Raenom tabletkalari 7,5 mg (4 blister x 14 tabletka)

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: ивабрадина 5 мг, что соответствует 5,863 мг ивабрадина гидробромида;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ивабрадина 7,5 мг, что соответствует 8,795 мг гидробромида ивабрадина;

вспомогательные вещества: лактоза, маннит (E 421), мальтодекстрин, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), стеарат магния;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый (E 1203), тальк (E 553b), диоксид титана (E 171), макрогол/PEG 3350 (E 1521), метакрилатный сополимер (1:1), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (Е 172), гидрокарбонат натрия (E 500).

Таблетки по 5 мг:

Светло-оранжевые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CK3» с одной стороны и с риской с другой. Размер ~8,6 мм × 4,5 мм;

Таблетки по 7,5 мг:

Светло-оранжевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CK4» с одной стороны, с другой стороны без гравировки. Диаметр ~6 мм.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Кардиологические средства. Прочие кардиологические средства. Код АТX: C01EB17.

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Ивабрадин - вещество, исключительно снижающее частоту сердечных сокращений, действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибированияяж-канала, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя частоту сердечных сокращений Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и интравентрикулярную проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать сячас-каналом сетчатки глаза, что похож по структуре с яж-каналом синусового узла сердца Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (например, при внезапном изменении освещения) частичное ингибированиеячас-канала ивабрадином может привести к возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ уменьшения ЧСС при применении доз до 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к эффекту плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии <40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При использовании в рекомендованных терапевтических дозах ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в покое и при нагрузке. Это уменьшает рабочую нагрузку сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

• в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корректируемый интервал QT;
• у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30-45%) ивабрадин не оказывал какого-либо негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина оценивали в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 по сравнению с плацебо и по одному по сравнению с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях приняли участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин.

Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки в течение 3-4 недель лечения показал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой. Была подтверждена эффективность применения препарата в дозе 7,5 мг дважды в день. В частности, дополнительные преимущества от увеличения дозы 5 мг дважды в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: общая продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась примерно на 1 минуту после одного месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки почти на 25 секунд. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов старше 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была стабильной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до начала стенокардии, время до депрессии ST-сегмента на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозировки ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, назначавшийся дополнительно к атенололу в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 часов после перорального приема).

Исследования эффективности показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. В ходе исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым уменьшением ЧСС и значительным снижением двойного произведения (ЧСС х систолическое АД) в состоянии покоя и во время физической нагрузки. Влияние ивабрадина на АД и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Было продемонстрировано стойкое снижение ЧСС у пациентов, принимавших ивабрадин в течение не менее 1 года (n = 713). Воздействия на метаболизм глюкозы и липидов не наблюдалось.

У больных сахарным диабетом (n = 457) была подтверждена антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина с таким же профилем безопасности, как и в общей популяции.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по оценке конечных показателей с участием 10 917 человек с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40%) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии (86,9% пациентов получали β-блокатор). Основным комбинированным критерием эффективности было количество смерти летальных исходов из-за сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование показало отсутствие разницы в первичном комбинированном показателе между группами применения ивабрадина или плацебо (относительный риск в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо: 1,00; p=0,945).

При ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией на момент рандомизации (n=1507) не было обнаружено сигналов безопасности относительно летальных исходов из-за сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу острого ИМ или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0% по сравнению с 5%, p=0,05).

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по оценке конечных показателей с участием 19102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40%) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии. В данном исследовании применялась терапевтическая схема с более высокой дозировкой, чем зарегистрированная (начальная доза - 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте ≥ 75 лет] и титрация дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности был комбинированный показатель случаев смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии или нелетального ИМ. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08; р=0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9% пациентов в группе ивабрадина (2,1% в группе плацебо). В течение исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP 3A4.

Незначительное статистически значимое повышение частоты возникновения ПККТ наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n=12 049) (годовой показатель 3,4% против 2,9%, относительный риск ивабрадин/плацебо (1,18; р=0,018); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ И такого эффекта обнаружено не было (n=14286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,11; р=0,110).

Использование в исследовании выше утвержденной дозы частично объясняет полученные результаты.

