Rosulip Plus kapsulalari 10 mg / 10 mg №60 (6 blister x 10 kapsula)

1 капсула 10 мг/10 мг содержит:

активные вещества: розувастатина 10 мг (эквивалентно 10,68 мг розувастатина цинка), эзетимиба 10 мг;

1 капсула 20 мг/10 мг содержит:

активные вещества: розувастатина 20 мг (эквивалентно 21,36 мг розувастатина цинка), эзетимиба 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая (целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия кроскармеллоза, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения.

Состав твердой желатиновой капсулы (CONISNAP 0): железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин (для дозировки 10 мг/ 10 мг), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин (для дозировок 20 мг/ 10 мг).

Капсулы 10 мг/10 мг (розувастатин/эзетимиб): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом желтого цвета и крышкой желтого цвета, содержащие две таблетки.

Капсулы 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг.

Гиполипидемические препараты. HMG-CoA редуктазы ингибиторы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и эзетимиб.

Фармакокинетика

Розувастатин

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. Розувастатин поглощается, преимущественно печенью, где происходит основной синтез холестерина и выведение Хс-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Розувастатин в незначительной степени подвергается метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным ферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными производными розувастатина являются N-десметил метаболит и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые производные фармакологически неактивны. Розувастатин обеспечивает подавление активности более чем 90% циркулирующей HMG-CoA-редуктазы.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Остальная часть дозы выводится с мочой. Около 5% дозы препарата экскретируется с мочой в неизмененном состоянии. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7%). Аналогично другим ингибиторам HMG-CoA-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует мембранный белок-переносчик органических анионов типа С (OATP-C), выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная биодоступность розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При использовании препарата несколько раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол: 

Клинически значимого влияния возраста и половой принадлежности на фармакокинетические свойства розувастатина не отмечалось. Фармакокинетика розувастатина при применении у детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией была сходна с фармакокинетикой взрослых пациентов.

Расовая принадлежность: 

Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что по сравнению с лицами европеоидной расы, у лиц азиатской расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) средняя площадь под кривой «концентрация-время» (area under the curve, AUC) и максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) приблизительно в 2 раза выше. У индийцев эти показатели ориентировочно в 1,3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах розувастатина между лицами европеоидной и негроидной расы.Пациенты с нарушением функции почек.

Легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало влияния на концентрацию розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина и N-десметил-метаболита была, соответственно, в 3 и 9 раз выше, чем у здоровых пациентов. У пациентов, получающих сеансы гемодиализа, плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии была на 50% выше, чем у здоровых пациентов.Пациенты с печеночной недостаточностью:

У пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести не было данных о повышении воздействия розувастатина у лиц со значением менее 7 баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у 2 участников со значениями 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью наблюдали повышение системного воздействия розувастатина, как минимум, в 2 раза по сравнению с участниками с более низкими значениями по шкале Чайлда-Пью. Отсутствует опыт применения розувастатина у лиц со значением более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью.

Генетический полиморфизм.

Транспортные белки OATP1B1 и BCRP участвуют в выведении игибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск повышения экспозиции розувастатина. Для индивидуального полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA характерно повышение экспозиции (AUC) розувастатина соответственно в 1,7 раза и 2,4 раза, по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.

Пациенты детского возраста.

Параметры фармакокинетики розувастатина у пациентов детского возраста 10-17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией охарактеризованы не полностью. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина у 18 детей показало, что воздействие розувастатина у пациентов детского возраста, по-видимому, сходно с таковым у взрослых. Кроме того, результаты исследования показывают, что значительных отклонений от дозозависимости не ожидается.

