Sandimmun Neoral

1 желатин капсула қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 25, 50 ёки 100 мг циклоспорин;

ёрдамчи моддалар: альфа-токоферол, сувсиз этанол, маккажўхори мойининг моно- ва дитриглицеридлари, макроголглицерин гидроксистеорати, полиэтоксилланган гидрогенланган канакунжит мойи, пропиленгликоль;

капсула қобиғининг таркиби: темир II,III оксиди (Е172) (25 ва 100 мг ли капсулалар), темир III оксиди (Е172) (50 мг ли капсулалар), титан диоксиди (Е171), глицерин 85%, пропиленгликоль, желатин.

Капсулалар 25 мг дан: овал шаклли, кулранг-мовий рангли, қизил рангли “NVR 25 mg” ёзувли юмшоқ желатин капсулалар;

Капсулалар 50 мг дан: узунчоқ шаклли, оқ-сариқ рангли, қизил рангли “NVR 50 mg” ёзувли юмшоқ желатин капсулалар;

Капсулалар 100 мг дан: узунчоқ шаклли, кулранг-мовий рангли, қизил рангли “NVR 100 mg” ёзувли юмшоқ желатин капсулалар.

Юмшоқ капсулалар.

Селектив иммуносупрессантлар. Кальциневриннинг ингибиторлари. АТХ коди: L04AD01.

Фармакодинамикаси

Циклоспорин 11 аминокислоталардан ташкил топган циклик полипептид бўлиб, кучли иммуносупрессив восита ҳисобланади.

Ҳайвонлардаги тадқиқотларда циклоспоринни тери, шох парда, буйрак, жигар, юрак, ўпка, меъда-ости бези, ингичка ичак, суяк кўмигининг аллоген трансплантатларини яшаб қолишини узайтириши аниқланган.

У шунингдек, терининг секин типдаги ўта юқори сезувчанлиги, экспериментал аллергик энцефаломиелит, Фрейнд адъюванти артрити, “трансплантат хўжайинга қарши” реакция (ТХҚР) ва Т-хужайралар билан боғлиқ антителаларни ҳосил бўлишида иштирок этувчи хужайра орқали бўладиган реакцияларни тормозлайди. Экспериментал маълумотлар цефалоспориннинг самарадорлиги, асосан Т-лимфоцитларга таъсири билан, улардан Т-хелперлар асосий нишон хужайралар ҳисобланади, G0 ёки G1 хужайра фазасидаги иммунокомпетент лимфоцитларни специфик ва қайтувчан бостирилиши билан боғлиқ. Шундай қилиб, циклоспорин лимфокинларнинг, шу жумладан интерлейкин 2 (IL-2, Т-хужайраларнинг ўсиш омили) ҳосил бўлишини ва чиқишини бостиради.

Одамларда кўчиб кетиш ва “трансплантат хўжайинга қарши” реакциясини олдини олиш ва даволаш учун Сандиммун Неорал®ни ишлатиш билан катта аъзолар ва суяк кўмигининг муваффақиятли трансплантацияси ўтказилган. Циклоспорин С гепатити вируси бўйича ижобий ва салбий реципиентларда жигар трансплантациясида муваффақиятли ишлатилган. Сандиммун Неорал® препарати билан даволашни яққол яхши самараси шунингдек турли ҳолатларда топилган, уларни иммунологик механизмларга асосланганлиги аниқланган ёки тахмин қилинади.

Циклоспоринни гемопоэзни бостирмаслиги ва фагоцитар хужайраларнинг фаолиятини ёмонлаштирмаслиги туфайли, Сандиммун Неорал® қабул қилаётган пациентлар, иммуносупрессия мақсадида цитостатикларни қабул қилаётганларга қараганда, камроқ даражада инфекцияларга дучор бўладилар.

Фармакокинетикаси

Дозаларни барча клиник диапазонида Сандиммун Неорал® циклоспориннинг дозаси ва экспозицияси (AUC) тўғри чизиқли боғлиқлик ва сўрилишни доимий профилини намойиш қилади; ва фақат овқат қабул қилиш ёки циркад ритмни ёндош аҳамиятсиз таъсири аниқланади. Шу хусусиятлари оқибатида алоҳида пациентлар орасидаги фармакокинетик турлилиги паст, қондаги препаратнинг минимал даражалари ва циклоспориннинг умумий экспозицияси (AUC) орасидаги корреляция юқори ҳисобланади, шунинг учун препаратни перорал қабул қилишни овқат қабул қилишдан қатъий назар ўтказиш мумкин. Сандиммун Неорал®, юмшоқ желатин капсулалари, ва Сандиммун, ичга қабул қилиш учун эритма, биоэквивалентдир.

Циклоспорин 3,5 л/кг ўртача тахминий тақсимланиш ҳажми билан асосан айланиб юрувчи қон ҳажмидан ташқарида тақсимланади. Қонда тақсимланиши, плазмада 33 дан 47% гача, лимфоцитларда 4 дан 9% гача, гранулоцитларда 5 дан 12% гача ва эритроцитларда 41 дан 58% гача сақланиш билан концентрацияга боғлиқ. Плазмада тахминан 90% оқсиллар, асосан липопротеинлар билан боғланган бўлади.

Циклоспорин 15 дан кўпроқ метаболитларини ҳосил бўлиши билан яққол метаболизмга учрайди. Чиқарилиши асосан сафро билан бўлади, перорал дозанинг фақат 6% сийдик билан чиқарилади; ва фақат 0,1% сийдик билан ўзгармаган ҳолда чиқарилади.

Қўлланган таҳлил усули ва мақсадли популяцияга қараб, циклоспориннинг ярим чиқарилишини якуний элиминацион даврига тааллуқли маълумотларни юқори турлилиги мавжуд. Ярим чиқарилишини якуний элиминацион даври соғлом кўнгиллиларда 6,3 соатдан, жигарнинг оғир касалликлари бўлган пациентларда 20,4 соатгачани ташкил қилган.

Элиминация, асосан сафро билан бўлади ва перорал дозанинг фақат 6% сийдик билан, шунингдек 1% дан камроғи ўзгармаган ҳолда чиқарилади.

Буйрак фаолиятини бузилиши

Терминал буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда ўтказилган тадқиқотларда, 3,5 мг/кг вена ичига юборилганидан кейин 4 соат давомида қонда 1800 нг/мл (диапазон 1536 дан 2331 нг/мл гача) ўртача минимал концентрация кузатилган. Тақсимланишни ўртача ҳажми (ТЎХ) 3,49 л/кг, тизимли клиренси эса (КЛ) - соатига 0,360 л/кг ни ташкил қилган. Бу тизимли КЛ (соатига 0,360 л/кг) буйраклари нормал ишлаётган пациентлардаги ўртача тизимли КЛ (соатига 0,56 л/кг) тахминан учдан иккисини ташкил қилган.

Буйрак етишмовчилиги циклоспоринни чиқарилишига аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

Жигар фаолиятини бузилиши

Жигарни оғир касалликлари ва биопсия билан тасдиқланган жигар циррози бўлган пациентларда, циклоспориннинг ярим чиқарилишини терминал даври 20,4 соатни ташкил қилган (диапазон соғлом одамлардаги 7,4 соатдан 11,0 соатлар билан солиштирганда, 10,8 соатдан 48,0 соатгача).

Трансплантациялардаги қўлланиши:

катта аъзоларнинг трансплантацияси:

• буйрак, жигар, юрак трансплантатлар, мажмуавий юрак-ўпка аллотрансплантатлар, ўпка ва меъда ости бези аллотрансплантатларни кўчиб кетишини олдини олиш;
• илгари бошқа иммуносупрессив препаратлар билан даволанган пациентларда трансплантатни кўчиб кетишини даволаш.

суяк кўмигининг трансплантацияси:

• трансплантатнинг кўчиб кетишини олдини олиш;
• “трансплантат хўжайинга қарши” реакцияларни олдини олиш ва даволашда қўлланади.

Трансплантация билан боғлиқ бўлмаган кўрсатмалар:

Эндоген увеит:

• анъанавий даволаш самарасиз ёки нохуш ножўя самаралар чақирадиган пациентларда, фаол ўрта ёки кўришни йўқотиш хавфи бўлган ноинфекцион этиологияли орқа увеитни даволаш.
• тўр пардани жалб қилиниши билан яллиғланишни такрорий хуружлари бўлган Бехчет увеитини даволаш.

Нефротик синдром:

• минимал ўзгаришлар билан нефропатия, ўчоқли ва сегментар гломерулосклероз, мембраноз гломерулонефрит каби буйрак калаваларининг патологиялари билан боғлиқ бўлган катталар ва болалардаги стероидга боғлиқ ва стероидга чидамли нефротик синдром;
• ремиссияларни индукция қилиш ва тутиб туриш;
• стероидларни бекор қилиш имкониятини берувчи, улар чақирган ремиссияни тутиб туриш.

