Sitarin in'ektsiya va infuziya uchun eritma 100 mg/ml, 10 ml (flakon)

1 мл раствора содержит:

активное вещество: цитарабин - 100 мг;

вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Раствор для инъекций/инфузий.

Противоопухолевые препараты, структурные аналоги пиримидина. Код АТХ: L01BC01.

Фармакодинамика

Цитарабин аналог пиримидинового нуклеозида, является противоопухолевым средством, которое замедляет синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты. Кроме того, он также характеризуется противомикробным H иммунодепрессантным действием. Тщательные исследования in vitro механизма цитотоксического действия позволяют предположить, что основным эффектом действия цитарабина является ингибирование синтеза дезоксицитидина, хотя ингибирование цитидиловых киназ и дальнейшее включение компонентов цитарабина в нуклеиновые кислоты также могут играть роль в его цитостатическом и цитоцидном действии

Фармакокинетика

Цитарабин дезаминируется в печени и в почках с образованием арабинофуранозилурацила. При внутривенной инфузии цитарабина человеку только 5,8% введенной дозы выделяется в неизменном виде с мочой в течение 12-24 часов, а 90% - в виде продукта его дезаминирования. Цитарабин, по-видимому, быстро метаболизируется главным образом, в печени и, вероятно, в почках. После однократного внутривенного введения высоких доз препарата его содержание в крови у большинства пациентов снижается в течение 15 минут до не поддающихся измерению уровней. У некоторых пациентов препарат не обнаруживается в крови уже через 5 минут после инъекции. Период полувыведения препарата составляет 10 минут.

При введении высоких доз цитарабина максимальное его содержание в плазме достигает в 200 раз более высокого уровня, чем в случае лечения обычными дозами препарата. Максимальный уровень содержания неактивного метаболита Ара-У (арабинофуранозилурацила) при введении высоких доз препарата наблюдается всего лишь через 15 минут. При введении высоких доз цитарабина его выведение через почки протекает медленнее, чем в случае применения обычных доз препарата. Концентрации в спинномозговой жидкости (СМЖ), достигаемые при внутривенной инфузии высокой дозы цитарабина на уровне 1-3 г/м², составляют приблизительно 100-300 нанограмм в одном миллилитре.

При подкожном введении максимальные концентрации в плазме достигаются приблизительно через 20-60 минут. Эти концентрации значительно ниже тех уровней, которые достигаются при внутривенном введении подобных доз препарата

Для индукции ремиссии при остром миелоидном лейкозе у взрослых и в случае других форм острого лейкоза у взрослых и детей.

Препарат Цитарин применяется путем внутривенной инфузии или инъекции либо путем подкожной инъекции. Является возможным предоставить только общие рекомендации по применению препарата Цитарин, поскольку острый лейкоз почти всегда лечат путем использования комбинированной терапии препаратами цитостатического действия. Рекомендованную дозу можно рассчитать при помощи номограмм по показателям массы тела по отношению к площади поверхности.

Непрерывное лечение

Быстрая инъекция: целесообразно начинать с дозы 2 мг/кг/сутки. Вводить в течение 10 дней. Необходимо ежедневно делать анализ крови. Если отмечен антилейкемический эффект, а видимая токсичность не наблюдается, необходимо повысить дозу до 4 мг/кг/сутки и держать ее на этом уровне до очевидного проявления ответной реакции на лечение или токсического действия. Такими дозами почти у всех пациентов можно достичь проявления токсического действия.

Дозу 0,5-1,0 мг/кг/сутки можно вводить инфузией продолжительностью вплоть до 24 часов. У большинства пациентов результаты одночасовой инфузии были удовлетворительными. Через 10 дней эту начальную дозу можно повысить до 2 мг/кг/сутки, проверяя наличие токсического эффекта. Необходимо продолжать до проявления токсического эффекта или ремиссии.

