Rosulip Plus kapsulalari 10 mg / 10 mg №60 (6 blister х 10 kapsula)

Tarkib

1 kapsula 10 mg/10 mg quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

faol moddalar: rozuvastatin 10 mg (10,68 mg rux rozuvastatiniga ekvivalent), ezetimib 10 mg;

1 kapsula 20 mg/10 mg quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

faol moddalar: rozuvastatin 20 mg (21,36 mg rux rozuvastatin ekvivalenti), ezetimib 10 mg;

yordamchi moddalar: mikrokristall kremniy sellyulozasi (mikrokristall sellyuloza, suvsiz kolloid kremniy dioksidi), suvsiz kolloid kremniy dioksidi, magniy stearati, povidon, natriy krosskarmellozasi, mannitol, natriy laurilsulfat, almashinish darajasi past bo‘lgan gidroksipropilsellyuloza.

Qattiq jelatinli kapsula (CONISNAP 0) tarkibi: sariq temir oksidi (E172), titan dioksidi (E171), jelatin (10 mg/10 mg dozalash uchun), qizil temir oksidi (E172), sariq temir oksidi (E172), titan dioksidi (E171), jelatin (20 mg/10 mg dozalash uchun).

10 mg/10 mg kapsulalar (rozuvastatin/ezetimib): qattiq jelatinli CONI-SNAP 0 kapsulalari, yorliqsiz, o‘z-o‘zidan yopiladigan, sariq rangli korpusli va sariq rangli qopqoqli bo‘lib, ikkita tabletkani o‘z ichiga oladi.

Dori shakli

Kapsulalar 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg.

Farmakoterapevtik guruh

Gipolipidemik preparatlar. HMG-CoA reduktaza ingibitorlari boshqa gipolipidemik vositalar bilan birgalikda. Rozuvastatin va ezetimib.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakokinetika

Rozuvastatin

Rozuvastatinning qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasiga og‘iz orqali qabul qilingandan taxminan 5 soat o‘tgach erishiladi. Mutlaq biosinguvchanligi taxminan 20% ni tashkil etadi. Rozuvastatin asosan jigar tomonidan so‘riladi, bu yerda xolesterinning asosiy sintezi va Xs-ZPLPning chiqarilishi sodir bo‘ladi. Rozuvastatinning taqsimlanish hajmi taxminan 134 l ni tashkil etadi. Taxminan 90% rozuvastatin plazma oqsillari, asosan albumin bilan bog‘lanadi. Rozuvastatin kam darajada (10% atrofida) metabolizmga uchraydi. Rozuvastatin sitoxrom R450 tizimining izofermentlari uchun profil bo‘lmagan substrat hisoblanadi. Rozuvastatin metabolizmida ishtirok etuvchi asosiy ferment CYP2C9 hisoblanadi. CYP2C19, CYP3A4 va CYP2D6 fermentlari metabolizmda kamroq ishtirok etadi. Rozuvastatinning asosiy hosilalari N-desmetil metaboliti va lakton metabolitlaridir. N-desmetil rozuvastatinga nisbatan taxminan 50% kamroq faol, lakton hosilalari farmakologik jihatdan faol emas. Rozuvastatin sirkulyatsiyadagi HMG-CoA-reduktazaning 90% dan ortiq faolligini bostirishni ta’minlaydi.

Rozuvastatin dozasining 90% ga yaqini o‘zgarmagan holda najas bilan chiqariladi (shu jumladan so‘rilgan va so‘rilmagan rozuvastatin). Dozaning qolgan qismi siydik bilan chiqariladi. Preparat dozasining 5% ga yaqini o‘zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi. Preparatning qon plazmasidan yarim chiqarilish davri taxminan 19 soatni tashkil etadi. Preparat dozasi oshirilganda yarim chiqarilish davri o‘zgarmaydi. O‘rtacha geometrik plazma klirensi taxminan 50 litr/soatni tashkil etadi (variatsiya koeffitsiyenti 21,7%). HMG-CoA-reduktazaning boshqa ingibitorlariga o‘xshab, rozuvastatinni jigar tomonidan qamrab olish jarayonida rozuvastatinning jigar eliminatsiyasida muhim rol o‘ynaydigan C turdagi organik anionlarni tashuvchi membrana oqsili (OATP-C) ishtirok etadi. Rozuvastatinning tizimli biosinguvchanligi dozaga mutanosib ravishda oshadi. Preparat kuniga bir necha marta qo‘llanganda farmakokinetik ko‘rsatkichlar o‘zgarmaydi.

Bemorlarning alohida guruhlari

Yosh va jins:

Rozuvastatinning farmakokinetik xususiyatlariga yosh va jinsning klinik ahamiyatga ega ta’siri kuzatilmadi. Oilaviy geterozigotali giperxolesterinemiya bilan og‘rigan bolalar va o‘smirlarda qo‘llanilganda rozuvastatin farmakokinetikasi katta yoshli bemorlarning farmakokinetikasiga o‘xshash bo‘ldi.

Irq:

Farmakokinetik tadqiqotlar natijalari shuni ko‘rsatadiki, yevropoid irqiga mansub shaxslar bilan taqqoslaganda, osiyo irqiga mansub shaxslarda (yaponlar, xitoylar, filippinliklar, vetnamliklar va koreyslar) "konsentratsiya-vaqt" egri chizig‘i ostidagi o‘rtacha maydon (area under the curve, AUC) va preparatning qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasi (Cmax) taxminan 2 baravar yuqori. Hindlarda bu ko‘rsatkichlar yevropeoid irqiga mansub shaxslarga nisbatan taxminan 1,3 marta yuqori. Populyatsion farmakokinetika tahlili yevropeoid va negroid irq vakillari o‘rtasida rozuvastatin farmakokinetik parametrlarida klinik ahamiyatga ega farqlarni aniqlamadi.Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar.

Buyrak funksiyasining yengil yoki o‘rtacha buzilishi qon plazmasidagi rozuvastatin yoki N-desmetil-metabolit konsentratsiyasiga ta’sir ko‘rsatmadi. Buyrak funksiyasining og‘ir buzilishi (kreatinin klirensi <30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda rozuvastatin va N-desmetil-metabolit konsentratsiyasi sog‘lom bemorlarga nisbatan mos ravishda 3 va 9 marta yuqori bo‘ldi. Gemodializ seanslarini olayotgan bemorlarda rozuvastatinning muvozanat holatidagi plazma konsentratsiyasi sog‘lom bemorlarga qaraganda 50% yuqori bo‘ldi.Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar:

Turli darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7 balldan kam bo‘lgan shaxslarda rozuvastatin ta’sirining oshishi haqida ma’lumotlar yo‘q edi. Biroq, Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 8 va 9 ballga ega bo‘lgan 2 nafar ishtirokchida rozuvastatinning tizimli ta’siri kamida 2 baravar oshganligi kuz

Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha pastroq ko‘rsatkichlarga ega bo‘lgan ishtirokchilarga nisbatan. Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan yuqori bo‘lgan shaxslarda rozuvastatinni qo‘llash tajribasi mavjud emas.

Genetik polimorfizm.

OATP1B1 va BCRP transport oqsillari GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini, shu jumladan rozuvastatinni chiqarishda ishtirok etadi. SLCO1B1 (OATP1B1) va/yoki ABCG2 (BCRP) genetik polimorfizmi bo‘lgan bemorlarda rozuvastatin ta’sirining oshishi xavfi mavjud. SLCO1B1 c.521CC va ABCG2 c.421AA individual polimorfizmi uchun rozuvastatin ekspozitsiyasining (AUC) SLCO1B1 c.521TT va ABCG2 c.421CC genotiplariga nisbatan mos ravishda 1,7 va 2,4 baravar oshishi xosdir.

Bolalar yoshidagi bemorlar.

Geterozigotali irsiy giperxolesterinemiya bilan og‘rigan 10-17 yoshli bolalarda rozuvastatin farmakokinetikasi parametrlari to‘liq tavsiflanmagan. 18 nafar bolada rozuvastatin farmakokinetikasini kichik hajmda o‘rganish shuni ko‘rsatdiki, bolalik davridagi bemorlarda rozuvastatinning ta’siri kattalarnikiga o‘xshash. Bundan tashqari, tadqiqot natijalari shuni ko‘rsatadiki, dozaga bog‘liqlikdan sezilarli og‘ishlar kutilmaydi.

