Альфа Нормикс

1 таблетка содержит:

действующее вещество: рифаксимин 200 мг;

вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят (тип А), глицерола дистеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), динатрию эдетат, пропиленгликоль, железа оксид красный (Е 172).

Розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки.

Средства, применяемые при кишечных инфекциях. Антибиотики. Код АТХ: А07А А11.

Фармакодинамика

Препарат Альфа Нормикс содержит действующее вещество рифаксимин в полиморфной форме α. Рифаксимин - антибиотик широкого спектра действия, который является полусинтетическим производным рифамицина SV. Подобно другим рифамицинам, он необратимо связывает β-субъединицы ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерий и таким образом ингибирует синтез бактериальных РНК и белков. Это необратимое связывание с ферментом приводит бактерицидное действие рифаксимина в отношении чувствительных бактерий.

Рифаксимин обладает широким спектром антимикробного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих кишечные инфекции.

Широкий спектр антибактериального действия рифаксимина приводит к уменьшению в кишечнике количества патогенных бактерий, вызывающих некоторые заболевания или привлеченные к их патогенеза.

Рифаксимин может уменьшать:

• выработка бактериями аммиака и других токсичных соединений,который происходит при патогенезе и развития клинических симптомов печеночной энцефалопатии при тяжелых заболеваниях печени с расстройствами детоксикационной функции;
• гипер пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста кишечных бактерий;
• количество бактерий в кишечных дивертикулах, которые могут вызвать интра- и перидивертикулярне воспаление и, вероятно, существенно влиять на развитие симптомов и осложнений дивертикулеза;
• антигенные стимулы, которые при наличии генетически обусловленных дефектов иммунорегуляции и/или барьерной функции слизистой оболочки кишечника могут провоцировать или поддерживать хроническое воспаление кишечника;
• риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимина обусловлен, в первую очередь, обратимой хромосомной одноступенчатой перестройкой гена rpoB, кодирующий бактериальную РНК-полимеразы. Распространенность резистентности среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественников, очень низкая.

Клинические исследования, изучали изменения чувствительности кишечной флоры у пациентов с диареей путешественников во время 3-дневного курса лечения рифаксимина, не смогли выявить резистентных к лекарственному средству грамположительных (например, энтерококки) или грамотрицательных (E.coli) микроорганизмов.

Развитие резистентности в нормальной кишечной бактериальной флоре исследовался при приеме повторных высоких доз рифаксимина здоровыми добровольцами и пациентами с воспалительным заболеванием кишечника. Во время исследования развились штаммы, резистентные к рифаксимина, но они были нестабильными но не колонизировали желудочно-кишечный тракт и не вытесняли штаммы, чувствительные к действию рифаксимина. После прекращения лечения штаммы быстро исчезли.

Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что лечение рифаксимина пациентов-носителей Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitides не приведет к развитию резистентности к рифампицину.

Чувствительность

Рифаксимин является антибактериальным агентом, не имеет способности абсорбироваться. Результаты тестирования чувствительности in vitro нельзя использовать для надежной установки чувствительности или резистентности бактерий к действию рифаксимина. В настоящее время данных для установления клинического предела чувствительности к рифаксимина недостаточно.

В условиях in vitro оценивалась действие рифаксимина на различные патогены, вызывающие диарею путешественников в 4 различных регионах мира, а именно на ETEC (энтеротоксигенные E.coli), EAEC (энтероагрегативная E.coli), Salmonella spp., Shigella spp., Non- V. cholerae vibrios, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Значение МИС90 (минимальная ингибирующая концентрация) для выделенных бактериальных образцов, которое составило 32 мкг/мл, легко достигается в просвете кишечника из-за высокой концентрации рифаксимина в кале.

Благодаря очень низкой абсорбции из желудочно-кишечного тракта рифаксимин в полиморфной форме α действует местно в просвете кишечника и клинически эффективен против инвазивных патогенов, даже в случае чувствительности этих бактерий к нему в условиях in vitro.

Клиническая эффективность

Клинические исследования лечения пациентов с диареей путешественников показали клиническую эффективность рифаксимина по ЕТЕС (энтеротоксигенные E.coli) и EAEC (энтероагрегативная E.coli). Эти бактерии преимущественно является причиной диареи путешественников у лиц, путешествующих по средиземноморским странам или тропическим или субтропическим регионам.

Педиатрическая группа пациентов

Было проведено 9 исследований эффективности применения рифаксимина при лечении диареи бактериального происхождения (что было подтверждено до, во время или после лечения), в которых среди 371 участника преимущественно в возрасте от 2 лет 233 ребенка принимали рифаксимин.

Как отдельные исследования, так и метаанализ их результатов указывают на наличие положительного ответа на применение рифаксимина для лечения острой диареи при подтверждении или при подозрении, что она вызвана неинвазивными бактериями, чувствительными к рифаксимину, такими как E.coli.

В этих ограниченных клинических исследованиях у детей в возрасте от 6 до 12 лет чаще всего применяли дозу 20 - 30 мг рифаксимина/кг/сут, которую разделяли на 2 - 4 приема.