Ревматоид артрит:

• фаол фазадаги ревматоид артритнинг оғир шаклларини даволаш.

Псориаз:

• стандарт даволаш самарасиз ёки номаъқул бўлган псориазнинг оғир шакллари.

Атопик дерматит:

• тизимли даволашни талаб қилувчи атопик дерматитнинг оғир шакллари.

Сандиммун Неорал®нинг суткалик дозасини доимо икки қабулда (эрталаб ва кечқурун) қабул қилиш керак.

Сўрилиши ва чиқарилишининг яққол интер- ва шахс ички ўзгарувчанлигини, шунингдек дори воситалари билан ўзаро таъсири имкониятларини эътиборга олиб, клиник натижа ва ўзлаштираолишишига қараб дозани шахсий равишда танлаш керак. Капсулаларни блистерлардан фақат қўллаш олдидан олиш керак. Блистерлар осилганида пайдо бўладиган ўзига хос хид нормал бўлиб, капсулаларнинг сифати ёмонлашганини кўрсатмайди. Капсулаларни бутунлигича ютиш керак.

Перорал қўллаш учун қуйида келтирилган дозалар доираси фақат тавсия сифатида қаралиши керак.

Трансплантациядан кейинги пациентларда юқори даражалари оқибатидаги нохуш реакциялардан ва паст даражалари оқибатидаги аъзони кўчиб кетишини олдини олиш учун, қондаги циклоспориннинг даражасини мунтазам назоратини ўтказиш керак.

Трансплантация

Йирик аъзоларнинг трансплантацияси

Сандиммун Неорал® билан даволашни операциягача 12 соат давомида, 2 қабулга бўлинган 10 мг/кг дан 15 мг/кг гача дозада бошлаш керак. Операциядан кейин 1-2 ҳафта давомида препарат ҳар куни худди шу дозада буюрилади, шундан кейин доза қондаги циклоспориннинг концентрациясини назорати остида икки қабулга бўлинган 2-6 мг/кг самарани бир маромда ушлаб турувчи дозага эришилгунича аста-секин пасайтирилади.

Сандиммун Неорал® бошқа иммунодепрессантлар (кортикостероидлар ёки уч- ёки тўрт компонентли дорили даволашни қисми сифатида) билан қўлланганида, пастроқ дозалар ишлатилиши мумкин (масалан, 3 мг/кг дан 6 мг/кг гача 2 қабулда даволашни бошида).

Агар Сандиммун Неорал® инфузия учун эритма учун концентрат ишлатилса, тавсия этилган доза перорал қўллаш учун Сандиммун Неорал®нинг мувофиқ дозасини тахминан учдан бирини ташкил қилади ва пациентларни иложи борича тезроқ перорал қўллашга ўтказиш тавсия этилади.

Суяк кўмигининг трансплантацияси

Бошланғич дозани трансплантациядан бир кун олдин юбориш керак. Кўпчилик бундай ҳолларда Сандиммун Неорал®ни вена ичига юбориш афзалроқ бўлади. Вена ичига тавсия этиладиган доза суткада 3-5 мг/кг ни ташкил қилади. Шу дозада вена ичига юбориш кўчириб ўтказилишдан кейин 2 ҳафта давомида давом эттирилади, сўнгра Сандиммун Неорал®нинг 2 қабулга бўлинган тахминан 12,5 мг/кг суткалик дозадаги перорал самарани бир маромда ушлаб турувчи даволашга ўтилади.

Самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш камида 3 ой давомида (афзалроғи 6 ой) ўтказилади, шундан кейин трансплантациядан кейин 1 йил ўтгунига қадар препарат тўлиқ бекор қилингунича доза аста-секин пасайтирилади. Агар Сандиммун Неорал® даволашни бошланғич босқичи учун ҳам буюрилса, кўчириб ўтказилишдан олдинги кундан бошлаб тавсия этиладиган суткалик доза 2 қабулда 12,5-15 мг/мг ни ташкил қилади.

Сўрилишини камайишига олиб келувчи МИЙ касалликлари бўлганида, юқорироқ перорал дозалари ёки Сандиммун Неорал®нинг вена ичига инфузияларини қўллаш талаб қилиниши мумкин.

Сандиммун Неорал®ни юбориш тўхтатилганидан кейин айрим пациентларда “трансплантат хўжайинга қарши” реакция ривожланиши мумкин, у одатда даволаш қайта бошланганидан кейин орқага қайтади. Бундай ҳолларда дастлабки 10-12,5 мг/кг тўйинтирувчи дозани перорал буюриш шундан кейин илгари етарли бўлган самарани бир маромда ушлаб турувчи дозани ҳар куни перорал юборишга ўтиш керак. “Трансплантат хўжайинга қарши” реакцияни даволаш учун, у кучсиз ифодаланган шаклда сурункали кечганида, Сандиммун Неорал®ни паст дозаларда қўллаш керак.

Трансплантация билан боғлиқ бўлмаган кўрсатмалар

Трансплантация билан боғлиқ бўлмаган ҳолларда Сандиммун Неорал® ишлатилганида, қуйидаги умумий қоидаларга риоя қилиш керак:

• Даволашни бошлаш олдидан ҳеч бўлмаганда икки кўрсатгич бўйича қон зардобидаги креатининнинг ишончли дастлабки даражасини аниқлаш, шунингдек даволаш давомида дозага тузатиш киритиш учун буйрак фаолиятини мунтазам баҳолаш керак (“Махсус кўрсатмалар” 6 бўлимга қаранг).
• Якка йўл қўйиладиган қўллаш усули перорал ҳисобланади (вена ичига инфузиялар учун концентратни ишлатиш мумкин эмас), суткалик дозани эса икки қабулга бўлиш керак.
• Умумий суткалик доза, кўришни йўқотиш хавфи бўлган увеитли пациентлар ва нефротик синдроми бўлган болалардан ташқари, 5 мг/кг дан ошмаслиги керак.
• Самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш учун минимал самарали ва яхши ўзлаштириладиган дозани шахсий равишда белгилаш керак.
• Маълум муддат давомида адекват жавоб бўлмаган (аниқ маълумот олиш учун пастга қаранг), ёки самарали доза хавфсизлик бўйича белгиланган кўрсатмаларга тўғри келмаганида, Сандиммун Неорал® билан даволаш тўхтатилиши керак.

Эндоген увеит

Ремиссияни индукцияси учун препарат перорал 2 қабулда 5 мг/кг суткалик дозада кўз соққаси томирли қаватининг фаол яллиғланиш белгилари йўқолгунича ва кўриш ўткирлиги яхшилангунича буюрилади. Даволашга қийин берилувчи ҳолларда давомли бўлмаган даврга доза суткада 7 мг/кг гача оширилиши мумкин. Агар вазиятни бир Сандиммун Неорал® билан назорат қилиш мумкин бўлмаса, унда бошланғич ремиссияга эришиш учун ёки кўзни яллиғланиш хуружини бартараф қилиш учун тизимли кортикостероидларни, 0,2-0,6 мг/кг суткалик дозада преднизолонни (ёки эквивалент дозада бошқа препаратни) қўшиш мумкин.

Самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш давомида дозани энг кам самарали дозага эришилгунича аста-секин пасайтириш керак, у касалликни ремиссия даврида суткада 5 мг/кг дан ошмаслиги керак.

Нефротик синдром

Ремиссияни индукцияси учун тавсия этилган суткалик дозани 2 қабулда перорал қўллаш керак. Агар буйрак фаолияти нормал бўлса (протеинурияни ҳисобламасдан), унда тавсия этилган суткалик доза:

• катталар учун 5 мг/кг;
• болалар учун 6 мг/кг ни ташкил қилади.

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда (буйрак фаолиятини йўл қўйилган даражали пациентлар: қон зардобида креатининнинг максимал даражаси катталарда 200 микромоль/л ва болаларда 140 микромоль/л), бошланғич доза суткада 2,5 мг/кг дан ошмаслиги керак.

Агар бир Сандиммун Неорал® қўлланганида қониқарли самарага эришиб бўлмаса, айниқса стероидга чидамли пациентларда, унда уни паст дозалардаги перорал кортикостероидлар билан бирга қўллаш тавсия этилади. Агар 3 ой даволашдан кейин яхшиланиш юз бермаса, Сандиммун Неорал®ни бекор қилиш керак.

Дозалар самарадорлик (протеинурия) ва хавфсизлик (биринчи навбатда қон зардобидаги креатинин) кўрсатгичларнинг ҳисоби билан шахсий равишда танланиши керак, лекин катталар учун суткада 5 мг/кг ва болалар учун суткада 6 мг/кг дозадан ошмаслиги керак.

Самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш учун дозани минимал самаралигача шахсий равишда пасайтириш керак.

Ревматоид артрит

Даволашни биринчи 6 ҳафтаси давомида тавсия этиладиган доза перорал 2 қабулда суткада 3 мг/кг ни ташкил қилади. Самараси етарли бўлмаган ҳолда, агар ўзлаштирилиши имконият берса, суткалик доза аста-секин оширилиши мумкин, лекин 5 мг/кг дан ошмаслиги керак. Тўлиқ самарадорликка эга бўлиш учун Сандиммун Неорал® билан 12 ҳафтагача даволаш талаб қилиниши мумкин.

Самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш учун препаратни ўзлаштирилишига қараб дозани шахсий энг кам самарали даражагача пасайтириш керак. Сандиммун Неорал®ни паст дозалардаги кортикостероидлар ва/ёки ностероид яллиғланишга қарши препаратлар билан бирга буюриш мумкин. Сандиммун Неорал®ни шунингдек метотрексат билан монотерапияга қониқарсиз жавоби бўлган пациентларда паст дозалардаги метотрексатнинг ҳафталик курси билан қўшиш мумкин, Сандиммун Неорал®нинг бошланғич дозаси, ўзлаштирилиши имконият берганича дозани ошириш мумкинлиги билан 2 қабулда суткада 2,5 мг/кг ни ташкил қилади.

Псориаз

Бу касалликнинг ўзгарувчанлиги туфайли, даволашни шахсий равишда танлаш керак. Ремиссияни индукцияси учун тавсия этилган бошланғич доза перорал 2 қабулда 2,5 мг/кг ни ташкил қилади. 1 ой даволашдан кейин яхшиланиш бўлмаганида суткалик доза аста-секин оширилиши мумкин, лекин 5 мг/кг дан ошиши мумкин эмас. Агар суткада 5 мг/кг дозада 6 ҳафта даволашдан кейин қониқарли терапевтик самара олинмаса ёки агар самарали доза хавфсизлиги бўйича белгиланган кўрсатмаларга тўғри келмаса, даволашни тўхтатиш керак.

Суткалик 5 мг/кг бошланғич дозани қўллаш, ҳолати тезроқ яхшиланишни талаб қилувчи беморларда оқланган. Агар қониқарли самарага эришилса, Сандиммун Неорал®ни бекор қилиш, янги қайталаниш холида эса уни илгари самарали бўлган дозада қайта буюриш мумкин.

Айрим пациентларга узлуксиз самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш талаб қилиниши мумкин. Самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш учун дозаларни минимал самарали даражада шахсий равишда танлаш, улар суткада 5 мг/кг дан ошмасликлари керак.

Атопик дерматит

Бу ҳолатнинг ўзгарувчанлиги туфайли, даволашни шахсий равишда танлаш керак. Тавсия этилган доза перорал 2 қабулда суткада 2,5-5 мг/кг ни ташкил қилади. Агар суткалик 2,5 мг/кг доза 2 ҳафта давомида қониқарли самарага эришиш имкониятини бермаса, суткалик дозани тез максимал - 5 мг/кг гача ошириш мумкин. Жуда оғир ҳолларда касаллик устидан тез ва адекват назоратга суткада 5 мг/кг бошланғич дозани қўллаб эришиш мумкин. Қониқарли самарага эришилганда доза аста-секин пасайтирилади ва, иложи борича, Сандиммум Неорал®ни бекор қилиш керак. Қайталаниш пайдо бўлган холда, Сандиммун Неорал® билан такрорий даволаш курси ўтказилиши мумкин.

Касалликнинг симптомларини йўқотиш учун 8 ҳафта давомийликдаги даволаш курси етарли бўлишига қарамасдан, назорат ўтказиш бўйича тавсияларга риоя қилиш шарти билан 1 йилгача давомийликдаги даволаш самарали ва яхши ўзлаштирилиши кўрсатилган.

Пациентларнинг алоҳида тоифалари

Буйрак фаолиятини бузилиши

Циклоспорин минимал буйрак элиминациясига дучор бўлади ва унинг фармакокинетикаси буйрак фаолиятини бузилишига боғлиқ эмас. Лекин, унинг нефротик потенциали билан буйрак фаолиятини синчиклаб мониторинг қилиш тавсия этилади.

Трансплантация билан боғлиқ бўлмаган кўрсатмалар

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар, нефротик синдроми бўлган пациентларадан ташқари, циклоспоринни қабул қилмасликлари керак. Нефротик синдроми ва буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда бошланғич доза суткада 2,5 мг/кг дан ошмаслиги керак.

Жигар фаолиятини бузилиши

Циклоспорин жигарда жадал метаболизмга учрайди. Ярим чиқарилишининг якуний даври соғлом кўнгиллилардаги 6,3 соатдан жигарни оғир касалликлари бўлган пациентда 20,4 соатгача ўзгарган. Қондаги препаратнинг даражаларини тавсия этилган мақсадли доирада тутиб туриш учун, жигар фаолиятини оғир бузилишлари бўлган пациентларда дозани пасайтириш талаб қилиниши мумкин.

Болаларни даволашда қўлланиши. Клиник тадқиқотлар махсус муаммоларсиз 1 ёшгача бўлган болаларда циклоспориннинг стандарт дозасини қабул қилишни ўз ичига олган. Бир неча тадқиқотларда, педиатрик пациентларда, катталарда ишлатиладиганга қараганда 1 кг тана вазнига циклоспориннинг юқорироқ дозаларини зарурати ва ўзлаштирилиши кузатилган.

Болаларда нефротик синдромдан ташқари, трансплантация билан боғлиқ бўлмаган кўрсатмаларда Сандиммун Неорал®ни ишлатиш тавсия этилмайди.

Кекса пациентларни даволашда қўлланиши.

Кекса одамларда Сандиммун Неорал®ни қўллаш тажрибаси чекланган, лекин тавсия этилган дозаларда препарат қўлланганидан кейин, ҳеч қандай специфик муаммолар хақида хабар берилмаган.

Циклоспоринни қўллаш билан ревматоид артритни даволашни клиник тадқиқотлари ўтказилганида, 17,5% прациентлар 65 ёшли ва ундан катта бўлганлар. Даволаш ўтказилганида уларда систолик артериал босимни ошишига кўпроқ мойиллик, шунингдек 3 ойдан 4 ойликкача давомийликдаги даволаш курсидан кейин дастлабки даражаси билан солиштирганда зардобда креатининнинг концентрацияси >50% га ошиши аниқланган.

Трансплантациядан кейинги пациентларда ва псориази бўлган пациентларда циклоспориннинг клиник тадқиқотлари, уларнинг препаратга реакцияси ёш пациентлар реакциясидан фарқини аниқлаш учун, 65 ёшли ва ундан катта шахсларнинг етарли миқдори киритилмаган. Бошқа чоп этилган клиник текширишларда кекса ва ёш пациентлар орасида препаратга реакцияда фарқлар аниқланмаган. Умуман, кекса пациентлар учун доза танлашни, одатда минимал дозадан бошлаб эҳтиёткорлик билан ўтказиш керак, бу жигар, буйрак, юрак фаолиятини пасайиши, ёндош касалликлар ёки бошқа дорили даволашнинг юқори тез-тезлиги билан боғлиқ.

Циклоспориннинг перорал чиқарилиш шакллари орасида ўтиш

Циклоспоринни бир перорал чиқарилиш шаклидан бошқасига ўтишни эҳтиёткорлик билан ва шифокор назорати остида амалга ошириш керак. Чиқарилишини янги шаклини юбориш, ўтишгача кузатилган даражаларга эришилганига ишонч ҳосил қилиш учун, қондаги циклоспориннинг даражасини мониторинги билан бирга кечиши керак.

Циклоспоринни ишлатиш билан боғлиқ бўлган ва клиник синовлар давомида кузатилган асосий нохуш реакциялар буйрак фаолиятини бузилиши, тремор, гирсутизм, артериал гипертензия, диарея, иштаҳани йўқолиши, кўнгил айиниши ва қусишни ўз ичига олади.

Циклоспорин билан даволаш билан боғлиқ бўлган кўпчилик нохуш реакциялар, дозалашга боғлиқ ва дозани пасайтиришга жавоб беради. Турли кўрсатмаларда нохуш реакцияларнинг умумий доираси, асосан ўхшашдир; лекин кўринишларининг тез-тезлиги ва оғирлигида фарқ кузатилади. Натижада трансплантациядан кейинги юқорироқ бошланғич дозаларда ва давомлироқ тутиб турувчи даволашда, ножўя самаралар, бошқа кўрсатмалар бўйича препаратни қабул қилаётган пациентлардагига қараганда, трансплантацияда пациентларда тез-тезроқ ва одатда оғирроқ намоён бўлади.