Ezetimib

Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, ezetimib tez so‘riladi va sezilarli darajada farmakologik faol fenol glyukuronid - ezetimib glyukuronid hosil bo‘lishi bilan konyugatsiyalanadi. Plazmada ezetimibning maksimal konsentratsiyasining o‘rtacha qiymatlari (Cmax) ezetimib glyukuronid va ezetimib uchun qabul qilingandan keyin mos ravishda 12 soat va 412 soat o‘tgach kuzatiladi. Ezetimibning mutlaq biosinguvchanligini aniqlash mumkin emas, chunki u inyeksiya uchun mos keladigan suvli muhitlarda deyarli erimaydi. Bir vaqtning o‘zida ovqat iste’mol qilish (yog‘ miqdori yuqori va past bo‘lgan) ezetimibning og‘iz orqali qabul qilingandan keyingi biosinguvchanligiga ta’sir qilmaydi. Ezetimibni ovqatlanishdan qat’i nazar qabul qilish mumkin. Ezetimib va uning glyukuronidining plazma oqsillari bilan bog‘lanishi mos ravishda 99,7% va 88-92% ni tashkil etadi. Ezetimibning metabolizmi asosan ingichka ichak va jigarda glyukuronlanish (II faza reaksiyasi) va keyinchalik o‘t bilan chiqib ketish orqali sodir bo‘ladi. Barcha o‘rganilgan turlarda ezetimibning minimal ifodalangan oksidlovchi metabolizmi (I faza reaksiyasi) qayd etildi. Preparatning asosiy hosilalari bo‘lgan ezetimib va ezetimib-glyukuronid qon plazmasidagi preparatning umumiy miqdorining mos ravishda 10-20% va 80-90% ini tashkil etadi. Ezetimib va ezetimib-glyukuronid ichak-jigar retsirkulyatsiyasi jarayonida qon plazmasidan sekin chiqariladi. Ezetimib va ezetimib-glyukuronidning yarim parchalanish vaqti taxminan 22 soatni tashkil etadi.

Bemorlarning alohida guruhlari

Bemorlarning yoshi va jinsi: 65 yoshdan oshgan bemorlarda qon plazmasida umumiy ezetimib konsentratsiyasi 18-45 yoshdagi bemorlarga qaraganda taxminan 2 baravar yuqori bo‘ladi. Ezetimib qabul qilayotgan keksa va yosh bemorlarda Xs-ZPLP pasayish darajasi va xavfsizlik profillari taxminan bir xil. Shuning uchun keksa yoshdagi bemorlar uchun dozani tuzatish talab etilmaydi. Ezetimibning umumiy konsentratsiyasi ayollarda erkaklarga qaraganda taxminan 20% yuqori. Ezetimib qabul qiluvchi erkak va ayollarda Xs-ZPLP pasayish darajasi va xavfsizlik profillari taxminan bir xil. Shuning uchun, jinsiy mansublik dozani tuzatish uchun sabab bo‘lmaydi.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar:

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KK ≤30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda ezetimib 10 mg bir marta ichga qabul qilingandan so‘ng, AUC ning o‘rtacha qiymati sog‘lom ishtirokchilarga nisbatan 1,5 baravar oshdi. Bu natija klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi. Buyrak funksiyasi susaygan bemorlar uchun dozani tuzatish talab etilmaydi. Ushbu tadqiqotda bir bemorda (buyrak transplantatsiyasini o‘tkazgan, turli dori vositalarini, shu jumladan siklosporinni qabul qilgan) ezetimibning barcha shakllarining umumiy ta’siri 12 baravar oshdi.

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar:

10 mg ezetimibni bir marta qabul qilgandan so‘ng, ezetimibning barcha shakllari uchun o‘rtacha AUC qiymati kichik jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga nisbatan (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 56 ball) sog‘lom ishtirokchilarga nisbatan taxminan 1,7 baravar yuqori bo‘ldi. O‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 79 ball) ezetimibni kuniga 10 mg dozada qabul qilgan 14 kunlik tadqiqotda, ezetimibning barcha shakllari uchun o‘rtacha AUC sog‘lom ishtirokchilarga nisbatan taxminan 4 baravar yuqori bo‘ldi (tadqiqotning 1- va 14-kunlarida). Jigar faoliyatining kichik yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi. O‘rtacha yoki sezilarli og‘irlikdagi jigar yetishmovchiligi (> Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 ball) bo‘lgan bemorlarda ezetimibning yuqori ta’sirining noma’lum ta’sirlari tufayli, bunday bemorlarda ezetimibni qo‘llash tavsiya etilmaydi.Bola yoshidagi bemorlar.

Ezetimibning so‘rilishi va metabolizmi bolalar, o‘smirlar (10-18 yosh) va kattalarda o‘xshashdir. Ezetimibning umumiy tarkibi uchun ma’lumotlarga asoslanib, kattalar va o‘smirlar o‘rtasida farmakokinetikada farqlar yo‘q degan xulosaga kelish mumkin. 10 yoshdan kichik bolalar uchun farmakokinetik ma’lumotlar mavjud emas. Bolalar va o‘smirlarda preparatni qo‘llashning klinik tajribasi gomo- yoki geterozigota oilaviy giperxolesterinemiya yoki sitosterinemiya bilan og‘rigan bemorlarni o‘z ichiga oladi.

Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha pastroq ko‘rsatkichlarga ega bo‘lgan ishtirokchilarga nisbatan. Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan yuqori bo‘lgan shaxslarda rozuvastatinni qo‘llash tajribasi mavjud emas.

Genetik polimorfizm.

OATP1B1 va BCRP transport oqsillari GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini, shu jumladan rozuvastatinni chiqarishda ishtirok etadi. SLCO1B1 (OATP1B1) va/yoki ABCG2 (BCRP) genetik polimorfizmi bo‘lgan bemorlarda rozuvastatin ta’sirining oshishi xavfi mavjud. SLCO1B1 c.521CC va ABCG2 c.421AA individual polimorfizmi uchun rozuvastatin ekspozitsiyasining (AUC) SLCO1B1 c.521TT va ABCG2 c.421CC genotiplariga nisbatan mos ravishda 1,7 va 2,4 baravar oshishi xosdir.

Bolalar yoshidagi bemorlar.

Geterozigotali irsiy giperxolesterinemiya bilan og‘rigan 10-17 yoshli bolalarda rozuvastatin farmakokinetikasi parametrlari to‘liq tavsiflanmagan. 18 nafar bolada rozuvastatin farmakokinetikasini kichik hajmda o‘rganish shuni ko‘rsatdiki, bolalik davridagi bemorlarda rozuvastatinning ta’siri kattalarnikiga o‘xshash. Bundan tashqari, tadqiqot natijalari shuni ko‘rsatadiki, dozaga bog‘liqlikdan sezilarli og‘ishlar kutilmaydi.

Ezetimib

Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, ezetimib tez so‘riladi va sezilarli darajada farmakologik faol fenol glyukuronid - ezetimib glyukuronid hosil bo‘lishi bilan konyugatsiyalanadi. Plazmada ezetimibning maksimal konsentratsiyasining o‘rtacha qiymatlari (Cmax) ezetimib glyukuronid va ezetimib uchun qabul qilingandan keyin mos ravishda 12 soat va 412 soat o‘tgach kuzatiladi. Ezetimibning mutlaq biosinguvchanligini aniqlash mumkin emas, chunki u inyeksiya uchun mos keladigan suvli muhitlarda deyarli erimaydi. Bir vaqtning o‘zida ovqat iste’mol qilish (yog‘ miqdori yuqori va past bo‘lgan) ezetimibning og‘iz orqali qabul qilingandan keyingi biosinguvchanligiga ta’sir qilmaydi. Ezetimibni ovqatlanishdan qat’i nazar qabul qilish mumkin. Ezetimib va uning glyukuronidining plazma oqsillari bilan bog‘lanishi mos ravishda 99,7% va 88-92% ni tashkil etadi. Ezetimibning metabolizmi asosan ingichka ichak va jigarda glyukuronlanish (II faza reaksiyasi) va keyinchalik o‘t bilan chiqib ketish orqali sodir bo‘ladi. Barcha o‘rganilgan turlarda ezetimibning minimal ifodalangan oksidlovchi metabolizmi (I faza reaksiyasi) qayd etildi. Preparatning asosiy hosilalari bo‘lgan ezetimib va ezetimib-glyukuronid qon plazmasidagi preparatning umumiy miqdorining mos ravishda 10-20% va 80-90% ini tashkil etadi. Ezetimib va ezetimib-glyukuronid ichak-jigar retsirkulyatsiyasi jarayonida qon plazmasidan sekin chiqariladi. Ezetimib va ezetimib-glyukuronidning yarim parchalanish vaqti taxminan 22 soatni tashkil etadi.