Эзетимиб

После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и в значительной степени конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида - эзетимиба глюкуронид. Средние значения максимальной концентрации эзетимиба в плазме (Cmax) наблюдаются через 12 ч и 412 ч после приема соответственно, для эзетимиба глюкуронида и эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, так как он практически не растворим в водных средах, подходящих для инъекций. Одновременный прием пищи (с высоким и низким содержанием жиров) не влияет на биодоступность эзетимиба после перорального приема. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи. Связывание эзетимиба и его глюкуронида с белками плазмы составляет, соответственно, 99,7% и 88-92%. Метаболизм эзетимиба происходит преимущественно в тонкой кишке и в печени, посредством глюкуронирования (реакция фазы II) и последующего выведения с желчью. У всех исследованных видов отмечали минимально выраженный окислительный метаболизм эзетимиба (реакция фазы I). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Время полураспада эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч.

Особые группы пациентов

Возраст и пол пациентов: У пациентов старше 65 лет концентрация общего эзетимиба в плазме крови приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов в возрасте 18-45 лет. Уровень снижения Хс-ЛПНП и профили безопасности у пожилых и более молодых пациентов принимающих эзетимиб, примерно одинаковы. Поэтому коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Общая концентрация эзетимиба примерно на 20% выше у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения Хс-ЛПНП и профили безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому, половая принадлежность не является поводом для коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью:

После однократного приема внутрь эзетимиба 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ( КК ≤30 мл/мин), среднее значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению со здоровыми участниками. Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с ослабленной почечной функцией коррекция дозы не требуется. В этом исследовании у одного пациента (перенесшего трансплантацию почки, получавшего различные лекарственные средства, в том числе циклоспорин) общее воздействие всех форм эзетимиба было повышено в 12 раз.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение AUC для всех форм эзетимиба было примерно в 1,7 раза выше чем у пациентов с печеночной недостаточностью небольшой выраженности (56 баллов по шкале Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми участниками. В 14-дневном исследовании с ежедневным приемом эзетимиба в дозе 10 мг/сут у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (79 баллов по шкале Чайлда-Пью) средняя AUC для всех форм эзетимиба была приблизительно в 4 раза выше по сравнению со здоровыми участниками (на 1-й и 14-й день исследования). У пациентов с небольшой недостаточностью функции печени коррекция дозы не требуется. Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или значительной тяжести (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью) применение эзетимиба у таких пациентов не рекомендуется.Пациенты детского возраста.

Всасывание и метаболизм эзетимиба являются сходными у детей, подростков (1018 лет) и у взрослых. На основании данных для общего содержания эзетимиба можно сделать вывод об отсутствии различий в фармакокинетике между взрослыми и подростками. Данные фармакокинетики для детей младше 10 лет отсутствуют. Клинический опыт применения препарата у детей и подростков включает пациентов с гомо- или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией.

Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом

Совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводило к повышению AUC розувастатина в 1,2 раза (у пациентов с гиперхолестеринемией). Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении неблагоприятных эффектов.

Фармакодинамика

Розувастатин

Розувастатин селективный, конкурентный ингибитор HMG-CoA-редуктазы фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, за счет чего усиливается захват и катаболизм ЛПНП и подавляется синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени. В результате снижается общее количество ЛПОНП и ЛПНП.

Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), холестерина не ЛПВП (Хс-не ЛПВП), холестерина ЛПОНП (Хс-ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает содержание аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП, Хс-не ЛПВП/Хс-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Эзетимиб

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических соединений, который избирательно подавляет абсорбцию холестерина и связанных с ним фитостеролов в кишечнике. Механизм действия отличается от других групп гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и фитостанолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является белок, сходный с белком Ниманна-Пика типа С1 (NPC1L1- Niemann-Pick C1-Like 1), который участвует во внутриклеточном транспорте холестерина.