Периодическое лечение. Доза 3-5 мг/кг/сутки вводится внутривенным путем каждый день в течение пяти дней подряд Через 2-9 дней перерыва проводится следующий курс. Продолжать необходимо до проявления ответной реакции на лечение или токсического эффекта.

По сообщениям, первые признаки улучшения состояния костного мозга наблюдались через 7-64 дня (в среднем, 28 дней) после начала терапии.

В целом, если после достаточного испытательного курса у пациента не проявляется ни токсический эффект, ни ремиссия, вполне оправданным будет осторожное введение более высоких доз. По наблюдениям, пациенты, как правило, лучше переносили более высокие дозы препарата при его введении быстрой внутривенной инъекцией, чем путем медленной инфузии. Такое различие обусловлено быстрым метаболизмом цитарабина и, соответственно, непродолжительностью периода действия его высокой дозы. Поддерживающая терапия Ремиссию, которая индуцировалась цитарабином или другими лекарственными препаратами, можно поддерживать путем внутривенной или подкожной инъекции дозы 1 мг/кг один или два раза в неделю.

Пациенты педиатрического профиля

Дети переносят более высокие дозы цитарабина, чем взрослые, поэтому детям следует назначать более высокую дозу в пределах рекомендованных доз.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Пациентам с нарушением функции печени и почек дозу следует уменьшить. Цитарабин может выводиться при диализе. В связи с этим цитарабин нельзя вводить непосредственно перед проведением диализа или сразу же после него.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствует информация, которая позволила бы предположить необходимость изменения дозы при применении препарата у пациентов пожилого возраста. Вместе с тем, пациент пожилого возраста переносит токсическое действие этого лекарственного средства не так хорошо, как молодой пациент, вследствие чего следует особенно тщательно следить за появлением вызванной действием препарата лейкопении, тромбоцитопении и анемии и, в случае показаний, соответственно начинать проведение поддерживающей терапии.

К наиболее часто встречающимся побочным реакциям относятся тошнота, рвота, диарея, повышенная температура, сыпь, анорексия, воспаление или изъязвление слизистой ротовой и анальной полости, а также дисфункция печени.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Поскольку Цитарин является препаратом, который подавляет функцию костного мозга, его введение может сопровождаться развитием анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластоза и снижением числа ретикулоцитов. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы его применения. Можно ожидать развития изменений на клеточном уровне в костном мозге и в мазке периферической крови.

Инфекции и инвазии

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции в любом месте организма могут быть связаны с применением цитарабина в виде монотерапии или в сочетании с другими подавляющими иммунитет лекарственными средствами после введения таких доз иммунодепрессантов, которые поражают клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть легкими, однако могут быть и тяжелыми и иногда приводить к летальному исходу.

Нарушения со стороны костно-мышечного аппарата и соединительной ткани: Описывались случаи цитарабинового синдрома. Он характеризуется повышением температуры, болью в мышцах, костях, изредка болью в груди, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и общим болезненным состоянием. Он наступает, как правило, через 6- 12 часов после приема препарата. Установлено, что при лечении или предупреждении этого синдрома эффективным является применение кортикостероидов. Если симптомы синдрома настолько серьезны, что требуют медицинского вмешательства, следует рассмотреть возможность применения кортикостероидов с продолжением терапии цитарабином.

Зарегистрированные побочные реакции приведены ниже в соответствии с Классами систем и органов по классификации MedDRA и в соответствии с частотой случаев их возникновения. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Сообщалось о случаях возникновения диффузной интерстициальной пневмонии без четко установленной причины, которая могла быть связана с применением цитарабина, у пациентов, принимавших экспериментальные средние дозы цитарабина (1 г/м²) вместе с другими химиотерапевтическими препаратами или без них (мета-АМСА, даунорубицин, VP-16).

Сообщалось о случае внезапной дыхательной недостаточности, которая быстро прогрессировала до отека легких и диагностированного путем рентгена расширения сердца, после проведения экспериментальной терапии с применением высоких доз цитарабина для лечения рецидива лейкоза. Сообщалось о летальном исходе этого случая.