Bemorlarning alohida guruhlari

Bemorlarning yoshi va jinsi: 65 yoshdan oshgan bemorlarda qon plazmasida umumiy ezetimib konsentratsiyasi 18-45 yoshdagi bemorlarga qaraganda taxminan 2 baravar yuqori bo‘ladi. Ezetimib qabul qilayotgan keksa va yosh bemorlarda Xs-ZPLP pasayish darajasi va xavfsizlik profillari taxminan bir xil. Shuning uchun keksa yoshdagi bemorlar uchun dozani tuzatish talab etilmaydi. Ezetimibning umumiy konsentratsiyasi ayollarda erkaklarga qaraganda taxminan 20% yuqori. Ezetimib qabul qiluvchi erkak va ayollarda Xs-ZPLP pasayish darajasi va xavfsizlik profillari taxminan bir xil. Shuning uchun, jinsiy mansublik dozani tuzatish uchun sabab bo‘lmaydi.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar:

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KK ≤30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda ezetimib 10 mg bir marta ichga qabul qilingandan so‘ng, AUC ning o‘rtacha qiymati sog‘lom ishtirokchilarga nisbatan 1,5 baravar oshdi. Bu natija klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi. Buyrak funksiyasi susaygan bemorlar uchun dozani tuzatish talab etilmaydi. Ushbu tadqiqotda bir bemorda (buyrak transplantatsiyasini o‘tkazgan, turli dori vositalarini, shu jumladan siklosporinni qabul qilgan) ezetimibning barcha shakllarining umumiy ta’siri 12 baravar oshdi.

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar:

10 mg ezetimibni bir marta qabul qilgandan so‘ng, ezetimibning barcha shakllari uchun o‘rtacha AUC qiymati kichik jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga nisbatan (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 56 ball) sog‘lom ishtirokchilarga nisbatan taxminan 1,7 baravar yuqori bo‘ldi. O‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 79 ball) ezetimibni kuniga 10 mg dozada qabul qilgan 14 kunlik tadqiqotda, ezetimibning barcha shakllari uchun o‘rtacha AUC sog‘lom ishtirokchilarga nisbatan taxminan 4 baravar yuqori bo‘ldi (tadqiqotning 1- va 14-kunlarida). Jigar faoliyatining kichik yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi. O‘rtacha yoki sezilarli og‘irlikdagi jigar yetishmovchiligi (> Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 ball) bo‘lgan bemorlarda ezetimibning yuqori ta’sirining noma’lum ta’sirlari tufayli, bunday bemorlarda ezetimibni qo‘llash tavsiya etilmaydi.Bola yoshidagi bemorlar.

Rozuvastatin va ezetimib bilan kombinatsiyalangan davolash

10 mg rozuvastatin va 10 mg ezetimibni birgalikda qo‘llash rozuvastatinning AUC ko‘rsatkichini 1,2 marta oshishiga olib keldi (giperxolesterinemiya bilan og‘rigan bemorlarda). Noqulay ta’sirlarga nisbatan rozuvastatin va ezetimib o‘rtasidagi farmakodinamik o‘zaro ta’sirni istisno qilib bo‘lmaydi.

Farmakodinamika

Rozuvastatin

Rozuvastatin selektiv, 3-gidroksi-3-metilglutaril-koenzim A ning xolesterin o‘tmishdoshi bo‘lgan mevalonatga aylanishini katalizlovchi HMG-CoA-reduktaza fermentining raqobatchi ingibitori hisoblanadi. Rozuvastatin ta’sirining asosiy nishoni jigar bo‘lib, u yerda xolesterin (XS) sintezi va past zichlikdagi lipoproteinlar (PZLP) katabolizmi amalga oshiriladi.

Rozuvastatin hujayralar yuzasida jigar PZLP retseptorlari miqdorini oshiradi, buning hisobiga PZLPning qamrab olinishi va katabolizmi kuchayadi hamda jigarda juda past zichlikdagi lipoproteidlar (JPZLP) sintezi susayadi. Natijada ZJPLP va ZPLPning umumiy miqdori kamayadi.

Rozuvastatin ZPLP xolesterini (Xs-ZPLP), umumiy xolesterin va triglitseridlar (TG) miqdorining ko‘payishini kamaytiradi, yuqori zichlikdagi lipoproteidlar xolesterini (Xs-YUZLP) darajasini oshiradi, shuningdek, apolipoprotein B (ApoV), noZPLP xolesterin (Xs-noZPLP), ZJPLP xolesterini (Xs-ZPLP), ZJPLP triglitseridlari (TG-ZPLP) miqdorini kamaytiradi va apolipoprotein A-I (ApoA-I) miqdorini oshiradi, Xs-ZPLP/Xs-ZPLP, umumiy xolesterin/Xs-ZPLP, Xs-noZPLP/Xs-ZPLP va ApoV/ApoA-I nisbatini pasaytiradi.

Ezetimib

Ezetimib gipolipidemik birikmalarning yangi sinfi vakili bo‘lib, u xolesterin va u bilan bog‘liq fitosterollarning ichakda so‘rilishini tanlab susaytiradi. Ta’sir mexanizmi boshqa guruh gipolipidemik vositalardan (masalan, statinlar, o‘t kislotalari sekvestrantlari, fibratlar va fitostanollardan) farq qiladi. Ezetimibning molekulyar nishoni xolesterinning hujayra ichidagi tashilishida ishtirok etuvchi Nimann-Pikning C1 tipidagi oqsiliga (NPC1L1- Niemann-Pick C1-Like 1) o‘xshash oqsildir.

Ezetimib ingichka ichak epiteliysining cho‘tkali hoshiyasida joylashadi va u yerda xolesterinning so‘rilishini susaytiradi, bu esa xolesterinning ichakdan jigarga o‘tishini kamaytiradi. Statinlar jigarda xolesterin sintezini kamaytiradi. 2 xil mexanizm hisobiga ezetimib va statinlar xolesterin miqdorining qo‘shimcha pasayishini ta’minlaydi. Giperxolesterinemiya bilan og‘rigan bemorlarda ezetimib platseboga nisbatan ichakdagi xolesterin so‘rilishini 54% ko‘proq pasaytiradi. Ezetimib triglitseridlar, yog‘ kislotalari, o‘t kislotalari, progesteron, etinilestradiol yoki yog‘da eriydigan A va D vitaminlarining so‘rilishiga ta’sir qilmasdan [14C] - xolesterinning so‘rilishini pasaytiradi.Epidemiologik tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, yurak-qon tomir kasalliklari va o‘lim darajasi umumiy XS va XS-YUZLP darajasi bilan to‘g‘ridan-to‘g‘ri va XS-YUZLP darajasi bilan teskari bog‘liq. Ezetimibning yurak-qon tomir kasalliklari va o‘limga ijobiy ta’siri hali aniqlanmagan.

Rozuvastatin va ezetimibni bir vaqtda qo‘llash

Klinik samaradorlik

Tadqiqot ma’lumotlari ko‘rsatishicha, 5 yoki 10 mg rozuvastatin terapiyasiga ezetimib qo‘shilishi PZLP xolesterin darajasini 21% ga kamaytirdi. Bunga qarama-qarshi ravishda, rozuvastatin dozasini 10 mg dan 20 mg gacha oshirish PZLP xolesterini 5,7% ga pasayishiga olib keldi (guruhlar o‘rtasidagi farq 15,2%, p <0,001). Individual tahlil shuni ko‘rsatdiki, ezetimib + rozuvastatin 5 mg 10 mg rozuvastatin qabul qilganga nisbatan PZLP xolesterin darajasini sezilarli darajada pasaytirdi (farq 12,3%, p <0,001), ezetimib + rozuvastatin 10 mg esa 20 mg rozuvastatin qabul qilganga nisbatan PZLP xolesterin darajasini sezilarli darajada pasaytirdi (farq 17,5%, p <0,001).

Ochiq randomizatsiyalangan 12 haftalik tadqiqotda davolash guruhlarining har birida PZLP pasayish darajasi baholandi (rozuvastatin 10 mg + ezetimib 10 mg, rozuvastatin 20 mg + ezetimib 10 mg, simvastatin 40 mg + ezetimib 10 mg, simvastatin 80 mg + ezetimib 10 mg). Xolesterinning boshlang‘ich darajaga nisbatan pasayishi past dozali rozuvastatin kombinatsiyasida 59,7% ni tashkil etdi, bu past dozali simvastatin kombinatsiyasidan biroz yuqori: 55,2% (p<0,05). Rozuvastatinning yuqori dozasi bilan kombinatsiyani qo‘llash xolesterin darajasini 63,5% ga pasaytirdi: simvastatinning yuqori dozasi bilan kombinatsiyani qo‘llashda 57,4% ga pasayishi bilan solishtirganda (p<0,001).

Ko‘rsatmalar

Kattalardagi birlamchi giperxolesterinemiyani davolash (parhezga qo‘shimcha sifatida): rozuvastatin bilan monoterapiyada kasallik yetarli darajada nazorat qilinmaganda yoki kasallik yetarli darajada nazorat qilinadigan bemorlarda o‘rinbosar terapiya sifatida, ikkala alohida moddani bir vaqtning o‘zida, belgilangan kombinatsiya bilan bir xil dozalarda qabul qilinganda.

Qo‘llash usuli va dozalari

Preparat faqat shifokor ko‘rsatmasi bo‘yicha qo‘llaniladi.

Rozulip Plyusni ovqatlanishdan qat’i nazar, kunning bir xil vaqtida ichish kerak. Kapsula butunligicha yutilib, suv bilan ichiladi.