Эзетимиб располагается в щеточной каемке эпителия тонкой кишки и подавляет там всасывание холестерина, что снижает поступление холестерина из кишечника в печень. Статины уменьшают синтез холестерина в печени. За счет 2-х различных механизмов эзетимиб и статины обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. У пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб подавляет абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% больше, по сравнению с плацебо. Эзетимиб подавляет поглощение [14C] - холестерина без воздействия на поглощение триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, или жирорастворимых витаминов A и D.Эпидемиологические исследования показывают, что сердечно-сосудистые заболеваемость и смертность прямо коррелируют с уровнями общего ХС и ХС-ЛПВП и обратно коррелируют с уровнем ХС-ЛПВП. Благоприятное влияние эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пока не установлено.

Одновременное применение розувастатина и эзетимиба

Клиническая эффективность

Данные исследований показывают, что добавление эзетимиба к терапии 5 или 10 мг розувастатина снижало уровень холестерина ЛПНП на 21%. В противоположность этому, повышение дозы розувастатина с 10 до 20 мг приводило к снижению холестерина ЛПНП на 5,7% (различие между группами равно 15,2%, p <0,001). При индивидуальном анализе было показано, что эзетимиб + розувастатин 5 мг более значительно снижали уровень холестерина ЛПНП по сравнению с приемом 10 мг розувастатина (различие на 12,3%, p <0,001), а эзетимиб + розувастатин 10 мг более значительно снижали уровень холестерина ЛПНП по сравнению с приемом 20 мг розувастатина (различие на 17,5%, p <0,001).

В открытом рандомизированном 12-недельном исследовании оценивали уровень снижения ЛПНП в каждой из групп лечения (розувастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг). Снижение холестерина относительно исходного уровня составило 59,7% при применении комбинации с низкой дозой розувастатина, что немного выше, чем при применении комбинации с низкой дозой симвастатина: 55,2% (p<0,05). Применение комбинации с высокой дозой розувастатина снижало уровень холестерина на 63,5%: в сравнении со снижением на 57,4% при применении комбинации с высокой дозой симвастатина (p<0,001).

Лечение первичной гиперхолестеринемии у взрослых (в качестве дополнения к диете): при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином или в качестве заместительной терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при одновременном приеме обоих отдельных веществ в тех же дозах, что и фиксированная комбинация.

Препарат применяют строго по назначению врача.

Розулип Плюс следует принимать внутрь в одно и то же время дня, независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком и запивать водой.

До начала и в течение всего курса терапии Розулип Плюс пациент должен соблюдать стандартную диету с низким содержанием холестерина. Дозу препарата следует подбирать индивидуально на основании целевых уровней липидов, в зависимости от целей терапии и ответа на лечение.

Комбинированное лечение следует начинать только после определения требуемой дозировки розувастатина или обоих компонентов препарата. Дозировка также должна учитывать риск неблагоприятных реакций. Коррекцию дозы можно проводить после 4 недель терапии.

Рекомендуемая суточная доза составляет одну капсулу, принимаемую независимо от пищи. Розулип Плюс не подходит в качестве первой линии гиполипидемической терапии.

Капсулы Розулип Плюс 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не подходят для лечения пациентов, которым требуется доза розувастатина, равная 40 мг.

Розулип Плюс следует принимать за ≥2 ч до или через ≥4 ч после приема секвестранта желчных кислот.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возрастаУ пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина 5 мг. Данная комбинация препаратов не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Пациенты с почечной недостаточностьюУ пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренным нарушением почечной функции (клиренс креатинина <60 мл/мин) прием розувастатина рекомендуется начинать с дозы 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Применение любых доз розувастатина у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции противопоказано.

Пациенты с печеночной недостаточностьюУ пациентов с легким нарушением функции печени (56 баллов по шкале Чайлда-Пью) коррекция дозы не требуется. Применение Розулип Плюс не рекомендуется у пациентов с умеренным (79 баллов по шкале Чайлда-Пью) или тяжелым нарушением функции печени (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью). Розулип Плюс противопоказан пациентам с острыми заболеваниями печени.

Расовая принадлежностьУ пациентов азиатской расы отмечали повышенное системное воздействие розувастатина. У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина - 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генного полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина. У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы Розулип Плюс.