Нарушения со стороны нервной системы

У 8-37% пациентов, принимавших высокие дозы цитарабина, отмечались симптомы нарушения функции головного мозга или мозжечка, такие как изменение личности, нарушение внимания, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головная боль, спутанность сознания, сонливость, головокружение, кома, конвульсии и др. Среди пациентов пожилого возраста (старше 55 лет) частота таких случаев может быть даже еще выше. К другим предрасполагающим факторам относятся нарушение функции печени и почек, предыдущее прохождение лечения поражения ЦНС (например, путем лучевой терапии) и злоупотребление алкоголем. В большинстве случаев нарушения ЦНС носят обратимый характер. Риск развития эффектов токсического действия на ЦНС возрастает при одновременном применении цитарабина (в высоких дозах, вводимых внутривенно) с другим лечением токсического поражения ЦНС, таким как лучевая или высокодозная терапия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Кроме обычных симптомов, могут проявляться и более серьезные реакции, особенно при лечении высокими дозами цитарабина. Сообщалось о случаях прободения или некроза кишечника с кишечной непроходимостью и перитонитом. После проведения высокодозной терапии отмечались случаи абсцесса печени, гепатомегалии, синдрома Бадда-Киари (тромбоз печёночных вен) и панкреатита.

Интратекальное введение

Интратекальное введение цитарабина не рекомендуется. Вместе с тем, при таком его применении были зарегистрированы указанные ниже побочные реакции. Ожидаемые системные реакции: угнетение функции костного мозга, тошнота, рвота. Поступали редкие сообщения о случаях сильного токсического поражения спинного мозга, даже приводящего к параличу четырех конечностей и полному параличу, некротизирующей энцефалопатии (с конвульсиями или без них), слепоты и о прочих отдельных случаях проявления нейротоксического действия препарата.

• лечение цитарабином нельзя проводить у пациентов с высокой степенью тяжести угнетения функции костного мозга;
• цитарабин не следует применять при лечении незлокачественных заболеваний, за исключением случаев угнетения иммунитета;
• гиперчувствительность по отношению к действующему началу препарата или к любому из вспомогательных веществ;
• токсическая энцефалопатия с дегенеративными изменениями, особенно после применения метотрексата или после лучевой терапии.

Специального антидота не существует.

Рекомендации по оказанию медицинской помощи при передозировке включают следующее: прекращение терапии с последующим применением мер против надвигающегося угнетения функции костного мозга, включая переливание крови или тромбоцитарной массы и, при надобности, назначение антибиотиков. Внутривенная инфузия дозы 4,5 г/м² в течение одного часа каждые 12 часов (в общей сложности 12 доз) приводила к недопустимому усилению необратимого токсического эффекта действия ЦНС и к летальному исходу.

Общая рекомендация: заниматься лечением с применением препарата Цитарини должны только врачи с опытом проведения противораковой химиотерапии.

Предупреждения

Гематологические реакции. Цитарин является сильнодействующим препаратом угнетения функции костного мозга. Сила его действия зависит от дозы и схемы введения. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с подавленной функцией костного мозга, вызванной предыдущим применением препаратов. Пациенты, проходящие лечение этим препаратом, должны находиться под строгим медицинским наблюдением, а в период индукционной терапии должны ежедневно сдавать кровь на анализ на содержание лейкоцитов, гемоглобина и тромбоцитов. После того, как из периферической крови исчезнут бластные клетки, следует часто проводить исследование функции костного мозга.

Основным эффектом токсического действия цитарабина является угнетение функции костного мозга с проявлением лейкопении, тромбоцитопении, анемии, мегалобластов и снижением количества ретикулоцитов. К менее серьезным токсическим эффектам относятся тошнота, рвота, диарея и боль в животе, изъязвление слизистой ротовой полости, а также дисфункция печени (см. раздел «Побочные действия»).