Rozulip Plyus terapiyasi boshlanishidan oldin va butun kurs davomida bemor past xolesterinli standart parhezga rioya qilishi kerak. Preparat dozasini davolash maqsadlari va davolanishga bo‘lgan javobga qarab, lipidlarning maqsadli darajalari asosida individual ravishda tanlash lozim.

Kombinatsiyalangan davolashni faqat rozuvastatinning yoki preparatning ikkala komponentining kerakli dozasi aniqlangandan so‘ng boshlash kerak. Dozalash noxush reaksiyalar xavfini ham hisobga olishi kerak. Dozani korreksiyalashni 4 haftalik terapiyadan keyin amalga oshirish mumkin.

Tavsiya etilgan sutkalik doza ovqatdan qat’i nazar qabul qilinadigan bir kapsuladan iborat. Rozulip Plyus gipolipidemik terapiyaning birinchi qatori sifatida mos kelmaydi.

Rozulip Plyus 10 mg/10 mg va 20 mg/10 mg kapsulalari 40 mg ga teng rozuvastatin dozasi talab qilinadigan bemorlarni davolash uchun mos kelmaydi.

Rozulip Plyus o‘t kislotalari sekvestrantini qabul qilishdan ≥2 soat oldin yoki ≥4 soat o‘tgach qabul qilinishi kerak.

Bolalar yoshidagi bemorlar

18 yoshdan kichik shaxslarda Rozulip Plyusning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Keksa yoshdagi bemorlar 70 yoshdan oshgan bemorlarda rozuvastatinning tavsiya etilgan boshlang‘ich dozasi 5 mg. Ushbu dori vositalari kombinatsiyasi birinchi qator terapiyasi sifatida mos kelmaydi. Kombinatsiyalangan terapiyani faqat rozuvastatin yoki ikkala komponentning mos dozasi tanlangandan so‘ng boshlash kerak.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar Buyrak funksiyasining yengil yoki o‘rtacha buzilishi bo‘lgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi. Buyrak faoliyati o‘rtacha darajada buzilgan (kreatinin klirensi <60 ml/min) bemorlarda rozuvastatinni qabul qilishni 5 mg dozadan boshlash tavsiya etiladi. Dozalarning belgilangan kombinatsiyasi birinchi qator terapiyasi sifatida mos kelmaydi. Kombinatsiyalangan davolashni faqat rozuvastatin yoki ikkala komponentning mos dozasi tanlangandan so‘ng boshlash kerak.

Buyrak faoliyati og‘ir buzilgan bemorlarda rozuvastatinning har qanday dozasini qo‘llash mumkin emas.

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar Jigar faoliyatining yengil buzilishi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 56 ball) bo‘lgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi. Rozulip Plyusni jigar faoliyatining o‘rtacha (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 79 ball) yoki og‘ir (>Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 ball) buzilishi bo‘lgan bemorlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Rozulip Plyus jigarning o‘tkir kasalliklari bo‘lgan bemorlarga tavsiya etilmaydi.

Irqiy mansublik Osiyo irqiga mansub bemorlarda rozuvastatinning yuqori tizimli ta’siri qayd etildi. Osiyo millatiga mansub bemorlarda rozuvastatinning tavsiya etilgan boshlang‘ich dozasi - 5 mg. Dozalarning belgilangan kombinatsiyasi birinchi qator terapiyasi sifatida mos kelmaydi. Kombinatsiyalangan davolashni faqat rozuvastatin yoki ikkala komponentning mos dozasi tanlangandan so‘ng boshlash kerak.

Genetik polimorfizm

Gen polimorfizmining ba’zi turlari rozuvastatinning tizimli ta’sirini oshiradi. Polimorfizmning ba’zi turlari aniqlangan bemorlarda Rozulip Plyusning pastroq kunlik dozasini qo‘llash tavsiya etiladi.

Miopatiyaga moyil bemorlarMiopatiyaga moyil bemorlarda rozuvastatinning tavsiya etilgan boshlang‘ich dozasi - 5 mg. Dozalarning belgilangan kombinatsiyasi birinchi qator terapiyasi sifatida mos kelmaydi. Kombinatsiyalangan davolashni faqat mos

Kombinatsiyalangan davolashni faqat rozuvastatin yoki ikkala komponentning mos dozasi tanlangandan so‘ng boshlash kerak.

Boshqa dorilar bilan bir vaqtning o‘zida davolash

Rozuvastatin turli xil tashuvchi oqsillarning (OATP1B1 va BCRP) substratidir. Miopatiya (shu jumladan, rabdomioliz) rivojlanish xavfi Rozulip Plyusni yuqorida aytib o‘tilgan transport oqsillari (masalan, siklosporin, shuningdek, ba’zi proteaza ingibitorlari, shu jumladan ritonavirning atazanovir, lopinavir va/yoki tipranavir bilan kombinatsiyasi) bilan o‘zaro ta’siri natijasida plazmadagi rozuvastatin konsentratsiyasini oshirishga qodir bo‘lgan ba’zi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llashda ortadi. Iloji bo‘lsa, muqobil dorilarni qabul qilish, zarur bo‘lsa, Rozulip Plyusni vaqtincha to‘xtatish imkoniyatini ko‘rib chiqish lozim. Bunday dori vositalari va Rozulip Plyusni birgalikda qo‘llash muqarrar bo‘lgan hollarda, kombinatsiyalangan davolash va rozuvastatin dozasini o‘zgartirish bilan bog‘liq foyda va xavfni sinchiklab ko‘rib chiqish lozim.

Nojo‘ya ta’sirlari

Rozuvastatin qabul qilinganda qayd etiladigan noxush reaksiyalar odatda o‘tkinchi bo‘lib, uncha og‘ir bo‘lmaydi.

Ko‘pincha (1/100 1/10): qandli diabet, bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, ko‘ngil aynishi, qorin og‘rig‘i, meteorizm, qabziyat, ich ketishi, mialgiya, asteniya, charchoq, ALT va/yoki AST darajasining oshishi.

Ko‘pincha (1/1,000 1/100): ishtahaning pasayishi, paresteziya, toshmalar, arterial gipertenziya, yo‘tal, og‘iz qurishi, ko‘ngil aynishi, dispepsiya, gastroezofageal reflyuks kasalligi, gastrit, teri qichishishi, teri toshmasi, eshakemi, artralgiya, mushak spazmlari, bo‘yin og‘rig‘i, bel og‘rig‘i, mushaklar kuchsizligi, oyoq-qo‘llardagi og‘riq, ko‘krak qafasidagi og‘riq, og‘riq, asteniya, periferik shishlar, ALT va/yoki AST darajasining oshishi, qondagi KFKning oshishi, γ-glutamiltransferazaning oshishi, jigar funksiyasining biokimyoviy ko‘rsatkichlarining o‘zgarishi.

GMG-KoA-reduktazaning boshqa ingibitorlarini qo‘llashda bo‘lgani kabi, nojo‘ya dori reaksiyalarining chastotasi dozaga bog‘liq xarakterga ega.

Rozuvastatin qabul qilgan bemorlarda proteinuriya kuzatilgan, aksariyat hollarda kanalchalardan kelib chiqqan bo‘lib, ekspress usulda aniqlangan. Siydik oqsilidagi o‘zgarishlar uning to‘liq yo‘qligidan yoki oz miqdoridan ++ gacha yoki undan ko‘p bo‘lishi 10 mg yoki 20 mg dozada davolash paytida bemorlarning 1% da kuzatildi. 20 mg dozani qabul qilishda to‘liq yo‘qligidan yoki ozgina miqdoridan + gacha bo‘lgan kichik o‘sish kuzatildi. Ko‘p hollarda doimiy davolashda proteinuriya kamaygan yoki yo‘qolgan. Klinik tadqiqotlar davomida olingan ma’lumotlar va ro‘yxatdan o‘tgandan keyingi tajriba asosida proteinuriya va o‘tkir yoki progressiv buyrak yetishmovchiligi o‘rtasida bog‘liqlik yo‘qligi aniqlandi. Rozuvastatin qabul qilgan ayrim bemorlarda kamdan-kam hollarda gematuriya aniqlangan.

Skelet mushaklari tomonidan nojo‘ya ta’sirlar, masalan, mialgiya, miopatiya (shu jumladan miozit) va kamdan-kam hollarda, o‘tkir buyrak yetishmovchiligi rivojlanishi bilan yoki usiz rabdomioliz, rozuvastatinni har qanday dozalarda, ayniqsa ko‘pincha 20 mg dan yuqori dozalarda qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan.

Preparatni qabul qilgan ba’zi bemorlarda KFK konsentratsiyasining dozaga bog‘liq ravishda oshishi aniqlandi. Aksariyat hollarda bu hodisa yengil, simptomsiz va o‘tkinchi xarakterga ega bo‘lgan. Qon zardobida KFK konsentratsiyasi oshganda (VGN bilan taqqoslaganda 5 martadan ko‘p) rozuvastatin bilan davolashni to‘xtatish kerak.