Пациенты, предрасположенные к миопатииРекомендуемая начальная доза розувастатина у пациентов, предрасположенных к миопатии - 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Одновременная терапия другими препаратами

Розувастатин является субстратом различных белков-транспортеров (OATP1B1 и BCRP). Риск развитии миопатии (в том числе и рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении Розулип Плюс с некоторыми препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме в результате взаимодействия с вышеупомянутыми транспортными белками (например, циклоспорин, а также некоторые ингибиторы протеаз, в том числе комбинация ритонавира с атазановиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности, следует принять альтернативные препараты, а при необходимости рассмотреть возможность временной отмены Розулип Плюс. В случаях, когда совместное применение таких лекарственных средств и Розулип Плюс неизбежно, следует тщательно рассмотреть пользу и риск, связанные с комбинированным лечением и изменением дозы розувастатина.

Неблагоприятные реакции, отмечаемые при приеме розувастатина, обычно являются преходящими и имеют небольшую тяжесть.

Часто (1/100 1/10): сахарный диабет, головная боль, головокружение, тошнота, боль в животе, метеоризм, запор, диарея, миалгия,астения, утомляемость, повышение уровня АЛТ и/или АСТ.

Нечасто (1/1,000 1/100): снижение аппетита, парестезия, приливы, артериальная гипертензия, кашель, сухость во рту, ,тошнота, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, кожный зуд, кожная сыпь, крапивница, артралгия, мышечные спазмы , боль в шее , боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях, боль в грудной клетке, боль, астения, периферические отеки, повышение уровней АЛТ и/или АСТ, повышение КФК крови, повышение γ-глутамилтрансферазы, отклонения биохимических показателей функции печени.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота неблагоприятных лекарственных реакций имеет дозозависимый характер.

У пациентов, принимающих розувастатин наблюдалась протеинурия, в большинстве случаев канальцевая по происхождениию, определяемая экспресс-методом. Изменения в белке мочи от полного его отсутствия или небольшого количества до ++ или более наблюдалось у 1% пациентов во время лечения дозировкой 10 мг или 20 мг. Небольшое увеличение от полного отсутствия или небольшого количества до + наблюдалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев при постоянном лечении протеинурия уменьшалась или исчезала. На основании информации, полученной в ходе клинических исследований, и пострегистрационного опыта установлено отсутствие взаимосвязи между протеинурией и острой или прогрессирующей почечной недостаточностью. У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, в редких случаях была обнаружена гематурия.

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

У некоторых пациентов, принимавших препарат, было обнаружено дозозависимое увеличение концентрации КФК. В большинстве случаев, это явление носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной концентрации КФК в сыворотке крови (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию розувастатином следует прекратить.

Как и в случае приема других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови, которое в большинстве случаев, носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие побочные явления: нарушения половой функции; очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, зарегистрированные в основном при долговременной терапии статинами.

Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением концентрации трансаминаз) выше при использовании препарата в дозе 40 мг.

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения трансаминаз возвращались к исходному уровню после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения. В клинических исследованиях повышение КФК >10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1%) пациентов, принимавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4 %), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.Розувастатин.

Увеличение уровня креатинфосфокиназы в 10 раз больше верхней границы нормы, а также мышечные симптомы, следующие за упражнениями или повышенной физической нагрузкой, наблюдались более часто во время 52-х недельного клинического исследования детей и подростков, по сравнению с взрослыми. По остальным показателям результаты исследования безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых совпадают.

Эзетимиб. В исследовании с участием подростков (1017 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248 эпизоды повышения АЛТ и/или АСТ (≥3 ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Что касается повышения КФК ≥ 10 ВГН, эти значения составили, соответственно 2% (2 человека) и 1%. Случаев миопатии не отмечали. Данное исследование не подходило для сравнения редких неблагоприятных лекарственных реакций.

• одновременный прием циклоспорина;
• миопатии;
• выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин);
• методов контрацепции у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективных;
• беременность и период лактации;
• концентрации трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое увеличение.