Через 5 дней периода непрерывной инфузии или отдельных инъекций доз препарата в размере от 50 мг/м² до 600 мг/м² наблюдается уменьшение числа лейкоцитов, которое протекает по двухфазному пути. Независимо от исходного показателя числа лейкоцитов.

Дозы или схемы введения препарата, в течение первых 24-х часов наблюдается уменьшение количества клеток, которое достигает самого низкого уровня на 7-9 день. После этого следует кратковременная фаза повышения с пиком приблизительно на 12-й день. Второе и более глубокое снижение достигает самого низкого уровня на 15-24-й день. Затем, в течение последующих 10-и дней следует быстрое повышение числа лейкоцитов до уровня, превышающего исходный. Уменьшение числа тромбоцитов отмечается на 5-й день с максимально низким уровнем в период с 12-го до 15-го дня. Вслед за этим, в течение последующих 10 дней происходит быстрое повышение до уровня, превышающего исходный.

Необходимо подготовить условия для проведения лечения в случае осложнений, вызванных угнетением функции костного мозга, возможно, с летальным исходом (таких как инфекции в результате гранулоцитопении и прочие нарушения защитных функций организма, а также кровотечения, вызванные тромбоцитопенией).

При лечении цитарабином встречались случаи развития анафилактических реакций.

Сообщалось о случае анафилаксии, которая привела к внезапной остановке сердца и

потребовала проведения реанимационных мероприятий. Это произошло сразу после внутривенного введения цитарабина (см. раздел «Побочные действия»). Схемы высокодозной терапии. Сообщалось о тяжелых и иногда смертельных случаях токсического действия на ЦНС, ЖКТ и легкие (которые отличались от эффектов, наблюдаемых при применении схем терапии с обычными дозами цитарабина) после применения некоторых экспериментальных схем с высокими дозами (2-3 г/м²) цитарабина. К таким реакциям относятся обратимое токсическое действие на роговицу

Меры предосторожности

Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациентов, проходящих лечение препаратом Цитарин. Обязательно частое проведение анализа на гемоглобин, число тромбоцитов и лейкоцитов. Прекратите лечение или внесите изменения в его схему в том случае, если угнетение функции костного мозга привело к снижению числа тромбоцитов до уровня ниже 50000/мм³ или числа полиморфно-ядерных гранулоцитов до уровня ниже 1000/мм³. После прекращения приема препарата количество форменных элементов крови в периферическом кровотоке может продолжать уменьшаться и достигать наименьших значений через 12-24 дня после его отмены. Если показано, то возобновите лечение после появления четких признаков восстановления функции костного мозга, наблюдаемых при последовательных исследованиях функции костного мозга. Можно не осуществлять контрольное наблюдение за теми пациентами, у которых препарат отменен до "нормализации" показателей периферической крови.

У взрослых пациентов с острым нелимфобластным лейкозом отмечались случаи периферической двигательной и сенсорной невропатии после консолидирующей терапии с применением высоких доз цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы.

Необходимо следить за возможным появлением признаков невропатии у пациентов, принимающих высокие дозы цитарабина, поскольку может потребоваться изменение схемы лечения во избежание необратимых неврологических нарушений.

После применения экспериментальных схем высокодозной терапии цитарабином возникали тяжелые и временами ведущие к летальному исходу эффекты токсического действия на легкие, синдром дыхательной недостаточности у взрослых и отек легких. При быстром внутривенном введении доз препарата у пациентов возникает частая тошнота и, возможно, рвота, которые проявляются в течение многих часов. Эта проблема имеет не столь серьезный характер при введении препарата путем инфузии

Стандартные схемы лечения

Сообщалось о случаях общей чувствительности в области живота (перитонита) и колита с положительной реакцией на гваяковую пробу на фоне нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, принимавших стандартные дозы цитарабина одновременно с другими препаратами. Для таких пациентов эффективными были консервативные методы лечения.

