsin, jozamitsin, teliver) va nefazodon bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang). CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari, masalan, ketokonazol (200 mg sutkasiga 1 marta) va jozamitsin (1 g dan sutkasiga 2 marta) qon plazmasidagi Ivabradinning o‘rtacha konsentratsiyasini 7-8 baravar oshiradi.

O‘rtacha ta’sir etuvchi CYP3A4 ingibitorlari: sog‘lom ko‘ngillilar va bemorlar ishtirokidagi o‘zaro ta’sirning maxsus tadqiqotlari shuni ko‘rsatdiki, ivabradinning diltiazem va verapamil kabi yurak urish tezligini pasaytiruvchi preparatlar bilan kombinatsiyasi ivabradin konsentratsiyasining oshishiga (AUC ko‘rsatkichi bo‘yicha 2-3 baravar) va yurak urish tezligining 5 zarba/daqiqaga qo‘shimcha pasayishiga olib keladi. Ivabradinni ushbu dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Tavsiya etilmagan kompozitsiyalar.

Greypfrut sharbati: Greypfrut sharbati va ivabradinni bir vaqtda qabul qilish preparatning qon plazmasidagi konsentratsiyasini ikki baravar oshiradi. Shuning uchun greypfrut sharbatini iste’mol qilishdan saqlanish kerak.

Qo‘llashda izoh talab qiladigan kombinatsiyalar.

O‘rtacha ta’sir etuvchi CYP3A4 ingibitorlari: Ivabradinni boshqa o‘rtacha ta’sir etuvchi ingibitorlar (masalan, flukonazol) bilan bir vaqtda qo‘llash, agar yurak urish tezligi tinch holatda 70 zarba/daqiqadan oshsa, kuniga ikki marta 2,5 mg dozada boshlanishi mumkin; bunda yurak urishini nazorat qilish zarur.

CYP3A4 induktorlari: CYP3A4 induktorlari (masalan, rifampitsin, barbituratlar, fenitoin, dalachoy. (Teshik dalachoy)) Ivabradinning konsentratsiyasi va faolligini pasaytirishi mumkin. CYP3A4 ni indutsirlovchi dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash Ivabradin dozasini korreksiyalashga olib kelishi mumkin. Ivabradin 10 mg dozada kuniga ikki marta va dalachoy bilan bir vaqtda qo‘llanganda, Ivabradinning AUC ko‘rsatkichi ikki baravar kamayadi. Shuning uchun dalachoyni Ivabradin bilan davolash davrida qo‘llashdan saqlanish kerak.

Qolgan kombinatsiyalar.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Saqlash shartlari

Maxsus saqlash sharoitlarini talab qilmaydi. Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang.

Chiqarish shakli

Blisterda 14 tadan tabletka plyonkali qobiq bilan qoplangan.

Karton qutida 2 yoki 4 tadan blister, tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga.

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

Gideon Rixter Ruminiya A.T.

Ishlab chiqaruvchining joylashgan joyi va uning faoliyat ko‘rsatish manzili.

Kuza Vode ko‘chasi, 99-105, Tirgu-Muresh, Judes Muresh, 540306, Ruminiya.