Симптомы: усиление выраженности симптомов побочных эффектов.Лечение: в случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение, кроме того, следует контролировать функцию печени и уровень КФК в сыворотке крови. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Влияние на скелетную мускулатуру

Побочные явления со стороны скелетной мускулатуры (например, миалгия, миопатия (включая миозит), и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг. Как и в случае терапии другими ингибиторами HMG-CoA -редуктазы, частота развития рабдомиолиза, выше при использовании препарата в дозе 40 мг.

При применении препарата эзетимиба сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза. В очень редких случаях рабдомиолиз наблюдался как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. При подозрении на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня креатинфосфокиназы), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза. В начале лечения всем пациентам следует сказать о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.

Влияние на функцию почек

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин (особенно в дозе 40 мг), при экспресс-тестировании наблюдалась протеинурия преимущественно канальцевой природы. Протеинурия носила преходящий или интермиттирующий характер. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек при послерегистрационном применении выше при приеме дозы 40 мг. Следует рассмотреть вопрос о том, необходим ли мониторинг почечной функции (каждые 3 месяца или чаще) при наблюдении за пациентами, принимающими розувастатин в дозе 40 мг.

Влияние на функцию печени

Розулип Плюс следует с осторожностью использовать при лечении лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, и пациентов с исходной патологией печени. Как и другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью использовать при лечении лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, и пациентов с исходной патологией печени. До начала терапии и через 3 месяца после начала терапии рекомендуется выполнять оценку функциональных печеночных проб. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием розувастатина необходимо прекратить или снизить его дозу. В постмаркетинговом периоде серьезные нежелательные явления со стороны печени (в основном, повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови) чаще наблюдались у пациентов, которые получали препарат в дозе 40 мг.У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или липоидного нефроза терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином. В контролируемых исследованиях с совместным приемом эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (≥3 верхних границ нормы [ВГН]).Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение Розулип Плюс у них не рекомендуется.

Определение концентрации креатинфосфокиназы

Определение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови не следует проводить после интенсивной физической нагрузки или при наличии других возможных причин увеличения концентрации креатинфосфокиназы, поскольку это может затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень креатинфосфокиназы значительно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень креатинфосфокиназы (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы). До начала терапииКак и другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, розувастатин необходимо с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии (рабдомиолиза): почечная недостаточность; гипотиреоз; наследственная патология мышечной системы у пациента или его ближайших родственников; миопатия, связанная с приемом другого ингибитора HMG-CoA -редуктазы или фибрата в анамнезе; злоупотребление алкоголем; возраст старше 70 лет; ситуации, при которых может наблюдаться увеличение концентрации розувастатина в плазме крови; сопутствующее использование фибратов. При назначении препарата таким пациентам необходимо тщательно взвешивать потенциальный риск терапии и возможную пользу. Кроме того, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении уровней КФК ( 5 ВГН).

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Терапия должна быть прекращена, если уровень креатинфосфокиназы значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень креатинфосфокиназы в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Рутинный контроль креатинфосфокиназы при отсутствии симптомов не целесообразен. Имеются очень редкие сообщения о развитии некротизирующей миопатии иммунологического происхождения, с характерными клиническими проявлениями в форме длительной слабости проксимальных мышц и повышения уровня креатинкиназы сыворотки на фоне или после прекращения лечения статинами (в том числе и розувастатином). В таких случаях может возникнуть необходимость в дальнейшем обследовании нервно-мышечной функции, проведении серологических тестов и назначении иммуносупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и других гиполипидемических средств. Сообщалось об увеличении случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил; циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами HMG-CoA -редуктазы. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении Розулипа Плюс и фибратов или ниацина. При сопутствующей терапии фибратами прием розувастатина в дозе 40 мг противопоказан. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение Розулипа Плюс и гемфиброзила. Комбинация розувастатина и фузидиевой кислоты не рекомендуется: при применении такой комбинации сообщалось о случаях рабдомиолиза, в том числе с летальным исходом. Розулип Плюс не следует использовать для лечения пациентов с острыми, серьезными нарушениями, свидетельствующими о развитии миопатии или предрасполагающими факторами к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, неконтролируемые судороги).