Сообщалось о случаях отсроченного прогрессирующего восходящего паралича со смертельным исходом после интратекального и внутривенного введения цитарабина в стандартных дозах совместно с другими препаратами у детей с ОМЛ (острый миелоидный лейкоз).

Функция печени и/или почек

Печень человека обезвреживает значительную часть введенной дозы цитарабина. В частности, проявление токсического действия на ЦНС в результате лечения высокими дозами цитарабина более вероятно у пациентов с нарушением функции почек или печени.

При лечении пациентов со сниженной функцией печени применяйте препарат с осторожностью и в меньших дозах.

При лечении пациентов цитарабином необходимо проводить регулярный контроль функции костного мозга, почек и печени.

Неврологические реакции. Сообщалось о случаях тяжелых неврологических побочных реакций от головной боли и до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов, наблюдавшихся, главным образом, у детей и подростков при внутривенном введении цитарабина одновременно с интратекальным введением метотрексата.

Безопасность применения этого лекарственного средства у детей не установлена.

Синдром лизиса опухоли. Как и другие средства цитотоксического действия, цитарабин может приводить к гиперурикемии, вызванной быстрым распадом опухолевых клеток. Врач должен следить за уровнем содержания мочевой кислоты в крови и быть готовым применить такие поддерживающие меры и медикаментозные средства, которые могут понадобиться для устранения этой проблемы.

Панкреатит. Среди пациентов, принимавших цитарабин, отмечались случаи острого панкреатита. Действие иммунодепрессантов/повышенная восприимчивость к инфекциям. Введение живых или живых ослабленных вакцин пациентам с пониженным иммунитетом после лечения химиотерапевтическими препаратами, включая цитарабин, может привести к развитию тяжелых или смертельных инфекций. В связи с этим следует избегать вакцинирования живыми вакцинами тех пациентов, которые принимают цитарабин. Можно применять убитые или инактивированные вакцины. Однако реакция на такие вакцины может быть пониженной.

Высокие дозы. Риск возникновения побочных эффектов действия на ЦНС повышен у пациентов, которые ранее проходили лечение поражения ЦНС путем интратекальной химиотерапии или лучевой терапии.

Сообщалось о случаях кардиомиопатии со смертельным исходом в результате экспериментального применения высоких доз цитарабина B сочетании C циклофосфамидом при подготовке к пересадке костного мозга. Такой эффект может быть связан со схемой приема препарата.

Беременность и период лактации

Не было сообщений о надлежащим образом проведенных исследованиях фертильности, однако после обработки мышей цитарабином наблюдалась патология головки сперматозоида.

Известно, что цитарабин оказывает тератогенное действие у некоторых видов животных. Применять цитарабин у беременных или у тех, кто может забеременеть, следует с осторожностью и только после тщательного взвешивания потенциальной пользы и риска. B связи с потенциальной возможностью развития аномалий при применении цитотоксической терапии, особенно в течение первого триместра беременности, беременных или тех, кто может забеременеть в период лечения цитарабином, следует предупредить о возможном риске для плода и о необходимости подумать о целесообразности сохранения беременности. Существует очевидный, однако значительно меньший риск, когда терапию начинают во время второго или третьего триместра. Несмотря на то, что у пациенток, которые проходили лечение в течение всех трех триместров беременности, рождались нормальные дети, рекомендуется обеспечить последующее наблюдение за такими младенцами. Мужчины и женщины должны применять эффективные противозачаточные меры во время лечения и в течение периода до 6 месяцев после лечения.

Кормящим матерям не следует принимать цитарабин. Неизвестно, выделяется ли этот препарат с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и в связи с возможностью развития серьезных связанных с лечением цитарабином побочных реакций у грудных младенцев, необходимо принять решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата, при этом учитывая его важность для здоровья матери.