HMG-CoA-reduktazaning boshqa ingibitorlarini qabul qilishda bo‘lgani kabi, rozuvastatin qabul qilgan bemorlarning oz qismida qon zardobida transaminazalar miqdorining dozaga bog‘liq ravishda oshishi kuzatildi, bu aksariyat hollarda yengil, simptomsiz va o‘tkinchi xarakterga ega edi. Ba’zi statinlar bilan davolash fonida quyidagi nojo‘ya ta’sirlar qayd etilgan: jinsiy faoliyatning buzilishi; o‘pkaning interstitsial kasalligining juda kam uchraydigan holatlari, asosan statinlar bilan uzoq muddatli davolashda qayd etilgan.

Rabdomioliz, buyrak faoliyatining yaqqol buzilishlari va jigar tomonidan jiddiy buzilishlarning rivojlanish chastotasi (bular asosan transaminazalar konsentratsiyasining oshishi bilan ifodalanadi) preparatni 40 mg dozada qo‘llashda yuqori bo‘ladi.

Monoterapiyaning nazorat ostidagi klinik tadqiqotlarida zardob transaminazalarining (ALT va/yoki AST ≥ 3 VGN) klinik jihatdan sezilarli darajada oshishi chastotasi ezetimib (0,5%) va platsebo (0,3%) guruhlarida o‘xshash bo‘lgan. Preparatlar kombinatsiyasi bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlarda ko‘payish chastotasi ezetimib + statin qabul qilgan bemorlarda 1,3% ni, faqat statin qabul qilgan bemorlarda esa 0,4% ni tashkil etdi. Ko‘tarilishning bu epizodlari odatda asimptomatik bo‘lib, xolestaz bilan bog‘liq bo‘lmagan va transaminaza qiymatlari davolash to‘xtatilgandan so‘ng yoki davom etayotgan davolanish fonida dastlabki darajaga qaytgan. Klinik tadqiqotlarda faqat ezetimib qabul qilgan 1674 (0,2%) nafar bemordan 4 nafarida, platsebo qabul qilgan 786 (0,1%) nafar bemordan 1 nafarida, ezetimib + statin qabul qilgan 917 (0,1%) nafar bemordan 1 nafarida va faqat statin qabul qilgan 929 (0,4%) nafar bemordan 4 nafarida KFK >10 oshishi qayd etildi.

Tegishli nazorat guruhi (platsebo yoki statin bilan monoterapiya) bilan solishtirganda, ezetimibni qabul qilish miopatiya yoki rabdomioliz chastotasining oshishi bilan bog‘liq emas edi.

Kreatinfosfokinaza darajasining me’yorning yuqori chegarasidan 10 baravar oshishi, shuningdek, jismoniy mashqlar yoki jismoniy zo‘riqishdan keyingi mushak belgilari 52 haftalik klinik tadqiqot davomida bolalar va o‘smirlarda kattalarga nisbatan ko‘proq kuzatildi. Qolgan ko‘rsatkichlar bo‘yicha bolalar, o‘smirlar va kattalarda rozuvastatin xavfsizligini o‘rganish natijalari mos keladi.

Ezetimib. Geterozigotali oilaviy giperxolesterinemiyali o‘smirlar (10-17 yosh) ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotda (n = 248) ALT va/yoki AST (≥3 VGN) ko‘tarilishi epizodlari ezetimib va simvastatin qabul qilgan 3% bemorlarda (4 kishi), simvastatin bilan monoterapiya guruhida esa 2% (2 kishi) kuzatilgan. KFK ≥ 10 VGNning oshishiga kelsak, bu qiymatlar mos ravishda 2% (2 kishi) va 1% ni tashkil etdi. Miopatiya holatlari qayd etilmagan. Ushbu tadqiqot kam uchraydigan nojo‘ya dori reaksiyalarini taqqoslash uchun mos kelmadi.

Qarshi ko‘rsatmalar

siklosporinni bir vaqtning o‘zida qabul qilish;

miopatiyalar;

buyrak faoliyatining yaqqol buzilishi (kreatinin klirensi 30 ml/daqiqa);

samarali kontratsepsiya usullaridan foydalanmaydigan reproduktiv yoshdagi ayollarda;

homiladorlik va laktatsiya davri;

qon zardobidagi transaminazalar konsentratsiyasi va qon zardobidagi transaminazalar faolligining har qanday oshishi (normaning yuqori chegarasiga nisbatan 3 baravardan ortiq);

faol bosqichdagi jigar kasalliklari, shu jumladan turg‘un kattalashish.

Dozani oshirib yuborish

Simptomlari: nojo‘ya ta’sirlar belgilarining kuchayishi.Davolash: dozani oshirib yuborish holatida simptomatik davo o‘tkazish zarur, bundan tashqari, jigar faoliyatini va qon zardobidagi KFK darajasini nazorat qilish lozim. Gemodializ samaradorligi ehtimoldan yiroq.

Maxsus ko‘rsatmalar

Skelet mushaklariga ta’siri

Skelet mushaklari tomonidan nojo‘ya ta’sirlar (masalan, mialgiya, miopatiya (shu jumladan miozit) va kamdan-kam hollarda rabdomioliz) rozuvastatinni har qanday dozada, ayniqsa ko‘pincha 20 mg dan yuqori dozada qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan. Boshqa HMG-CoA-reduktaza ingibitorlari bilan davolashda bo‘lgani kabi, rabdomiolizning rivojlanish chastotasi preparatni 40 mg dozada qo‘llashda yuqori bo‘ladi.

Ezetimib preparati qo‘llanilganda miopatiya va rabdomioliz holatlari qayd etilgan. Juda kam hollarda rabdomioliz ezetimib bilan monoterapiyada ham, ezetimibni rabdomioliz xavfining oshishi bilan bog‘liq bo‘lgan boshqa dori vositalariga qo‘shilganda ham kuzatilgan. Miopatiyaga shubha tug‘ilganda (mushaklardagi alomatlar yoki kreatinfosfokinaza darajasining oshishi asosida), ezetimib, barcha statinlar va rabdomioliz darajasining oshishi bilan bog‘liqligi aniqlangan har qanday dori vositalarini qabul qilishni darhol to‘xtatish kerak. Davolashning boshida barcha bemorlarga sababsiz mushak og‘rig‘i, mushak og‘rig‘i yoki holsizlikning barcha epizodlari haqida o‘z vaqtida xabar berish zarurligini aytish kerak.

Buyrak funksiyasiga ta’siri

Rozuvastatin (ayniqsa 40 mg dozada) qabul qilgan ba’zi bemorlarda ekspress-testda asosan kanalcha tabiatli proteinuriya kuzatilgan. Proteinuriya o‘tkinchi yoki intermittirlovchi xarakterga ega bo‘lgan. Ko‘p hollarda proteinuriya davolash jarayonida kamayadi yoki yo‘qoladi va o‘tkir yoki mavjud buyrak kasalligining avj olishini anglatmaydi. Ro‘yxatdan o‘tgandan keyin qo‘llanilganda buyraklar tomonidan jiddiy hodisalar haqida xabar berish chastotasi 40 mg dozani qabul qilganda yuqori bo‘ladi. Rozuvastatinni 40 mg dozada qabul qilayotgan bemorlarni kuzatishda buyrak faoliyatini nazorat qilish (har 3 oyda yoki undan tez-tez) zarurmi yoki yo‘qligini ko‘rib chiqish lozim.

Jigar funksiyasiga ta’siri

Rozulip Plyusni spirtli ichimliklarni suiiste’mol qiluvchi shaxslarni va jigarning dastlabki patologiyasi bo‘lgan bemorlarni davolashda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Boshqa HMG-CoA-reduktaza ingibitorlari singari, rozuvastatinni ham spirtli ichimliklarni suiiste’mol qiluvchi shaxslarni va jigarning dastlabki patologiyasi bo‘lgan bemorlarni davolashda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Davolash boshlanishidan oldin va davolash boshlanganidan 3 oy o‘tgach, jigarning funksional sinamalarini baholash tavsiya etiladi. Agar qon zardobida transaminazalar miqdori me’yorning yuqori chegarasidan 3 martadan ortiq bo‘lsa, rozuvastatin qabul qilishni to‘xtatish yoki uning dozasini kamaytirish kerak. Marketingdan keyingi davrda jigar tomonidan jiddiy nojo‘ya ta’sirlar (asosan, qon zardobida transaminazalar darajasining oshishi) preparatni 40 mg dozada qabul qilgan bemorlarda ko‘proq kuzatilgan.Gipotireoz yoki lipoid nefroz tufayli ikkilamchi giperxolesterinemiya bilan og‘rigan bemorlarda asosiy kasalliklarni davolash rozuvastatin bilan davolashni boshlashdan oldin amalga oshirilishi kerak. Ezetimib va statinni birgalikda qabul qilish bilan o‘tkazilgan nazorat ostidagi tadqiqotlarda transaminazalarning ketma-ket ko‘payishi qayd etilgan (me’yorning yuqori chegaralaridan ≥3 [VGN]).Jigar faoliyatining o‘rtacha yoki og‘ir buzilishi bo‘lgan bemorlarda ezetimibning yuqori ta’sirining noma’lum ta’sirlari tufayli, ularga Rozulip Plyusni qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Kreatinfosfokinaza konsentratsiyasini aniqlash