Анафилактоид реакциялар препарат вена ичига юборилганидан кейин кузатилган.

Иммунодепрессантларни қабул қилаётган, шу жумладан цефалоспорин билан даволашни ва цефалоспоринни ўз ичига олган даволаш схемасини, инфекциялар (вирусли, бактериал, замбуруғли, паразитар) юқишини юқори хавф зонасида бўладилар. Ҳам умумий, ҳам маҳаллий инфекциялар пайдо бўлиши мумкин. Бундан ташқари, организмда даволашгача бўлган инфекциялар ёмонлашиши мумкин, полиомавирусли инфекцияларнинг фаоллашиши эса полиомавирус-ассоциацияланган нефропатияни (ПВАН) ёки ДК вирус-ассоциацияланган авж олиб борувчи мультифокал лейкоэнцефалопатияга (ПМЛ) олиб келиши мумкин. Жиддий ва/ёки ўлим ҳоллари қайд қилинган.

Иммуносупрессантларни, шу жумладан цефалоспорин билан даволашни ва цефалоспоринни ўз ичига олган даволаш схемасини қабул қилаётган пациентлар лимфомалар ёки лимфопролифератив касалликлар ва бошқа хавфли ўсмалар, айниқса терини, ривожланишини юқори хавфи зонасида бўладилар. Хавфли ўсмалар пайдо бўлишини тез-тезлиги даволашнинг жадаллиги ва давомийлиги ошиши билан ошади.

Айрим хавфли ўсмалар ўлимга олиб келиши мумкин.

Дори воситасининг нохуш реакциялари клиник синовларнинг маълумотлари бўйича аъзолар тизими синфлари бўйича санаб ўтилган. Ҳар бир аъзолар тизими синфида дори воситасининг нохуш реакциялари тез-тезлиги бўйича келтирилган, энг тез-тез реакциялар бошида кўрсатилган. Хар бир тез-тезлик гуруҳида нохуш реакциялар оғирлигини камайиши тартибида берилган. Бундан ташқари, дори воситасининг ҳар бир нохуш реакцияси учун мувофиқ тез-тезлик тоифаси қуйидаги мезонлар ёрдамида аниқланади (CIOMS III): жуда тез-тез (≥1/10); тез-тез (≥1/100, <1/10); тез-тез эмас (≥1/1000, <1/100); кам ҳолларда (≥1/10000, <1/1000); жуда кам ҳолларда (<1/10000), шу жумладан истисно ҳоллари.

Қон ва лимфатик тизими томонидан: тез-тез: лейкопения.

Моддалар алмашинуви ва метаболизм томонидан: жуда тез-тез: анорексия; гипергликемия.

Нерв тизими томонидан: жуда тез-тез: тремор; бош оғриғи; тез-тез: конвульсиялар; парестезия.

Юрак-қон томир тизими томонидан: жуда тез-тез: гипертензия; тез-тез: гиперемия

Меъда-ичак йўллари томонидан: жуда тез-тез: кўнгил айниши; қусиш; меъда-ичак дискомфорти; диарея; гипертрофик гингивит; тез-тез: пептик яра.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан: тез-тез: гепатотоксиклик.

Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан: жуда тез-тез: гирсутизм; тез-тез: акне, тошма.

Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан: жуда тез-тез: буйрак дисфункцияси.

Репродуктив тизими томонидан: жуда тез-тез: ҳайз кўриш циклини бузилиши.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги реакциялар: тез-тез: гиперемия; шиш.

Постмаркетинг қўллаш тажрибасида қуйидаги ножўя реакциялар кузатилган, уларнинг тез-тезлиги номаълум:

Қон ва лимфатик тизими томонидан: тромботик микроангиопатия, гемолитико-уремик синдром, тромботик тромбоцитопеник пурпура; анемия; тромбоцитопения.

Моддалар алмашинуви ва метаболизм томонидан: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нерв тизими томонидан: энцефалопатия, шу жумладан қайтувчан орқа энцефалопатия синдроми (COЗЭ), тиришишлар, онгни чалкашиши, дезориентация, реакцияни пасайиши, қўзғалиш, уйқусизлик, кўришни бузилиши, пўстлоқ кўрлиги, кома, парезлар, миячали атаксия, кўриш нерви дискини шиши, шу жумладан хавфсиз бош мия ички гипертензияга нисбатан иккиламчи бўлган, кўришни бузилиш эҳтимоли билан димланган шиши, периферик нейропатия, мигрень.

Меъда-ичак йўллари томонидан: ўткир панкреатит

Жигар ва ўт-чиқариш йўллари томонидан: гепатотоксиклик ва жигарни шикастланиши, шу жумладан холестаз, гепатит ва баъзида ўлим билан якунланувчи жигар етишмовчилиги.

Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан: гипертрихоз

Суяк-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан: миопатия, мушак спазмлари, миалгия, мушак кучсизлиги, оёқларда оғриқ.

Репродуктив тизими томонидан: гинекомастия.

Умумий бузилишлар ва препаратни юбориш жойини ҳолати: чарчоқлик, тана вазнини ошиши.

Айрим ножўя реакцияларнинг таърифи

Оёқларда оғриқ

Циклоспоринни қўлланиши билан боғлиқ оёқлардаги оғриқ ҳолатлари ҳақида хабар берилган.

Оёқлардаги оғриқ адабиётларда таърифланган кальциневрин ингибитори томонидан индукцияланган оғриқ синдромининг (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS)) кўринишлари бўлган.

Циклоспоринга ёки препаратнинг ҳар қандай ёрдамчи моддаларига юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.

Трансплантация билан боғлиқ бўлмаган кўрсатмаларда қўллаш бўйича огоҳлантириш чоралари.

Қуйидаги қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар мавжуд:

• буйрак фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларда (буйрак етишмовчилигини йўл қўйилган даражаси бўлган нефротик синдромдан ташқари);
• назорат қилинмайдиган артериал гипертензияда:
• назорат қилинмайдиган инфекция ёки ҳар қандай хавфли ўсмада;
• бир вақтда розувастатин қўлланганида циклоспоринни қўллаш.

Овқат билан ўзаро таъсирлар

Бир вақтда ёғларнинг миқдори юқори бўлган овқат ёки грейпфрут шарбати бир вақтда қўлланганида, циклоспориннинг биокираолишлигини ошиши аниқланган.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Турли препаратлар билан ўзаро таъсири ҳақида хабар берилмаган. Қуйида яхши хужжатлаштирилган ва клиник аҳамиятли деб ҳисобланган препаратлар санаб ўтилган.

Қатор препаратларни циклоспориннинг метаболизми ва чиқарилишида иштирок этувчи жигар ферментлари, айниқса CYP3А4 таъсирини рақобатли сусайтириш ёки қўзғатиш йўли билан плазма ёки қонда циклоспориннинг концентрациясини ошириши ёки пасайтириши маълум. Шунингдек циклоспорин CYP3А4 ва кўпчилик дори воситалари учун якуний ташиб ўтказувчи Р-гликопротеининг (Рgp) ингибитори ҳисобланади. Бу CYP3А4 ёки алискирен каби Рgp субстратлари бўлган бир вақтда қўлланаётган дори препаратларининг плазма концентрацияларини ошириши мумкин.

Нефротоксиклик ривожланишини сабаби бўлган, синергик таъсирга эга препаратлар

Ацикловир, аминогликозидлар (шу жумладан гентамицин ва тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуромемид, маннитол, мелфалан, триметоприм (+сульфометоксазол), ванкомицин, НЯҚП (шу жумладан диклофенак, индометацин, напроксен ва сулиндак), гистамин Н2-рецепторларининг блокаторлари (масалан, циметидин, ранитидин), метотрексат.

Такролимусни бирга қўллашдан сақланиш керак, чунки бу нефротоксиклик ривожланиши хавфини оширади.

Циклоспорин ва розувастатинни бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Циклоспориннинг концентрациясини пасайтирувчи препаратлар

Барбитуратлар, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин вена ичига; орлистат, рифампицин, октеотид, пробукол, триметоприм вена ичига, далачой сақловчи препаратлар, тиклопедин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Циклоспориннинг концентрациясини оширувчи препаратлар

Хлорохин, макролид-антибиотиклар (масалан, эритромицин, азитромицин ва кларитромицин); кетоконазол ва қарама-қарши ва камроқ ифодаланган самара билан - флуконазол ва итраконазол, вориконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, перорал контрацептивлар, даназол, метилпреднизолон (юқори дозаларда), аллопуринол, амиодарон, холоат кислотаси ва унинг ҳосилалари, протеаза ингибиторлари, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Дори воситалари билан бошқа аҳамиятли ўзаро таъсирлари

Нифедипин ва циклоспоринни бир вақтда қўллаш, фақат бир циклоспоринни қўллаш билан солиштирганда милкларнинг гиперплазияси ҳоллари сонини ошишига олиб келиши мумкин.