SHIFT - многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке конечных результатов, включавшее 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (продолжительностью ≥ 4 недель) II-IV функциональных классов (по классификации Нью-Йорк ]), с пониженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35%) и ЧСС ≥ 70 уд/мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антиальдостероновых препаратов (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лекарственное средство в дозе 7,5 мг дважды в сутки. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 22,9 месяца. Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с начальным значением 80 уд/мин. Разница ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составляла 10,8 уд/мин после 28 дней приема, 9,1 уд/мин через 12 месяцев и 8,3 уд/мин через 24 месяца.

Исследование продемонстрировало клинически и статистически значимое снижение относительного риска возникновения первичной комбинированной конечной точки (летальность вследствие сердечно-сосудистых патологий и госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности) на 18% (соотношение рисков: 0,82, 95% доверительный интервал. 75-0,90;<0,0001), очевидно уже в первые 3 месяца лечения. Абсолютное уменьшение риска составило 4,2%. Результаты первичной конечной точки были в основном обусловлены конечными точками сердечной недостаточности, госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (абсолютное уменьшение риска на 4,7%) и смерти летальных исходов от сердечной недостаточности (абсолютное уменьшение риска на 1,1%).

Влияние терапии на первичную комбинированную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Уменьшение частоты возникновения первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности и диабета или гипертензии в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин (n=4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки на 24% (соотношение рисков: 0,76, 95% ДИ [0,68; 0,85] - p<0,0001) и других вторичных конечных точек, включая летальное последствие по любой причине (соотношение рисков: 0,83, 95% ДИ [0,72; 0,96] - p"="0,0109) и летальное последствие из-за сердечно-сосудистой патологии (соотношение рисков: 0,83, 95% ДИ [0,71; 0,97] - p"="0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует профилю безопасности в общей популяции.

Исследование продемонстрировало значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (соотношение рисков: 0,85, 95% ДИ [0,76; 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин, принимавших β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически значимого влияния на первичную комбинированную конечную точку (соотношение рисков: 0,97, 95% ДИ [0,74;1,28 ]) и другие вторичные конечные точки, в частности госпитализацию по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,79, 95% ДИ [0,56; 1,10]) или летальное последствие от сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,69 , 95% ДИ [0,31; 1,53]).

У 887 (28%) пациентов в группе ивабрадина отмечалось значительное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) пациентами в группе плацебо (р=0,001).

Во время рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов данные, полученные в ходе специальных офтальмологических обследований, направленных на оценку функции систем колбочек и палочек и восходящего пути зрительных анализаторов (электроретинограмма, статическое и кинетическое поле зрения, цветное зрение, острота , которые принимали ивабрадин для лечения стабильной хронической стенокардии в течение 3 лет, не обнаружили токсичности для сетчатки.

Фармакокинетика

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и обладает высокой растворимостью в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, не показавшим биоконверсии.живой. Основным активным метаболитом при медицинском применении ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность. После приема внутрь ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой составляет около 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень.

Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на 20-30%. Чтобы уменьшить интраиндивидуальные колебания концентрации препарата, рекомендуется принимать таблетки во время еды (см. «Способ применения и дозы»).

Деление. Приблизительно 70% ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной дозы 5 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации [CV] = 29%). Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильного равновесия составляет 10 нг/мл (CV = 38%).

Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированный дериват (S 18982), концентрация которого составляет 40% концентрации исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не активирует и не ингибирует его клинически значимой степени, а следовательно, вероятно, не изменит метаболизм субстрата CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильные ингибиторы и индукторы могут оказывать существенное влияние на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вывод. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70-75% площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения - 11 часов. Общий клиренс составляет 400 мл/мин, а почечный клиренс - 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в равной степени из-за мочи и кал. Приблизительно 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для диапазона пероральных доз 0,5-24 мг линейна.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и старше (≥75 лет) не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина является минимальным, учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20%) от общей элиминации ивабрадина и его основного метаболита S8 (S 1). и дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по классификации Чайльда-Пью) AUC ивабрадина и основного активного метаболита были примерно на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать выводы о применении препарата пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики показал почти линейную зависимость уменьшения частоты сердечных сокращений от увеличения концентрации ивабрадина и S 18982 в плазме крови для доз 15-20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена использованием ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к чрезмерному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. раздел. » и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Район показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту (уд/мин). Препарат следует назначать:

• взрослым пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению β-блокаторов;
• или в комбинации с β-блокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируемо при применении оптимальной дозы β-блокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптоматической хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин.

В зависимости от необходимой дозы следует назначать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 5 мг или 7,5 мг ивабрадина.