Qon zardobidagi kreatinfosfokinaza darajasini aniqlashni kuchli jismoniy zo‘riqishdan keyin yoki kreatinfosfokinaza konsentratsiyasi oshishining boshqa mumkin bo‘lgan sabablari mavjud bo‘lganda amalga oshirish kerak emas, chunki bu natijalarni talqin qilishni qiyinlashtirishi mumkin. Agar kreatinfosfokinazaning dastlabki darajasi sezilarli darajada oshgan bo‘lsa (normaning yuqori chegarasidan 5 baravar yuqori), 5-7 kundan keyin qayta o‘lchash kerak. Agar takroriy test kreatinfosfokinazaning dastlabki darajasini tasdiqlasa (normaning yuqori chegarasidan 5 baravardan ortiq bo‘lsa), terapiyani boshlamaslik kerak. Davolashni boshlashdan oldin Boshqa HMG-CoA-reduktaza ingibitorlari kabi, rozuvastatinni ham miopatiya (rabdomioliz) rivojlanishiga moyillik tug‘diruvchi omillar mavjud bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak: buyrak yetishmovchiligi; gipotireoz; bemor yoki uning yaqin qarindoshlarida mushak tizimining irsiy patologiyasi; anamnezda boshqa HMG-CoA-reduktaza ingibitori yoki fibratni qabul qilish bilan bog‘liq miopatiya; spirtli ichimliklarni suiiste’mol qilish; 70 yoshdan oshgan; qon plazmasida rozuvastatin konsentratsiyasining oshishi kuzatilishi mumkin bo‘lgan vaziyatlar; fibratlarni birga qo‘llash. Bunday bemorlarga preparatni tayinlashda terapiyaning potensial xavfi va ehtimoliy foydasini sinchiklab o‘ylab ko‘rish lozim. Bundan tashqari, klinik monitoringni amalga oshirish tavsiya etiladi. Dastlabki KFK darajasi sezilarli darajada oshganda (5 VGN) davolanishni boshlash kerak emas.

Terapiya paytida

Bemorga kutilmaganda paydo bo‘lgan mushak og‘riqlari, mushaklar kuchsizligi yoki spazm holatlari, ayniqsa, ular holsizlik va isitma bilan kechsa, darhol shifokorga xabar berish zarurligi haqida ma’lumot berish lozim. Bunday bemorlarda qon zardobidagi kreatinfosfokinaza miqdorini aniqlash lozim. Agar kreatinfosfokinaza darajasi sezilarli darajada oshgan bo‘lsa (normaning yuqori chegarasiga nisbatan 5 baravardan ortiq) yoki mushaklar tomonidan simptomlar keskin ifodalangan va kundalik noqulaylik keltirib chiqarsa (kreatinfosfokinaza darajasi me’yorning yuqori chegarasiga nisbatan 5 baravar kam bo‘lsa ham), davolash to‘xtatilishi kerak. Simptomlar bo‘lmaganda kreatinfosfokinazani muntazam nazorat qilish maqsadga muvofiq emas. Statinlar (shu jumladan rozuvastatin) bilan davolash to‘xtatilganda yoki to‘xtatilgandan keyin proksimal mushaklarning uzoq muddatli kuchsizligi va qon zardobidagi kreatinkinaza darajasining oshishi ko‘rinishidagi xarakterli klinik ko‘rinishlar bilan immunologik kelib chiqishga ega bo‘lgan nekrotik miopatiya rivojlanishi haqida juda kamdan-kam xabarlar mavjud. Bunday hollarda asab-mushak funksiyasini yanada tekshirish, serologik testlar o‘tkazish va immunosupressiv terapiya tayinlash zarurati tug‘ilishi mumkin. Rozuvastatin va boshqa gipolipidemik vositalarni qabul qilishda skelet mushaklariga ta’sirining kuchayishi belgilari kuzatilmadi. Boshqa HMG-CoA-reduktaza ingibitorlarini fibroz kislota hosilalari, jumladan gemfibrozil; siklosporin, nikotin kislotasi, azol zamburug‘larga qarshi vositalar, proteaza ingibitorlari va makrolid antibiotiklar bilan birgalikda qabul qilgan bemorlarda miozit va miopatiya holatlari ko‘payganligi haqida xabar berilgan. Gemfibrozil HMG-CoA-reduktazaning ba’zi ingibitorlari bilan birgalikda buyurilganda miopatiya xavfini oshiradi. Rozulip Plyus va fibratlar yoki niatsinni birgalikda qo‘llashda xavf va ehtimoliy foyda nisbati sinchiklab ko‘rib chiqilishi lozim. Fibratlar bilan yondosh davolashda rozuvastatinni 40 mg dozada qabul qilish mumkin emas. Shunday qilib, Rozulip Plyus va gemfibrozilni bir vaqtda buyurish tavsiya etilmaydi. Rozuvastatin va fuzidiy kislotasi kombinatsiyasi tavsiya etilmaydi: bunday kombinatsiyani qo‘llashda rabdomioliz holatlari, shu jumladan o‘lim holatlari qayd etilgan. Rozulip Plyusni miopatiya rivojlanishini ko‘rsatuvchi o‘tkir, jiddiy buzilishlar yoki rabdomiolizga nisbatan ikkilamchi bo‘lgan buyrak yetishmovchiligi rivojlanishiga moyillik omillari (masalan, sepsis, gipotenziya, keng ko‘lamli jarrohlik amaliyoti, jarohat, og‘ir metabolik, endokrin yoki elektrolit buzilishlar, nazorat qilib bo‘lmaydigan tutqanoqlar) bo‘lgan bemorlarni davolash uchun qo‘llash mumkin emas.

Irqiy mansublik

Rozuvastatin farmakokinetikasini o‘rganish shuni ko‘rsatdiki, dori vositasining ta’siri osiyo irqiga mansub bemorlarda yevropeoid irqiga mansub bemorlarga nisbatan yuqori.

Proteaza ingibitorlari

Rozuvastatin turli proteolitik fermentlar ingibitorlari va ritonavir bilan kombinatsiyalanganda rozuvastatinning tizimli ekspozitsiyasi oshishi kuzatildi. Proteaza ingibitorlarini qabul qilayotgan OIV bilan kasallangan bemorlarda Rozulip Plyus preparatini tayinlashda lipidlar darajasini pasaytirishning foydasi va davolashning boshida va ushbu bemorlarda preparatning keyingi dozalarini tanlashda qon plazmasida rozuvastatin darajasini oshirish imkoniyatini hisobga olish kerak. Ba’zi proteaza ingibitorlari bilan kombinatsiya qilish tavsiya etilmaydi, Rozulip Plyus dori vositasining dozalari to‘g‘rilanadigan holatlar bundan mustasno.

Interstitsial o‘pka kasalligi

O‘pkaning interstitsial kasalligining juda kam uchraydigan holatlari statinlar guruhining ba’zi preparatlarini qabul qilgan bemorlarda qayd etilgan. Odatda, bu holatlar statinlar bilan uzoq muddatli davolashda kuzatilgan. O‘pkaning interstitsial kasalligi hansirash, samarasiz yo‘tal va umumiy holatning yomonlashuvi (tez charchash, tana vaznining kamayishi va isitma) bilan namoyon bo‘ladi. Agar bemorda o‘pkaning interstitsial kasalligi rivojlanishiga shubha bo‘lsa, statinlar bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Qandli diabet

Mavjud ma’lumotlarga ko‘ra, statinlar sinf sifatida qondagi qand miqdorini oshiradi, shuningdek, qandli diabet rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda antidiabetik davolashni talab qiladigan giperglikemiyani keltirib chiqarishi mumkin. Biroq, bunday hollarda statinlarni bekor qilish asossizdir, chunki qon-tomir kasalliklari rivojlanish xavfini kamaytirish bilan bog‘liq foyda giperglikemiya rivojlanish xavfidan yuqori bo‘ladi. Xavf guruhiga kiruvchi bemorlarda (och qoringa glyukoza konsentratsiyasi 5,6-6,9 mmol/l, tana vazni indeksi >30 kg/m2, triglitseridlar darajasining oshishi, gipertoniya) mavjud milliy tavsiyalarga muvofiq klinik va biokimyoviy monitoring o‘tkazilishi lozim. YUPITER tadqiqotida rozuvastatin va platsebo qabul qilgan guruhlarda qandli diabet holatlarining umumiy chastotasi mos ravishda 2,8% va 2,3% ni tashkil etdi, ayniqsa bu och qoringa glyukoza darajasi 5,6-6,9 mmol/l bo‘lgan shaxslarda kuzatildi.