Циклоспорин ва лерканидипин бир вақтда қўлланганидан кейин, лерканидипиннинг AUC уч марта, циклоспориннинг AUC эса 21% га ошади. Шунинг учун циклоспорин ва лерканидипинни бир вақтда эҳтиёткорлик билан буюриш керак.

Диклофенак ва циклоспоринни бир вақтда қўллаш, буйрак етишмовчилигини ривожланиш эҳтимоли билан, у қайтувчан характерга эга, диклофенакнинг биокираолишлигини аҳамиятли ошишига олиб келади. Бу ўсиш диклофенакнинг “биринчи ўтиш” юқори самарасини пасайиши билан чақирилишини эҳтимоли катта. Циклоспорин ва “биринчи ўтиш”ни паст самарасига эга бўлган НЯҚП (масалан ацетилсалицил кислотаси) бир вақтда қўллаш, одатда, уларнинг биокираолишлигини ўсиши билан боғлиқ эмас.

Циклоспорин шунингдек дигоксин, колхицин, преднизолон, ГМГ-КоА редуктаза ингибиторлари (статинлар), этопозид, алискирен ва босентан ёки дабигатриннинг клиренсини пасайтириши мумкин.

Дигоксин қабул қилган пациентларда циклоспорин билан даволаш бошланганида, бир неча кун давомида ангишвонагул билан жиддий интоксикация кузатилган. Шунингдек циклоспоринни колхициннинг айниқса буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда миопатия ва нейропатияни ривожланиши каби токсик самараларини кучайтириши мумкинлиги хабар берилган. Агар дигоксин ёки колхицин циклоспорин билан бир вақтда буюрилса, зарурати бўлган ҳолда дозани камайтириш ёки препаратни бекор қилиш мумкин бўлиши учун, дигоксин ёки колхициннинг токсиклиги кўринишларини эса аниқлаш учун, синчков клиник мониторинг ўтказиш керак.

Бир вақтда ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин ва кам ҳолларда, флувастатин бир вақтда қабул қилаётган пациентларда циклоспорин қўлланганида, постмаркетинг тадқиқотлар ўтказилганида ва адабиёт маълумотларига мувофиқ миотоксиклик ривожланиши ҳоллари ҳақида хабар берилган, улар мушакларда оғриқ ва кучсизлик, миозит ва рабдомиолизни ўз ичига олган. Циклоспорин билан бир вақтда қўлланганида бу статинларнинг дозасини, буюриш хақидаги мувофиқ маълумотда келтирилган кўрсатмалар бўйича пасайтириш керак. Миопатия симптомлари бўлган пациентларда ёки буйрак фаолиятини оғир бузилишларини ривожланишини, шу жумладан рабдомиолиз оқибатида ривожланган иккиламчи буйрак етишмовчилиги, хавф омиллари бўлган пациентларда, статинлар билан даволаш вақтинча бекор қилиниши ёки тўхтатилиши мумкин.

Эверолимус ёки сиролимус ва микроэмульсия кўринишида циклоспориннинг тўлиқ дозалари бир вақтда қўлланган тадқиқотларда зардоб креатининни ошиши кузатилган. Бу самара кўпинча циклоспориннинг дозалари камайтирилганда қайтувчан характерга эга. Эверолимус ва сиролимус циклоспориннинг фармакокинетикасига фақат бироз таъсир қилади. Циклоспоринни бир вақтда қўллаш қонда эверолимус ва сиролимуснинг концентрациясини аҳамиятли оширади.

Циклоспорин ва калий тежовчи препаратларни (масалан, калий тежовчи диуретиклар, ААФ ингибиторлари, ангиотензин II рецепторларининг антагонистлари) ёки калий сақловчи препаратларни эҳтиёткорлик билан буюриш керак, чунки бу қон зардобида калийнинг даражасини аҳамиятли ошишига олиб келиши мумкин.

Босентан билан бир вақтда қўлланганида, циклоспорин қон плазмасида босентаннинг даражасини оширади. Циклоспорин шунингдек гипогликемия пайдо бўлиши хавфини ошириб, репаглинпиднинг плазмадаги даражаларини ошириши мумкин.

Циклоспорин ва алискирен бирга қўлланганида Сmax тахминан 2,5 марта ва AUC тахминан 5 марта ошган. Шунга қарамасдан, циклоспориннинг фармакокинетик профили аҳамиятли ўзгармаган. Дабигатран этаксилати ва циклоспоринни бирга қўллаш, циклоспоринни P-gp ингибитори сифатидаги фаоллиги оқибатида дабигатраннинг плазмадаги концентрациясини ошишига олиб келади.

Дабигатран тор терапевтик индексга эга ва плазмада унинг концентрациясини ошиши қон кетиши хавфини ошириши мумкин.

Тавсиялар

Ўзининг синергик таъсири билан нефротоксик чақириши мумкин бўлган препаратларни бир вақтда қабул қилаётган пациентларда буйрак фаолиятини (хусусан зардобда креатинин даражасини) синчиклаб мониторингини ўтказиш керак. Аҳамиятли буйрак бузилиши ҳолида бошқа препаратнинг дозасини камайтириш ёки муқобил даволашни кўриб чиқиш керак.

Трансплантатнинг реципиентларида қайтувчан характерга эга бўлган (зардобда креатининнинг даражасини ўсиши билан боғлиқ бўлган) ва бир вақтда фибратларни (масалан, бензофибрат, фенобарбитал) қўллашдан кейин пайдо бўлувчи буйраклар фаолиятини бузилиши ҳақида алоҳида хабарлар бор. Шунинг учун бундай пациентларда буйраклар фаолиятини синчиклаб назорат қилиш керак. Буйрак фаолиятини аҳамиятли бузилиши ҳолида мажмуавий даволашни бекор қилиш керак.

Циклоспориннинг биокираолишлигини камайтирувчи ёки кўпайтирувчи препаратлар

Трансплантацияни ўтказган реципиентларда қонда циклоспориннинг даражасини аниқлашни тез-тез ўтказиш керак, хусусан, бошқа препаратлар билан даволашни бошида ва охирида; зарурати бўлганида Сандиммун Неорал®нинг дозага тузатиш киритиш керак.

Трансплантация билан боғлиқ бўлмаган кўрсатмаларда, қонда циклоспориннинг концентрациясини аниқлаш нисбий ҳисобланади, чунки қондаги препаратнинг даражаси ва клиник самаралари орасидаги ўзаро алоқа камроқ аниқликда намойиш қилинган. Циклоспориннинг қондаги даражасини ошириши маълум бўлган препаратлар бир вақтда қўлланган ҳолда, буйрак фаолиятини тез-тезроқ назорат қилиш ва Сандиммун Неорал® препаратининг таъсирини нохуш самаралари пайдо бўлишини синчиклаб кузатиш, плазмада циклоспориннинг даражасини аниқлашга қараганда муҳимроқ аҳамиятга эга бўлиши мумкин.

Нифедипин

Сандиммун Неорал® препарати билан илгариги даволашда милкларнинг гиперплазияси ривожланган пациентларда, бир вақтда нифедипинни қўллашдан сақланиш керак.

НЯҚП

“Биринчи ўтиш” самараси юқори бўлган НЯҚП (масалан, диклофенак) қабул қилаётган пациентлар, бу препаратларни Сандиммун Неорал® қўлламаётган пациентларга қараганда камроқ дозаларда қабул қилишлари керак.

Дигоксин, колхицин, ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари

Агар шу препаратлардан биронтаси Сандиммун Неорал® препарати билан бир вақтда қўлланаётган бўлса, токсиклик кўринишларини эрта аниқлаш ва дозани янада пасайтириш ёки препаратни бекор қилиш мақсадида синчков клиник мониторингни ўтказиш керак.

Дори препаратлар орасидаги ўзаро таъсирни кекса ёшли пациентларда пайдо бўлишини эҳтимоли юқори.

Сандиммун Неорал®ни фақат иммуносупрессив даволашнинг тажрибасига эга бўлган ва мунтазам тўлиқ тиббий кўрик, артериал босимни ўлчаш ва хавфсизлигини лаборатория кўрсаткичларини назорат қилишни ўз ичига олган кейинги керакли кузатувни таъминлашга қодир шифокорлар буюришлари мумкин. Препарат қабул қилаётган трансплантациядан кейинги пациентлар, даволашни бир маромда ушлаб туриш учун мувофиқ лаборатория ва тиббий воситаларга эга бўлган муассасада бўлишлари керак. Самарани бир маромда ушлаб турувчи даволашга жавобгар бўлган шифокор, пациентни кейинги кузатув учун тўлиқ маълумот олиши керак.