Районом назначают взрослым.

Район, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 5 мг можно разделить на равные дозы.

Район, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 7,5 мг не подлежат разделению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или титрации дозы рекомендуется принимать при наличии результатов последовательных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза Райеном не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, после 3-4 недель лечения симптомы не исчезают, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей при хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в день.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием препарата Райеном следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается до уровня менее 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, являющиеся проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно снизить, включая возможность применения самой низкой дозы 2,5 мг дважды в сутки. (половина таблетки 5 мг дважды в день). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне менее 50 уд/мин или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы назначение производил врач с опытом лечения хронической сердечной недостаточности.

Рекомендуемая начальная доза Райеном составляет 5 мг дважды в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в покое остается на уровне > 60 уд/мин; или уменьшить до 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки), если ЧСС остается на уровне < 50 уд/мин в покое или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд/мин, дозу 5 мг дважды в день оставлять неизменной.

Если во время лечения отмечается стойкое снижение ЧСС в покое до < 50 уд/мин или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг дважды в сутки, необходимо уменьшить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно > 60 уд/мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается < 50 уд/мин или продолжаются симптомы брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.Для пациентов от 75 лет лечение начинать с меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, то есть половина таблетки 5 мг дважды в сутки). При необходимости дозу можно постепенно повысить.

Нарушение функции почек.Пациенты с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина более 15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел Фармакокинетика).

Данные по применению препарата пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин отсутствуют. Таким пациентам следует применять ивабрадин с осторожностью.

Нарушение функции печени.Пациенты с нарушением функции печени легкой степени не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначать Районом пациентам с нарушением функции печени умеренной степени. Район противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени в связи с отсутствием исследований с участием этой группы пациентов, а также из-за возможности значительного увеличения системной концентрации препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Таблетки принимать перорально дважды в сутки (утром и вечером) во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям (<18 лет) не исследовали. Данные отсутствуют.

Частые побочные реакции ивабрадина - зрительные феномены (фосфены) (14,5%) и брадикардия (3,3%) являются дозозависимыми и обусловлены фармакологическим действием препарата.

Во время клинических исследований выявлялись следующие побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до <1/10); нечастые (от ≥1/1000 до <1/100); одиночные (от ≥1/10 000 до <1/1 000); редкие (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить согласно имеющейся информации).

* Частота, рассчитанная на основе клинических испытаний для нежелательных явлений, обнаруженных в спонтанных сообщениях.

Описание неких побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5% пациентов посредством временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), яркие вспышки цвета или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5%) исчезали в течение терапии. Менее 1% пациентов изменили повседневную деятельность или прекратили лечение из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, особенно в течение первых 2-3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤40 уд/мин имели 0,5% пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых контролируемых клинических исследований ІІ/ІІІ фаз длительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов продемонстрировал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составила 4,86% у пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08% у пациентов контрольной группы, соответствующей соотношению рисков 1,26 при 95% доверительном интервале [1,15-1,39].

В ходе исследования SHIFT у пациентов, применявших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (6,1%). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина.

При ухудшении какой-либо побочной реакции, указанной в настоящей инструкции, или возникновении какой-либо другой реакции на препарат, не указанной в настоящей инструкции, необходимо обратиться к врачу.

• гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу;
• частота сердечных сокращений в покое < 70 уд/мин до начала лечения;
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (< 90/50 мм рт. ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• зависимость от искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма);
• нестабильная стенокардия;
• AV-блокада III степени;
• комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-провиазиды Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, относящимся к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающим свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• период беременности или кормления грудью, репродуктивный возраст у женщин, не применяющих надлежащие меры контрацепции (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Передозировка может привести к тяжелой и длительной брадикардии (см. «Побочные реакции»). Тяжелые формы брадикардии нуждаются в симптоматической терапии в специализированных учреждениях. При возникновении брадикардии с плохой гемодинамической переносимостью можно рассмотреть целесообразность применения внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. При необходимости можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Особые оговорки.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические результаты лечения пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией.Район показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска сердечно-сосудистых явлений (например инфаркта миокарда или летального исхода из-за сердечно-сосудистых патологий) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС.Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения Районом и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низкой ЧСС, особенно если ЧСС снижается до уровня менее 50 уд/мин или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии.Район не предназначен для лечения или профилактики аритмий и может терять эффективность при возникновении у пациента тахиаритмии (вентрикулярной или суправентрикулярной). Следовательно, Райеном не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих Район, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно применяющих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения Райеном рекомендуется регулярный клинический мониторинг по состоянию пациентов на предмет фибрилляции предсердий (устойчивой или пароксизмальной), с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс).

Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать врачу об их возникновении.

Если при лечении возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно учесть целесообразность продолжения терапии препаратом Райеном с учетом соотношения пользы и рисков.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под наблюдением.

Пациенты с AV блокадой II степени.Район не рекомендован пациентам с AV-блокадой II степени.

Пациенты с низкой частотой сердечных сокращений. Не следует назначать Райеном пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»).

Если во время терапии происходит стойкое снижение ЧСС в состоянии покоя до < 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, являющиеся проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно снизить или прекратить лечение, если ЧСС остается менее 50 уд/ мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов.Одновременное применение Района с блокаторами кальциевых каналов, уменьшающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений об опасности применения комбинации препарата Раеном с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (например, амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не установлена (см. раздел Фармакодинамика).

Хроническая сердечная недостаточность. Лечение возможно только при условии, если сердечная недостаточность стабильна. Район следует применять с осторожностью пациентам с сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA из-за ограниченного количества данных для этой популяции.

Инсульт. Районом не рекомендовано назначать больным сразу после перенесенного инсульта, поскольку нет данных о применении препарата в такой ситуации.

Зрительная функция. Ивабрадин оказывает влияние на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического влияния длительного лечения ивабрадином на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). При возникновении любого непредсказуемого нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией.Из-за отсутствия достаточного количества данных Райеном следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени тяжести. Район противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий- Кардиоаритмия.Доказательств риска возникновения (чрезмерной) брадикардии в случае восстановления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, лечившихся ивабрадином, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию, которая не является неотложной, рекомендуется не ранее, чем через 24 часа после последнего приема Района.

Пациенты, имеющие пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT.Следует избегать применения препарата Райеном пациентам, имеющим пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимающих препараты, удлиняющие интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости применения такой комбинации пациентам рекомендуется тщательный кардиологический мониторинг.

Уменьшение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT и вызвать аритмии тяжелой степени, в частности,желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, которые нуждаются в изменениях в лечении.При внесении изменений в терапию пациентов с хронической сердечной недостаточностью при применении ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит лактозу.

Поэтому препарат не следует применять пациентам с редкими врожденными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста.При лечении женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность. Данные о применении ивабрадина беременным женщинам отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных выявили токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию. Также было обнаружено наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому применение Района в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью. Исследования на животных свидетельствуют, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение препарата Районом в период кормления грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам, нуждающимся в лечении ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов обнаружено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Ивабрадин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность работать с механизмами.

В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом. Однако в послерегистрационный период сообщали о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за симптомов со стороны зрения. Применение ивабрадина может повлечь за собой временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность возникновения таких зрительных феноменов необходимо учитывать при вождении автомобиля и работе с механизмами в ситуациях, когда интенсивность света может внезапно изменяться, особенно при вождении.

Фармакодинамические взаимодействия.

Нерекомендованные композиции.

Препараты, удлиняющие интервал QT:

• кардиоваскулярные (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• кардиоваскулярные (например пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. При необходимости применения такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

Салуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может привести к возникновению брадикардии, комбинация которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Ивабрадин метаболизируется только с помощью CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было обнаружено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 подвержены взаимодействию с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, изучавшие взаимодействие препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 ее снижают. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития избыточной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказаны комбинации.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Противопоказано одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, тели вер) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) и джозамицин (по 1 г дважды в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Нерекомендованные композиции.

Грейпфрутовый сок: одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию препарата в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие оговорок при применении.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: одновременное применение ивабрадина с другими ингибиторами умеренного действия (например, флуконазолом) может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя превышает 70 уд/мин; при этом необходимо контролировать ЧСС.

Индукторы CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой.(Зверобой продырявленный))могут снизить концентрацию и активность ивабрадина. Одновременное применение лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4, может привести к коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг дважды в сутки и зверобоя AUC ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя в период лечения ивабрадином.

Остальные комбинации.

3 года.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере.

По 2 или 4 блистера в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

По рецепту.

Гедеон Рихтер Румыния А.Т.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Ул. Куза Воде, 99-105, Тиргу-Муреш, жудец Муреш, 540306, Румыния.