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз

При комбинации розувастатина с различными ингибиторами протеолитических ферментов и ритонавиром наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатина. У больных ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, следует взвешивать пользу от понижения уровня липидов при назначении препарата Розулип Плюс и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале лечения и при дальнейшей подборке доз препарата у этих пациентов. Комбинация с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется, за исключением случаев, когда проводится коррекция доз препарата Розулип Плюс. 

Интерстициальное заболевание легких

Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировались у пациентов, получавших некоторые препараты из группы статинов. Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами. Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если имеются подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких, терапию статинами нужно прекратить.

Сахарный диабет

На основании имеющихся данных, статины как класс повышают уровень сахара в крови, а также могут вызвать гипергликемию, требующую антидиабетического лечения, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета. Однако в таких случаях отмена статинов необоснована, так как польза, связанная с понижением риска развития сосудистых заболеваний, превышает риск развития гипергликемии. Пациентам, относящимся к группе риска (концентрация глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония), следует проводить клиническое и биохимическое мониторирование в соответствии с имеющимися национальными рекомендациями. В исследовании ЮПИТЕР общая частота сообщенных случаев сахарного диабета соответственно составляла 2,8% и 2,3% в группах, получавших розувастатин и плацебо, в особенности этот прослеживалось у лиц с уровнем глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л.

Фибраты

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.

Антикоагулянты

Если Розулип Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянта или флуиндиона, необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлены, потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Беременность и период лактации

Розулип Плюс противопоказан во время беременности и грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для нормального развития плода, потенциальный риск подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы превышает преимущества терапии препаратом во время беременности. В случае, если беременность наступила на фоне терапии Розулип Плюс, то прием препарата необходимо немедленно прекратить. Клинические данные о применении эзетимиба во время беременности отсутствуют. Сведения об экскреции розувастатина и эзетимиба с грудным молоком отсутствуют.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Розулип Плюс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Данные о влиянии розувастатина и/или эзетимиба на данную способность отсутствуют. Однако во время управления транспортного средства или потенциально опасных механизмов следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.

Циклоспорин. При одновременном применении с розувастатином, показатели AUC розувастатина были приблизительно в 7 раз выше, чем при монотерапии препаратом у здоровых лиц. Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Одновременное применение Розулип Плюс и циклоспорина противопоказано. В исследовании, проводившемся у 8 пациентов, перенесших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина >50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с тяжелой почечной недостаточностью, получал циклоспорин и много других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение общего воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у 12 здоровых лиц, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день 7 приводил к повышению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон значений: от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили. Не рекомендуемые комбинации.

Ингибиторы протеаз. Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеолитических ферментов может приводить к значительному увеличению биодоступности розувастатина. Согласно результатам фармакокинетического исследования, совместное применение розувастатина в дозе 10 мг и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) в популяции здоровых добровольцев характеризовалось увеличением AUC розувастатина в равновесном состоянии примерно в 3 раза, а Cmax примерно в 7 раз. Комбинация розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз возможна только при тщательно продуманном изменении доз розувастатина, исходя из возможности повышения экспозиции последнего. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов. Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, в том числе ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение Розулип Плюс с препаратами, являющимися ингибиторами транспортных белков, может повысить концентрацию розувастатина в плазме и риск развития миопатии.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение гемфиброзила и розувастатина сопровождалось двукратным увеличением Cmax и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также ниацин (никотиновая кислота) в дозах, уменьшающих содержание липидов в крови (1 г/сутки или более), увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии.У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на развитие холестаза у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. При одновременном приеме фенофибрата и гемфиброзила отмечалось повышение суммарных концентраций эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно). Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.