Лимфомалар ва бошқа хавфли ўсмалар

Бошқа иммуносупрессантлар каби циклоспорин ҳам лимфомалар ва бошқа хавфли ўсмалар, айниқса терининг хосил бўлиши ривожланиш хавфини оширади. Юқори хавфи маълум препаратларни ишлатишга нисбатан, кўпроқ иммунодепрессиянинг даражаси ва давомийлиги билан боғлиқ. Шундай қилиб, бир неча иммуносупрессантларни (шу жумладан циклоспорин) сақловчи даволаш дастурини эҳтиёткорлик билан ишлатиш керак, чунки бу айримлари ўлим билан тасдиқланган лимфопролифератив касалликлар ва катта ўсмаларга олиб келиши мумкин.

Терининг хавфли ўсмаларини потенциал хавфини ҳисоби билан, Сандиммун Неорал® билан даволанаётган пациентларни ультрабинафша нурланишни ошиқча таъсиридан сақланиш кераклиги ҳақида огоҳлантириш керак.

Инфекциялар

Бошқа иммуносупрессантлар каби циклоспорин ҳам кўпинча пациентларни шартли-патоген микроорганизмлар чақирган турли бактериал, замбуруғли, паразитар ва вирусли инфекциялар ривожланишига мойилроқ қилади.

Циклоспорин қабул қилаётган пациентларда латент полиомавирусли инфекцияларни фаоллашиши кузатилган, улар полиомавирус-ассоциацияланган нефропатияга (ПВАН), айниқса ВК- вирусли нефропатияга (ВКВН) [56], ёки ДК вирус-ассоциацияланган авж олиб борувчи мультифокал лейкоэнцефалопатияга (ПМЛ) олиб келиши мумкин. Бундай ҳолатлар кўпинча юқори умумий иммунодепрессив юклама билан боғлиқ бўлган ва иммунитети сусайган ва буйрак фаолияти ёмонлашган ёки неврологик симптомлари бўлган пациентларда дифференциал диагностикада кўрилишлари керак.

Жиддий ва/ёки ўлим билан якунланишлар қайд қилинган. Кўп компонентли узоқ муддатли иммуносупрессив даволашни ўтаётган пациентларда биринчи навбатда самарали превентив ва терапевтик стратегияни қўллаш керак.

Ўткир ва сурункали нефротоксиклик

Сандиммун Неорал® билан даволашни биринчи бир неча хафталари давомида кўпинча зардоб креатинини ва мочевина даражасини ошиши каби потенциал жиддий асорат пайдо бўлади. Бу функционал ўзгаришлар дозага боғлиқ ва одатда дозани пасайишига жавоб бериб, қайтувчан бўлади. Узоқ муддатли даволаш вақтида, айрим пациентларда буйракларда структур ўзгаришлар (масалан, артериолалар гиалинози, тубуляр атрофия ва интерстициал фиброз) ривожланиши мумкин, уларни буйрак трансплантатлари бўлган пациентларда сурункали кўчиб кетиш оқибатидаги ўзгаришлардан ажратиш керак. Буйрак фаолияти кўрсаткичларини синчков мониторингини ўтказиш керак. Қийматларни нормадан оғиши дозани пасайтириш кераклигини белгилаши мумкин.

Гепатотоксиклик ва жигарни шикастланиши

Сандиммун Неорал® шунингдек зардоб билирубини ва жигар ферментларининг дозага боғлиқ ва қайтувчан ошишини чақириши мумкин. Циклоспорин қабул қилаётган пациентларда холестаз, сариқлик, гепатит ва жигар етишмовчилигини ўз ичига олувчи гепатотоксиклик ва жигарни шикастланиши ҳақида хабар берилган. Кўпчилик хабарларда яққол ёндош касалликлари, асосий касалликлари ва инфекцион асоратлар ва гепатотоксик потенциали бўлган препаратлар билан ёндош даволашни ўз ичига олувчи, бошқа ёмонлаштирувчи омиллари бўлган пациентларда таърифланган. Айрим ҳолларда, асосан трансплантациядан кейинги пациентларда ўлим қайд қилинган. Жигар фаолиятини мувофиқ кўрсатгичларини мунтазам назоратини ўтказиш керак. Норма қийматларидан оғиши дозани пасайтириш заруратини кўрсатиши мумкин, бу кўрсатгичларни нормадан оғиш ҳолларида дозани пасайтириш керак.

Кекса ёшли пациентларда қўллаш

Кекса ёшли пациентларда буйрак фаолиятининг мониторингини алоҳида синчковлик билан ўтказиш керак.

Трансплантациядан пациентларда циклоспориннинг даражасини мониторинги

Сандиммун Неорал® трансплантацияда пациентларда ишлатилганида, қондаги циклоспориннинг даражасини мониторинги, хавфсизликнинг муҳим чораси ҳисобланади.

Қондаги циклоспориннинг даражасини специфик моноклонал антителаларни (ўзгармаган препаратнинг миқдорини аниқлаш) ишлатиб аниқлаш яхшироқдир; шунингдек юқори самарали суюқлик хроматогафия (ВЭЖХ) усулини ҳам ишлатиш мумкин. Плазма ёки зардобда миқдорий аниқлашда ажратишни стандарт усулини (вақт ва ҳарорат) қўллаш керак.

Жигар кўчириб ўтказилган пациентларни бошланғич кузатиш учун, даволашни бошида қондаги циклоспориннинг даражаларини назоратини фақат специфик моноклонал антителалар ёрдамида ёки иммуносупрессиянинг мувофиқ даражасини таъминлаш учун, специфик ва носпецифик моноклонал антителаларни ишлатиш билан параллел аниқлашлар усули билан ўтказиш керак.

Қондаги, плазмадаги ёки зардобдани циклоспориннинг концентрацияси, пациентнинг клиник ҳолатига таъсир қилувчи кўп омиллардан фақат бири эканлигини ёдда сақлаш керак. Мувофиқ, натижаларни фақат бошқа клиник ва биохимик кўрсатгичларни бутун қатори доирасида кўриш керак.

Гипертензия

Сандимун Неорал® билан даволаш вақтида артериал босимни мунтазам мониторинг қилиш керак; агар гипертензия ривожланса, мувофиқ антигипертензив даволашни бошлаш керак. Циклоспориннинг фармакокинетикасига таъсир қилмайдиган антигипертензив воситаларга, масалан, исрадипинга афзаллик бериш керак.

Қондаги липидлар даражасини ошиши

Сандиммун Неорал® препарати билан даволаш билан боғлиқ қайтувчан характерга эга бўлган қондаги липидларни бироз ошиши ҳақида алоҳида хабарлар бўлган. Липидлар даражасини даволашни бошлашдан олдин ва кейин бир ой ўтгач ўлчаш керак. Липидлар даражасини ошиши аниқланганида, рациондаги ёғлар улушини камайтириш, ва зарурати бўлган ҳолда, дозанинг катталигини қайта кўриб чиқиш керак.

Гиперкалиемия

Циклоспорин, айниқса буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда гиперкалиемия ривожланиши хавфини оширади. Шунингдек циклоспоринни калий тежовчи препаратлар (масалан, калий тежовчи диуретиклар, ангиотензинга-айлантирувчи фермент ингибиторлари [1], ангиотензин II рецепторларининг антагонистлари) ва калий сақловчи препаратлар билан бирга қўллашда, шунингдек калий миқдорига бой пархезда бўлган пациентларда эҳтиёткорлик талаб қилинади. Бундай ҳолларда калийнинг даражасини назорат қилиш керак.

Гипомагниемия

Циклоспоринни қабул қилиш магнийнинг чиқарилишини оширади, бу авваламбор перитрансплантацион даврда симптоматик гипомагниемияга олиб келиши мумкин. Перитрансплантацион давр давомида, авваламбор агар неврологик симптомлар кузатилса, қон зардобида магнийнинг даражасини назорат қилиш керак.

Агар бу зарур деб топилса, қўшимча магний препаратларини буюриш керак.

Гиперурикемия

Гиперурикемияси бўлган пациентларни даволашда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Кучсизлантирилган тирик вакциналар

Циклоспорин билан даволаш вақтида вакцинация самарасизроқ бўлиши мумкин, кучсизантирилган тирик вакциналарни ишлатишдан сақланиш керак.

Бошқа дори воситаларини ёндош қўллашдаги ўзаро таъсир

Циклоспорин бирга қўлланганида кўп препаратли эффлюксли олиб ўтувчи Р-гликопротеин (P-gp) ёки алискирен, дабигатран ёки босентан каби органик анион-ташувчи оқсиллар (ОАТО) учун субстрат бўлган препаратларнинг концентрациясини ошириши мумкин.