Fibratlar

Ezetimib va fibratlarni birgalikda qabul qilishning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Agar Rozulip Plyus va fenofibrat qabul qilayotgan bemorda xolestaz rivojlanishiga shubha bo‘lsa, o‘t pufagini tekshirish va ushbu terapiyani to‘xtatish zarur.

Antikoagulyantlar

Agar Rozulip Plyus terapiyaga varfarin, boshqa kumarinli antikoagulyant yoki fluindion qo‘shilsa, xalqaro normallashtirilgan nisbat (XNN) ning tegishli monitoringi zarur.

Bolalar yoshidagi bemorlar

18 yoshdan kichik shaxslarda Rozulip Plyusning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan, shuning uchun ushbu yosh guruhida preparatni qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Homiladorlik va laktatsiya davri

Rozulip Plyus homiladorlik va emizish davrida qo‘llash mumkin emas. Reproduktiv yoshdagi ayollar samarali kontratsepsiya vositalaridan foydalanishlari kerak. Xolesterin va xolesterin biosintezining boshqa mahsulotlari homilaning normal rivojlanishi uchun zarur bo‘lganligi sababli, GMG-KoA-reduktaza faolligini bostirishning potensial xavfi homiladorlik paytida dori bilan davolashning afzalliklaridan ustun keladi. Agar homiladorlik Rozulip Plyus terapiyasi fonida yuzaga kelgan bo‘lsa, preparatni qabul qilishni darhol to‘xtatish kerak. Homiladorlik davrida ezetimibni qo‘llash bo‘yicha klinik ma’lumotlar mavjud emas. Rozuvastatin va ezetimibning ko‘krak suti bilan ekskretsiyasi haqida ma’lumotlar yo‘q.

Dori vositasining transport vositasi va potensial xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’sirining o‘ziga xos xususiyatlari

Rozulip Plyus transport vositalari va potensial xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’sir qilmaydi yoki ozgina ta’sir ko‘rsatadi. Rozuvastatin va/yoki ezetimibning ushbu qobiliyatga ta’siri haqida ma’lumotlar yo‘q. Biroq, transport vositasini yoki potentsial xavfli mexanizmlarni boshqarish paytida davolanish paytida rivojlanishi mumkin bo‘lgan bosh aylanishi xavfini hisobga olish lozim.

Dorilarning o‘zaro ta’siri

Siklosporin. Rozuvastatin bilan bir vaqtda qo‘llanilganda, rozuvastatinning AUC ko‘rsatkichlari sog‘lom odamlarda preparat bilan monoterapiyaga qaraganda taxminan 7 baravar yuqori bo‘ldi. Rozuvastatin va siklosporinni bir vaqtda qo‘llash siklosporinning plazmadagi konsentratsiyasiga ta’sir qilmaydi. Rozulip Plyus va siklosporinni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas. Buyrak transplantatsiyasini o‘tkazgan, kreatinin klirensi >50 ml/min bo‘lgan 8 nafar bemorda siklosporinning doimiy dozasini qabul qilgan holda o‘tkazilgan tadqiqotda, 10 mg ezetimibni bir marta qabul qilish boshqa tadqiqot (nazorat) dan faqat ezetimib olgan sog‘lom populyatsiyadagi (n=17) AUC ga nisbatan ezetimibning o‘rtacha AUC qiymatini 3,4 baravarga (2,3 dan 7,9 baravargacha) oshirishga olib keldi. Boshqa bir tadqiqotda buyrak transplantatsiyasidan so‘ng og‘ir buyrak yetishmovchiligi bilan og‘rigan bemor siklosporin va boshqa ko‘plab dori vositalarini qabul qilgan. Ushbu bemorda faqat ezetimib qabul qilgan nazorat guruhiga nisbatan ezetimibning umumiy ta’siri 12 baravar oshganligi qayd etildi. 12 nafar sog‘lom shaxsda o‘tkazilgan ikki bosqichli kesishgan tadqiqotda, 8 kun davomida har kuni 20 mg ezetimib + 7-kuni 100 mg siklosporinni bir marta qabul qilish, faqat 100 mg siklosporinni bir marta qabul qilish bilan solishtirganda, siklosporinning AUC ko‘rsatkichini o‘rtacha 15% ga (qiymatlar diapazoni: 10% dan 51% gacha) oshirdi. Buyrak transplantatsiyasidan keyin bemorlarda ezetimib va siklosporinni birgalikda qabul qilishning ta’siri bo‘yicha nazoratli tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Tavsiya etilmaydigan kombinatsiyalar.

Proteaza ingibitorlari. O‘zaro ta’sirning aniq mexanizmi noma’lum bo‘lsa-da, proteolitik fermentlar ingibitorlarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash rozuvastatinning biosinguvchanligini sezilarli darajada oshirishi mumkin. Farmakokinetik tadqiqot natijalariga ko‘ra, sog‘lom ko‘ngillilar populyatsiyasida rozuvastatinni 10 mg dozada va ikkita proteaza ingibitorining kombinatsiyalangan preparatini (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) birgalikda qo‘llash muvozanat holatida rozuvastatinning AUC ko‘rsatkichining taxminan 3 baravar, Cmax ko‘rsatkichining esa taxminan 7 baravar oshishi bilan tavsiflanadi. Rozuvastatinning ba’zi proteaza ingibitorlari bilan kombinatsiyasi faqat rozuvastatin dozasini puxta o‘ylangan holda o‘zgartirish orqali, uning ta’sirini oshirish imkoniyatidan kelib chiqqan holda amalga oshirilishi mumkin. Ushbu dozalar kombinatsiyasi birinchi qator terapiyasi sifatida mos kelmaydi. Kombinatsiyalangan davolashni faqat rozuvastatin yoki ikkala komponentning mos dozasi tanlangandan so‘ng boshlash kerak. Transport oqsillari ingibitorlari. Rozuvastatin ba’zi transport oqsillari, jumladan OATR1V1 va BCRP ning substrati hisoblanadi. Rozulip Plyusni transport oqsillari ingibitorlari bo‘lgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash rozuvastatinning plazmadagi konsentratsiyasini va miopatiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.

Gemfibrozil va boshqa gipolipidemik vositalar. Gemfibrozil va rozuvastatinni bir vaqtda qo‘llash Cmax va rozuvastatin AUC ning ikki baravar oshishi bilan birga kechdi. O‘ziga xos o‘zaro ta’sir ma’lumotlariga asoslanib, fenofibrat bilan farmakokinetik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’sir kutilmaydi, balki farmakodinamik o‘zaro ta’sir bo‘lishi mumkin.

Gemfibrozil, fenofibrat, boshqa fibratlar, shuningdek, niatsin (nikotin kislotasi) qondagi lipidlar miqdorini kamaytiruvchi dozalarda (kuniga 1 g yoki undan ko‘p) HMG-CoA-reduktaza ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llanganda miopatiya rivojlanish xavfini oshiradi, ehtimol ular monoterapiya sifatida qo‘llanilganda ham miopatiyani keltirib chiqarishi mumkin. Ezetimib va fenofibrat qabul qilayotgan bemorlarda o‘t-tosh kasalligi va o‘t pufagi kasalliklari rivojlanish xavfi mavjud. Ezetimib va fenofibrat qabul qilayotgan bemorlarda xolestaz rivojlanishiga shubha tug‘ilganda, o‘t pufagini tekshirish, shuningdek, ushbu terapiyani to‘xtatish ko‘rsatilgan. Fenofibrat va gemfibrozil bir vaqtda qabul qilinganda ezetimibning umumiy konsentratsiyasining oshishi qayd etildi (mos ravishda taxminan 1,5 va 1,7 marta). Ezetimibning boshqa fibratlar bilan bir vaqtda qo‘llanilishi o‘rganilmagan. Fibratlar xolesterinning o‘t bilan ajralishini oshirishi mumkin, bu esa o‘t-tosh kasalligiga olib keladi. Ezetimibni terapevtik qo‘llash o‘t-tosh kasalligining rivojlanish xavfi bilan bog‘liqligini istisno qilib bo‘lmaydi.

Fuzidiy kislotasi.

Rozuvastatin va fuzidiy kislotasining o‘zaro ta’siri haqida yetarli ma’lumotlar yo‘q. Ro‘yxatdan o‘tgandan keyingi davrda, rozuvastatin va fuzidiy kislotasini bir vaqtning o‘zida qabul qilganda, mushak to‘qimalari tomonidan hodisalar, shu jumladan rabdomioliz rivojlanishi haqida xabar berilgan (boshqa statinlar bilan fuzidiy kislotasini qo‘llash kabi).Shuning uchun rozuvastatin va fuzidiy kislotasini bir vaqtning o‘zida qo‘llash tavsiya etilmaydi va agar bunday kombinatsiyani qo‘llashdan qochib bo‘lmaydi, bemorning holatini diqqat bilan kuzatish kerak. Iloji bo‘lsa, rozuvastatin bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Boshqa o‘zaro aloqalar

Antatsidlar. Rozuvastatin va tarkibida alyuminiy va magniy gidroksidi bo‘lgan antatsid suspenziyasini bir vaqtning o‘zida qo‘llash qon plazmasida rozuvastatin konsentratsiyasining taxminan 50% ga pasayishi bilan kechdi. Agar bemorlar antatsidni rozuvastatindan 2 soat o‘tgach qabul qilishgan bo‘lsa, bu ta’sir kamaygan. Bu o‘zaro ta’sirning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Antatsidlarni bir vaqtda qabul qilish ezetimibning so‘rilish tezligini pasaytiradi, ammo uning biosinguvchanligiga ta’sir ko‘rsatmaydi va shuning uchun klinik ahamiyatga ega emas.