Фузидиевая кислота.

Нет достаточных данных о взаимодействии розувастатина и фузидиевой кислоты. В пострегистрационном периоде, при одновременном приеме розувастатина и фузидиевой кислоты сообщалось о явлениях со стороны мышечной ткани, в том числе о развитии рабдомиолиза (аналогично применению фузидиевой кислоты с другими статинами).Поэтому одновременное применение розувастатина и фузидиевой кислоты не рекомендуется, а если применения такой комбинации не избежать, необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента. Если возможно, следует приостановить терапию розувастатином.

Прочие взаимодействия

Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензии антацида, содержащей алюминий и магния гидроксид, сопровождалось снижением концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект уменьшался, если пациенты принимали антацид через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, не является клинически значимой.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина характеризовалось уменьшением AUC0-t и Cmax розувастатина, соответственно, на 20 и 30%. Это взаимодействие, вероятно, является результатом повышения моторики кишечника, вызванного эритромицином. Ферменты цитохрома P450. Розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин непрофильный субстрат для этих изоферментов. Между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось клинически значимого взаимодействия. Сопутствующее применение розувастатина и итраконазола (ингибитор CYP3A4) сопровождалось увеличением AUC розувастатина на 28%. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, лекарственное взаимодействие, связанное с метаболизмом препарата, опосредованным изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Между эзетимибом и лекарственными средствами, о которых известно, что они метаболизируются изоформами цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. 

Антагонисты витамина К

Как и в случае терапии другими ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, начало терапии или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (гепарин или другие антикоагулянты производные кумарина), может сопровождаться увеличением международного нормализованного отношения (МНО). После прекращения приема розувастатина или снижения его дозы, МНО может уменьшиться. В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО. Одновременная терапия эзетимиба в дозе 10 мг один раз в сутки не оказывала влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время. Имеются, однако, сообщения о повышении международного нормализованного отношения, у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Однако при применении Розулип Плюс совместно к варфарином или с другими антикоагулянтами, необходимо мониторировать показатель международного нормализованного отношения (МНО). Пероральные контрацептивы и гормонозаместительная терапия (ЗГТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов сопровождалось увеличением AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34%, соответственно. Увеличение концентрации этих гормонов в плазме крови необходимо учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные, характеризующие применение розувастатина на фоне ЗГТ отсутствуют, поэтому нельзя исключить развитие эффектов, сходных с вышеописанными. Однако, такая терапия широко применялась в рамках клинических исследований и отличалась хорошей переносимостью пациентами. В исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Холестирамин. Одновременное применение холестирамина уменьшает площадь под фармакокинетической кривой (AUC) для суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55 %. Взаимодействие эзетимиба с холестирамином может вызвать снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

Статины. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Дигоксин.

Клинически значимое взаимодействие розувастатина и дигоксина маловероятно. Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает.

Взаимодействия, требующие изменения дозы розувастатина

При необходимости одновременного применения розувастатина с препаратами, о которых известно, что они повышают экспозицию розувастатина, дозу последнего следует изменять. Если ожидается увеличение экспозиции AUC в 2 или более раза, то розувастатин следует назначать в стартовой дозе 5 мг. Максимальную суточную дозу розувастатина следует модифицировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина по возможности не превышала бы значений, наблюдаемых при приеме 40 мг розувастатина без других, вызывающих взаимодействие препаратов (например, розувастатин в дозе 20 мг с гемфиброзилом увеличение в 1,9 раз; розувастатин в дозе 10 мг с комбинацией ритонавир/атазанавир увеличение в 3,1 раза). Данные, приведенные как изменение в х раз это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как % это %-ное различие относительно приема одного только розувастатина.

По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из комбинированной пленки «соld» (ОПА/ фольга алюминиевая / ПВХ) / фольги алюминиевой. По 3 (30 капсул) контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

По рецепту.

3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.