Циклоспоринни аликсирен билан бир вақтда қабул қилиш тавсия этилмайди. Циклоспоринни дабигатран ёки босентан билан бирга қўллашдан сақланиш керак. Ушбу тавсиялар эслатилган ўзаро таъсирларни потенциал клиник таъсирларига асосланган.

Алоҳида ёрдамчи моддалар: этанол

Ҳомиладорлик ёки эмизиш даврида, жигар касалликлари ёки тутқаноғи бўлган пациентларга, алкоголизми бўлган беморларга ёки болаларга Сандиммун Неорал® препаратини буюришда этанолнинг миқдорини ҳисобга олиш керак.

Трансплантация билан боғлиқ бўлмаган кўрсатмаларда қўшимча эҳтиёткорлик чоралари

Буйрак фаолиятини бузилишлари (буйрак етишмовчилигини йўл қўйилган даражаси бўлган нефротик синдромдан ташқари), назорат қилинмайдиган артериал гипертензияси, назорат қилинмайдиган инфекцияси ёки ҳар қандай хавфли ўсмаси бўлган пациентларда циклоспоринни қўллаш мумкин эмас.

Эндоген увеитлардаги қўшимча эҳтиёткорлик чоралари

Сандиммун Неорал® буйрак фаолиятини бузиши мумкинлиги туфайли, буйрак фаолиятини мувофиқ кўрсатгичларини мунтазам назоратини ўтказиш керак ва агар бир мартадан кўпроқ ўлчашларда асос даражаси билан солиштирганда зардоб креатининининг даражаси 30% дан кўпроққа ошган бўлса, Сандиммун Неорал® препаратининг дозасини 25% дан 50% гача пасайтириш керак. Агар даражани ошиши дастлабки билан солиштирганда 50% дан кўпроқ бўлса, дозани янада камайтиришни кўриб чиқиш керак.

Бу тавсиялар, хатто агар пациентнинг кўрсатгичлари илгаригидек лаборатор норма чегараларида бўлса ҳам қўлланилади.

Сандиммун Неорал®ни неврологик Бехчет синдроми бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Неврологик Бехчет синдроми бўлган пациентни неврологик статусини синчиклаб текшириш керак.

Эндоген увеити бўлган болаларда Сандиммун Неорал® препаратини қўллаш етарлича текширилмаган.

Нефротик синдромидаги қўшимча эҳтиёткорлик чоралари

Сандиммун Неорал® буйрак фаолиятини бузиши мумкинлиги туфайли, буйрак фаолиятини мувофиқ кўрсатгичларини мунтазам назоратини ўтказиш керак; буйрак фаолиятини баҳолаш, ва агар бир мартадан кўпроқ ўлчашларда асос даражаси билан солиштирганда зардоб креатининининг даражаси 30% дан кўпроққа ошган бўлса, Сандиммун Неорал® препаратининг дозасини 25% дан 50% гача пасайтириш керак. Агар даражани ошиши дастлабки билан солиштирганда 50% дан кўпроқ бўлса, дозани янада камайтиришни кўриш керак. Буйрак фаолиятини дастлабки ўзгаришлари бўлган пациентларга дастлаб препаратни суткада 2,5 мг/кг дозада буюриш керак, ва улар синчков кузатувга муҳтождирлар.

Айрим пациентларда Сандиммун Неорал® препарати қўзғатган буйрак дисфункциясини аниқлаш қийинлашиши мумкин, бу нефротик синдромнинг ўзи билан боғлиқ бўлган буйрак фаолиятини ўзгаришлари мавжудлиги билан боғлиқ, Бу Сандиммун Неорал® билан ассоциацияланган ўзгаришларни, қон зардобида креатинин даражасини ошишисиз буйракларни структур ўзгаришларнинг аниқланишини кам ҳолларини тушунтиради. Шундай қилиб, Сандиммун Неорал® билан даволаш бир йилдан кўпроқ давом этганида минимал стероидга боғлиқ ўзгаришлари бўлган нейропатияли пациентларда буйрак биопсиясини қилиш имкониятини кўриб чиқиш керак. Иммунодепрессантлар (шу жумладан циклоспорин билан) даволанган нефротик синдроми бўлган пациентларда, алоҳида ҳолларда хавфли ўсмалар, шу жумладан Ходжкин лимфомаси, пайдо бўлган.

Ревматоид артритдаги қўшимча эҳтиёткорлик чоралари

Сандиммун Неорал® буйрак фаолиятини бузиши мумкинлиги туфайли, даволаш бошлангунигача зардобдаги креатининнинг дастлабки даражаси, хҳч бўлмаса икки марта ўлчашлар орқали ишончли аниқланган бўлиши керак, шундан кейин зардобдаги креатинин даражаси даволашни биринчи 3 ойи давомида 2 ҳафталик интерваллар билан, сўнгра эса ойида бир марта аниқланиши керак. 6 ой даволашдан кейин зардобдаги креатининни, касалликнинг барқарорлиги, ёндош даволаш ва ёндош касалликларга қараб, ҳар 4-8 ойда ўлчаш керак. Сандиммун Неорал®нинг дозаси оширилганда ёки ностероид яллиғланишга қарши препаратлар билан ёндош даволаш буюрилганида ёки уларнинг дозаси оширилган ҳолда, тез-тезроқ назорат керак.

Агар зардоб креатининининг даражаси ўлчашларнинг биттадан кўпроғидаги асос даража билан солиштирганда 30% дан кўпроққа ошганича қолса, Сандиммум Неорал® препаратининг дозасини камайтириш керак. Агар зардоб креатининининг даражасини ошиши 50% дан кўпроқни ташкил қилса, препаратнинг дозаси камида 50% га камайтирилиши керак. Хатто агар пациентнинг кўрсатгичлари илгаригидек лаборатория нормалари чегараларида бўлса ҳам, бу тавсиялар қўлланади. Агар дозани пасайтириш бир ой давомида даражани пасайишига олиб келмаса, Сандиммун Неорал® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Агар Сандиммун Неорал® препарати билан даволаш вақтида пайдо бўлган гипертензия мувофиқ антигипертензив даволаш ёрдамида назоратга эришилмаса ҳам, препаратни бекор қилиш зарур бўлиб қолиши мумкин.

Узоқ муддатли иммуносупрессив даволашнинг (шу жумладан циклоспорин) бошқа турларидаги каби, лимфопролифератив касалликларнинг хавфини ошишини ёдда тутиш керак. Агар Сандиммун Неорал® метотрексат билан мажмуада ишлатилса, алоҳида эҳтиёткорлик талаб қилинади.

Псориаздаги қўшимча эҳтиёткорлик чоралари

Сандиммун Неорал® буйрак фаолиятини бузилиши мумкинлиги туфайли, даволаш бошлангунигача зардобдаги креатининнинг дастлабки даражаси, хеч бўлмаса икки ўлчашлар орқали ишончли аниқланган бўлиши керак, шундан кейин зардобдаги креатинин даражаси даволашни биринчи 3 ойи давомида 2 ҳафталик интерваллар билан аниқланиши керак. Сўнгра, агар креатининнинг даражаси турғун турса, ўлчашни бир ойда бир марта ўтказиш керак. Агар ўлчашларнинг биттадан кўпроғидаги асос даража билан солиштирганда зардоб креатининининг даражаси 30% дан кўпроққа ошганлигича қолса, Сандиммун Неорал® препаратининг дозасини 25-50% га камайтириш керак. Агар зардоб креатининининг даражасини ошиши 50% дан кўпроқни ташкил қилса, Сандиммун Неорал® препаратининг дозаси камида 50% га камайтирилиши керак. Бу тавсиялар ҳатто агарда пациентнинг кўрсатгичлари илгаригидек лаборатория нормалари чегараларида бўлса ҳам қўлланади. Агар дозани пасайтириш бир ой давомида даражани пасайишига олиб келмаса, Сандиммун Неорал® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Агар Сандиммун Неорал® препарати билан даволаш вақтида пайдо бўлган гипертензия мувофиқ антигипертензив даволаш ёрдамида назоратга эришилмаса ҳам, препаратни бекор қилиш зарур бўлиб қолиши мумкин.

Кекса ёшли пациентларга нисбатан даволашни фақат ногиронликка олиб келувчи псориаз ҳолида ўтказиш керак, буйрак фаолиятининг мониторингини эса, алоҳида эҳтиёткорлик билан ўтказиш керак.

Псориази бўлган болаларда Сандиммун Неорал®ни ишлатиш етарлича текширилмаган.