Eritromitsin. Rozuvastatin va eritromitsinni bir vaqtda qo‘llash rozuvastatinning AUC0-t va Cmax ko‘rsatkichlarining mos ravishda 20 va 30% ga pasayishi bilan tavsiflanadi. Bu o‘zaro ta’sir, ehtimol, eritromitsin ta’sirida ichak motorikasining kuchayishi natijasidir. Sitoxrom P450 fermentlari. Rozuvastatin sitoxrom R450 tizimi izofermentlarining ingibitori yoki induktori emas. Bundan tashqari, rozuvastatin ushbu izofermentlar uchun profil bo‘lmagan substrat hisoblanadi. Rozuvastatin va flukonazol (CYP2C9 va CYP3A4 ingibitori) yoki ketokonazol (CYP2A6 va CYP3A4 ingibitori) o‘rtasida klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’sir kuzatilmadi. Rozuvastatin va itrakonazolni (CYP3A4 ingibitori) birgalikda qo‘llash rozuvastatinning AUC ko‘rsatkichini 28% ga oshirishi kuzatildi. Bunday o‘zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi. Shunday qilib, sitoxrom R450 tizimining izofermentlari vositasida dori vositasining metabolizmi bilan bog‘liq dorilarning o‘zaro ta’siri ehtimoli kam.Klinikagacha bo‘lgan tadqiqotlarda ko‘rsatilishicha, ezetimib dori vositalarini metabolizmga uchratadigan sitoxrom P450 fermentlarini indutsirlamaydi. Ezetimib va sitoxrom R450 1A2, 2D6, 2S8, 2C9 va 3A4 izoformalari yoki N-atsetiltransferaza tomonidan metabolizmga uchrashi ma’lum bo‘lgan dori vositalari o‘rtasida klinik ahamiyatga ega farmakokinetik o‘zaro ta’sirlar

klinik ahamiyatga ega farmakokinetik o‘zaro ta’sirlar kuzatilmadi.

K vitamini antagonistlari

Boshqa HMG-CoA-reduktaza ingibitorlari bilan davolashda bo‘lgani kabi, bir vaqtning o‘zida K vitamini antagonistlarini (geparin yoki boshqa antikoagulyantlar - kumarin hosilalari) qabul qilayotgan bemorlarda terapiyaning boshlanishi yoki rozuvastatin dozasining oshirilishi xalqaro normallashtirilgan nisbatning (XNN) oshishi bilan kechishi mumkin. Rozuvastatin qabul qilish to‘xtatilgandan yoki uning dozasi kamaytirilgandan so‘ng, MNO kamayishi mumkin. Bunday hollarda XTVni monitoring qilish tavsiya etiladi. Bir vaqtning o‘zida kuniga bir marta 10 mg dozada ezetimib bilan davolash varfarinning biosinguvchanligi va protrombin vaqtiga ta’sir ko‘rsatmadi. Biroq, varfarin yoki fluindion qabul qilishga ezetimib qo‘shilganda bemorlarda xalqaro normallashgan nisbatning oshishi haqida xabarlar mavjud. Biroq, Rozulip Plyusni varfarin yoki boshqa antikoagulyantlar bilan birga qo‘llanganda, xalqaro normallashgan nisbat (XNN) ko‘rsatkichini nazorat qilish zarur. Peroral kontratseptivlar va gormon o‘rnini bosuvchi terapiya (GO‘T). Rozuvastatin va peroral kontratseptivlarni bir vaqtning o‘zida qo‘llash etinilestradiol va norgestrelning AUC mos ravishda 26 va 34% ga oshishi bilan kechdi. Qon plazmasida ushbu gormonlar konsentratsiyasining ko‘payishini peroral kontratseptivlar dozasini tanlashda hisobga olish zarur. ZGT fonida rozuvastatin qo‘llanilishini tavsiflovchi farmakokinetik ma’lumotlar mavjud emas, shuning uchun yuqorida tavsiflanganlarga o‘xshash ta’sirlarning rivojlanishini istisno qilib bo‘lmaydi. Biroq, bunday terapiya klinik tadqiqotlar doirasida keng qo‘llanildi va bemorlar tomonidan yaxshi qabul qilinishi bilan ajralib turdi. Dorilarning o‘zaro ta’sirini o‘rganishda ezetimib etinilestradiol va levonorgestrelni o‘z ichiga olgan peroral kontratseptivlarning farmakokinetikasiga ta’sir ko‘rsatmadi.

Xolestiramin. Xolestiraminni bir vaqtning o‘zida qo‘llash yig‘indi ezetimib (ezetimib + ezetimib glyukuronidi) uchun farmakokinetik egri chiziq (AUC) ostidagi maydonni taxminan 55% ga kamaytiradi. Ezetimibning xolesterin bilan o‘zaro ta’siri past zichlikdagi lipoproteidlar xolesterini (PZLP-XS) pasayishiga olib kelishi mumkin.

Statinlar. Atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin yoki rozuvastatin bilan bir vaqtning o‘zida ezetimibni qo‘llashda klinik ahamiyatga ega farmakokinetik o‘zaro ta’sirlar qayd etilmagan.

Digoksin.

Rozuvastatin va digoksinning klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’siri ehtimoli kam. Ezetimib dapson, dekstrometorfan, digoksin, peroral kontratseptivlar (etinilestradiol va levonorgestrel), glipizid, tolbutamid, midazolam farmakokinetikasiga ta’sir ko‘rsatmaydi. Simetidinni ezetimib bilan bir vaqtda qabul qilish ezetimibning biosinguvchanligiga ta’sir ko‘rsatmaydi.

Rozuvastatin dozasini o‘zgartirishni talab qiladigan o‘zaro ta’sirlar

Rozuvastatinni rozuvastatin ekspozitsiyasini oshirishi ma’lum bo‘lgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash zarur bo‘lganda, ikkinchisining dozasini o‘zgartirish lozim. Agar AUC ekspozitsiyasining 2 yoki undan ortiq marta oshishi kutilsa, u holda rozuvastatin 5 mg boshlang‘ich dozada tayinlanishi kerak. Rozuvastatinning maksimal sutkalik dozasini shunday o‘zgartirish kerakki, rozuvastatinning kutilayotgan ta’siri, iloji boricha, o‘zaro ta’sirni keltirib chiqaradigan boshqa preparatlarsiz 40 mg rozuvastatin qabul qilinganda kuzatiladigan qiymatlardan oshmasligi kerak (masalan, rozuvastatin 20 mg dozada gemfibrozil bilan 1,9 baravar ko‘payadi; rozuvastatin 10 mg dozada ritonavir/atazanavir kombinatsiyasi bilan 3,1 baravar ko‘payadi). X marta o‘zgarish sifatida keltirilgan ma’lumotlar - bu dori vositalari kombinatsiyasi va faqat rozuvastatin qabul qilingandagi AUC nisbati. % sifatida keltirilgan ma’lumotlar faqat rozuvastatinni qabul qilishga nisbatan % farqdir.

Chiqarish shakli

"SolD" kombinatsiyalangan plyonkasidan (OPA/alyuminiy folga/PVX) /alyuminiy folgadan tayyorlangan konturli yacheykali qadoqda 10 tadan kapsula. 3 tadan (30 kapsula) konturli yacheykali o‘ramlar davlat va rus tillarida tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha.

Saqlash muddati

3 yil. Yaroqlilik muddati tugagandan keyin ishlatilmasin.

Saqlash shartlari

30 °C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlanadi. Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlanadi.

Ezetimibning so‘rilishi va metabolizmi bolalar, o‘smirlar (10-18 yosh) va kattalarda o‘xshashdir. Ezetimibning umumiy tarkibi uchun ma’lumotlarga asoslanib, kattalar va o‘smirlar o‘rtasida farmakokinetikada farqlar yo‘q degan xulosaga kelish mumkin. 10 yoshdan kichik bolalar uchun farmakokinetik ma’lumotlar mavjud emas. Bolalar va o‘smirlarda preparatni qo‘llashning klinik tajribasi gomo- yoki geterozigota oilaviy giperxolesterinemiya yoki sitosterinemiya bilan og‘rigan bemorlarni o‘z ichiga oladi.