5-фторцитозин

5-фторцитозин нельзя вводить одновременно с цитарабином, поскольку показано, что при такой терапии лечебный эффект 5-фторцитозина теряется.

Дигоксин

У пациентов, получавших бета-ацетилдигоксин и химиотерапию, включавшую циклофосфамид, винкристин и преднизон либо с использованием цитарабина или прокарбазина, либо без них, отмечалось обратимое снижение равновесных плазменных концентраций дигоксина и уменьшение выведения гликозида почками. Равновесные концентрации дигитоксина в плазме, похоже, не менялись. Таким образом, при лечении пациентов, получающих подобные программы комбинированной химиотерапии, можно предписывать обязательный контроль уровней дигоксина в плазме. Для лечения таких пациентов в качестве альтернативы можно рассмотреть возможность непользования Дигитоксина.

Гентамицин

Исследование in vitro взаимодействия гентамицина с цитарабином показало антагонистическое действие цитарабина на чувствительность к штаммам Klebsiella рпеитопіае. У получающих цитарабин пациентов, которые принимают гентамицин для лечения инфекции, вызванной штаммом Klebsiella pneumoniae, отсутствие быстрого терапевтического ответа на лечение может свидетельствовать о необходимости пересмотра антибактериальной терапии.

Метотрексат

Внутривенное введение цитарабина одновременно с интратекальным введением метотрексата может приводить к повышению риска развития тяжелых неврологических нежелательных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и инсультоподобные эпизоды (см. раздел «Особые указания»).

Несовместимость

Растворы цитарабина несовместимы с разными лекарствами, такими как карбенициллина натриевая соль, цефалотина натриевая соль, фторурацил, гентамицина сульфат, гепарин натрия, гидрокортизона натрия сукцинат, инсулин регуляр, метилпреднизолона натрия сукцинат, нафациллина натриевая соль, оксаллицина натриевая соль, пенициллин G натриевая соль (бензилпенициллин), метотрексат, преднизолона сукцинат.

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением тех, которые указаны в качестве вспомогательных веществ препарата Цитарин.

Раствор для инъекций/инфузий объемом 1 мл помещен во флакон емкостью 2 мл из бесцветного стекла гидролитического типа 1, укупоренный бромэтиловый резиновой пробкой и обжатый защитной алюминиевой откидывающейся крышкой зеленого цвета.

По 1 флакону помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению объемом 5 мл помещен во флакон емкостью 5 мл из бесцветного стекла гидролитического типа 1, укупоренный бромэтиловый резиновой пробкой и обжатый защитной алюминиевой откидывающейся крышкой голубого цвета.

По 1 флакону помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению. объемом 10 мл помещен во флакон емкостью 10 мл из бесцветного стекла гидролитического типа 1, укупоренный бромэтиловый резиновой пробкой и обжатый защитной алюминиевой откидывающейся крышкой красного цвета. По 1 флакону помещают в картонную пачку вместе с инструкцией медицинскому по применению.

Хранить при температуре от 15 °С до 25 °С. Не хранить в холодильнике и не замораживать.

Срок годности после открытия флакона

После открытия флакона препарат следует использовать немедленно.

Срок годности после разведения препарата

Установлено, что физико-химическая стабильность приготовленного препарата после его разведения сохраняется в течение 8 дней при хранении при температуре менее 25 °С.

С целью обеспечения микробиологической чистоты приготовленный препарат подлежит немедленному использованию.

Если приготовленный препарат не используется немедленно, пользователь отвечает за продолжительность и условия его хранения, которые обычно не должны превышать 24 часа при температуре 2-8 °С, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных условиях соблюдения требований обеспечения стерильности.

Хранить в недоступном для детей месте.

1,5 года.

Не следует применять после истечения срока годности

По рецепту.

Fresenius Kabi Oncology Limited, Индия

Виллидж Кишанпура, П.О. Гуру Мажра, Техсил: Налагарх, район Солан (Х.П.)-174101, Индия.