Псориази бўлган беморларда Сандиммун Неорал® билан даволаш вақтида, анъанавий даволаш ҳолидаги каби, хавфли ўсмаларнинг (хусусан, терининг) пайдо бўлиш ҳоллари аниқланган. Терида псориаз учун нотипик бўлган морфологик элементлар пайдо бўлганида, улар кўпроқ рак ёки раколди бўлиши мумкин, Сандиммун Неорал® билан даволашни бошлашдан олдин биопсияни ўтказиш керак.

Хавфли ёки раколди морфологик элементлари бўлган пациентлар, Сандиммун Неорал®ни фақат бундай элементлар мувофиқ даволангандан кейин ва фақат, агар муваффақиятли даволаш учун ҳеч қандай бошқа муқобил мавжуд бўлмаган ҳолда қабул қилишлари керак.

Айрим холларда псориази бўлган Сандиммун Неорал® билан даволанган пациентларда, препаратни қабул қилишни дархол бекор қилишга реакция қилувчи лимфопролифератив касалликлар пайдо бўлган.

Сандиммун Неорал® қабул қилаётган пациентларда, бир вақтда В спектрли ультрабинафша нурлар ва ПУФА фотохимиотерапияни қўллаш мумкин эмас.

Атопик дерматитдаги қўшимча эҳтиёткорлик чоралари

Сандиммун Неорал® буйрак фаолиятини бузиши мумкинлиги туфайли, даволаш бошлангунигача зардобдаги креатининнинг дастлабки даражаси, ҳеч бўлмаса икки марта ўлчашлар орқали ишончли аниқланган бўлиши керак, шундан кейин зардобдаги креатинин даражаси даволашни биринчи 3 ойи давомида 2 ҳафталик интерваллар билан аниқланиши керак. Сўнгра, агар креатининнинг даражаси турғун турса, ўлчашни бир ойда бир марта ўтказиш керак.

Агар ўлчашларнинг биттадан кўпроғидаги асос даража билан солиштирганда зардоб креатининининг даражаси 30% дан кўпроққа ошганлигича қолса, Сандиммун Неорал® препаратининг дозасини 25-50% га камайтириш керак. Агар зардоб креатининининг даражасини ошиши 50% дан кўпроқни ташкил қилса, Сандиммун Неорал® препаратининг дозаси камида 50% га камайтирилиши керак. Бу тавсиялар хатто агар пациентнинг кўрсатгичлари илгаригидек лаборатория нормалари чегараларида бўлса ҳам қўлланади. Агар дозани пасайтириш бир ой давомида даражани пасайишига олиб келмаса, Сандиммун Неорал® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Агар Сандиммун Неорал® препарати билан даволаш вақтида пайдо бўлган гипертензия мувофиқ антигипертензив даволаш ёрдамида назоратга эришилмаса ҳам, препаратни бекор қилиш зарур бўлиб қолиши мумкин.

Атопик дерматити бўлган болаларда Сандиммун Неорал®ни ишлатиш етарлича текширилмаган.

Кекса ёшли пациентларга нисбатан даволашни фақат ногиронликка олиб келувчи атопик дерматит ҳолида ўтказиш керак, буйрак фаолиятининг мониторингини эса, алоҳида эҳтиёткорлик билан ўтказиш керак.

Хавфсиз лимфоаденопатия одатда атопик дерматитни зўрайиши билан боғлиқ, шунингдек доимо спонтан ёки касалликнинг умумий яхшиланиши билан йўқолади.

Циклоспорин билан даволаш вақтида кузатиладиган лимфаденопатия, мунтазам назоратни талаб қилади. Агар ҳолатни яхшиланишига қарамасдан касаллик вақтида лимфаденопатия сақланса, лимфома йўқлигига ишонч ҳосил қилиш учун, эҳтиёткорлик чораси сифатида биопсия ўтказиш керак.

Сандиммун Неорал® билан даволашни бошлашдан олдин фаол оддий герпес инфекциясини йўқотиш керак, лекин агар у даволаш вақтида пайдо бўлса, инфекциянинг оғир шаклларидан ташқари, бундай инфекция препаратни бекор қилишга сабаб бўлмаслиги керак.

Тилларанг стафилококк билан боғлиқ бўлган тери инфекциялари, Сандиммун Неорал® билан даволаш учун мутлоқ қарши кўрсатма ҳисобланмайди, лекин мувофиқ антибактериал воситалар билан даволанган бўлиши керак. Перорал қўллаш учун эритромицинни қўллашдан сақланиш керак, уни қондаги циклоспориннинг концентрациясини оширишга мойиллиги маълум, агар бошқа муқобили бўлмаса, қондаги циклоспориннинг даражасини, буйрак фаолиятини ва циклоспориннинг ножўя самараларини синчков мониторингини ўтказиш керак. Сандиммун Неорал® қабул қилаётган пациентларда, бир вақтда ультрабинафша нурланиш ва ПУФА фотохимиотерапияни қўллаш мумкин эмас.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Ҳайвонлардаги тадқиқотлар каламушлар ва қуёнларда репродуктив токсиклигини намойиш қилган.

Сандиммун Неорал® препаратини ҳомиладор аёлларда қўллаш тажрибаси чекланган.

Ўтказилган трансплантациядан кейин иммунодепрессантларни, шу жумладан циклоспорин қабул қилаётган, ёки таркибига циклоспорин кирувчи даволаш схемаси буюрилган ҳомиладор аёллар учун, муддатидан олдинги туғруқларни юқори хавфи бор (<37 ҳафта).

In utero циклоспориннинг таъсирига дучор бўлган 7 ёшгача болалар орасида чекланган миқдорда кузатувлар ўтказилган (12 бола бўйича маълумотлар тўпланган). Бу болалар нормал буйрак фаолиятига ва артериал босимга эга бўлганлар.

Лекин ҳомиладор аёллар ичида керакли тарзда назорат қилинган тадқиқотлар ўтказилмаган. Шунинг учун Сандиммун Неорал®ни ҳомиладорлик вақтида, она учун кутилаётган фойда, ҳомила учун потенциал хавфдан юқори бўлган ҳоллардан ташқари, қўллаш мумкин эмас.

Ҳомиладор аёлларга буюришда Сандиммун Неорал® таркибидаги этанолнинг миқдорини ҳам ҳисобга олиш керак.

Циклоспорин кўкрак сутига ўтади. Сандиммун Неорал®ни қабул қилаётган аёллар, эмизмасликлари керак.

Сандиммун Неорал®ни янги туғилган чақалоқлар/эмизикли болаларда жиддий нохуш реакциялар чақириши мумкинлиги туфайли, дорини она учун муҳимлигини ҳисобга олиб, эмизишдан сақланиш ёки дори воситасини ишлатишдан сақланиш ҳақида қарор қабул қилиниши керак.

Болалар

Эмизикли болаларни даволашда Сандиммун Неорал® препаратини қўллаш бўйича маълумотлар йўқ. 1 ёшгача бўлган болаларни даволаш учун препарат стандарт дозаларда қўлланганида, суюқликни тутилиши, тиришишлар ва артериал гипертензия пайдо бўлиши мумкинлиги хақида хабар берилган. Сандиммун Неорал® препаратини қўллаш маълумотларини йўқлиги туфайли, болаларда нефротик синдромдан ташқари, трансплантация билан боғлиқ бўлмаган кўрсатмаларда тавсия этилиши мумкин эмас.

Автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлашда реакция тезлигига таъсир қилиш қобилияти

Сандиммун Неорал® препаратини транспорт воситаларини бошқариш ёки механизмлар билан ишлашга таъсири хақида маълумотлар йўқ.

Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Циклоспориннинг дозасини ўткир ошириб юборилишига тааллуқли маълумотлар сони чекланган. Циклоспориннинг 10 г (150 мг/кг) гача перорал дозалари, қусиш, уйқучанлик, бош оғриғи, тахикардия каби нисбатан ахамиятсиз клиник кўринишлар билан ўзлаштирилган, айрим пациентларда эса буйрак фаолиятини ўртача оғирликдаги қайтувчан бузилишлари кузатилган. Лекин чала туғилган янги туғилган чақалоқларда препаратни тасодифий парентерал дозани ошириб юборилиши, оғир интоксикацияга олиб келган.

Дозани ошириб юборилишининг хамма ҳолларида симптоматик даволаш ва умумий тутиб турувчи чоралар ўтказиш керак. Дозани ошириб юборилишини биринчи соатларида қусишни чақириш ва меъдани ювиш фойдали бўлиши мумкин. Препарат гемодиализда ва фаоллаштирилган кўмирни қўллаш билан гемоперфузияда деярли чиқарилмайди.

№ 50 картон қутида.

25 °С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

2 йил.

Каталент Джермани Эбербах ГмбХ, Германия / Catalent Germany Eberbach GmbH, Germany.

Гаммельсбахер кўч., 2, Д-69412 Эбербах, Германия / Gammelsbacher Str. 2, D-69412 Eberbach, Germany.