Фармакокинетика

Абсорбция

Результаты фармакокинетических исследований показали практическое отсутствие абсорбции рифаксимина в полиморфной форме α (менее 1 %) после перорального приема. В сравнительных фармакокинетических исследованиях было показано, что абсорбция других полиморфных форм рифаксимина больше, чем абсорбция полиморфной формы α.

После применения терапевтических доз препарата как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с пораженной слизистой оболочкой кишечника (пациенты с язвенным колитом или болезнью Крона) уровне рифаксимина в плазме крови были очень низкими (менее 10 нг/мл).

При применении рифаксимина в течение 30 минут после употребления пищи с высоким содержанием жира наблюдалось клинически незначительное увеличение системной абсорбции рифаксимина.

Распределение

Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы крови человека. В условиях in vivo средняя степень связывания рифаксимина с белками составил 67,5 % у здоровых добровольцев и 62 % у пациентов с поражением печени.

Метаболизм

В исследованиях было показано, что рифаксимин не метаболизируется при прохождении через желудочно-кишечный тракт.

Было установлено, что с мочой выводится 0,025 % введенной дозы рифаксимина и менее 0,01 % метаболизируется до 25-дезацетилрифаксимина - единственного идентифицированного метаболита рифаксимина у человека.

Выведение

Результаты исследования с радиоактивно меченым рифаксимином позволяют предположить, что он почти исключительно и полностью выводится с фекалиями (96,9 % введенной дозы). Мочевого вывода меченого рифаксимина не превышает 0,4 % введенной дозы.

Линейность/нелинейность

Считается, что скорость и степень системного действия рифаксимина у человека характеризуется нелинейной дозозависимой кинетикой, что согласуется с возможностью ограничения абсорбции скоростью растворения рифаксимина.

Педиатрическая группа пациентов

Фармакокинетические параметры рифаксимина у пациентов педиатрической группы любого возраста не изучались.

• желудочно-кишечные инфекции, вызванные бактериями, чувствительными к рифаксимину, такие как острые желудочно-кишечные инфекции и диарея путешественников;
• синдром избыточного роста бактерий в тонкой кишке;
• печеночная энцефалопатия;
• дивертикулярная болезнь кишечника (дивертикулит) в стадии обострения и хроническое воспаление кишечника;
• профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Взрослые и дети старше 12 лет: от 1 таблетки 3 раза в сутки до 2 таблеток 2 - 3 раза в сутки (соответствует суточной дозе 600 - 1200 мг рифаксимина).

Продолжительность лечения не должна превышать 7 дней и зависит от клинического ответа на лечение. Повторный курс лечения можно проводить с перерывом продолжительностью 20 - 40 дней.

Применяемые дозы и частота приема могут быть изменены по рекомендации врача.

Принимать перорально, запивая стаканом воды. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Поскольку различий в безопасности и эффективности рифаксимина при применении молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста нет, при назначении препарата пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Пациенты с поражением печени

Имеющиеся клинические данные указывают на увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с поражением печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несмотря на это, увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с поражением печени следует рассматривать с учетом местного действия рифаксимина в желудочно-кишечном тракте и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности при применении рифаксимина у пациентов с циррозом печени. Итак, благодаря местному действию корректировки дозы рифаксимина таким пациентам не рекомендуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты с поражением почек

Клинические данные применения рифаксимина у пациентов с поражением почек отсутствуют. Хотя для таких пациентов изменения дозы не предполагается, пациентам с поражением почек препарат следует назначать с осторожностью.

Клинические исследования: при двойных слепых контролируемых исследований и исследований клинической фармакологии, в которых рифаксимин сравнивали с плацебо или антибиотиками, были получены результаты, позволяющие количественно оценить частоту развития побочных реакций.

Примечание. Большинство указанных побочных реакций (в частности расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта) также могут быть симптомами основного заболевания; в клинических исследованиях они наблюдались с той же частотой, что и при приеме плацебо.

Пострегистрационный опыт: во время постмаркетинговых исследований применения рифаксимина дополнительно сообщалось о нижеприведенные побочные реакции, частота развития которых неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции, развитие которых по меньшей мере возможно связан с рифаксимина, классифицированные в соответствии с классами систем органов, а также частоты следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); единичные (≥ 1/10000 до <1/1000); редкие (<1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии:

Редко: кандидоз, герпетическая инфекция, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Частота неизвестна: клостридиальная инфекция.

Со стороны кровяной и лимфатической систем:

Редко: лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения.

Частота неизвестна: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

Частота неизвестна: анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Расстройства метаболизма и питания:

Редко: снижение аппетита, дегидратация.

Психические расстройства:

Редко: аномальный сон, депрессивное настроение, бессонница, нервозность.

Со стороны нервной системы:

Часто: головокружение, головная боль.

Редко: гипестезия, мигрень, парестезии, головная боль в области придаточных пазух носа, сонливость.

Частота неизвестна: предобморочное состояние.

Со стороны органа зрения:

Редко: диплопия.

Со стороны органа слуха и внутреннего уха:

Редко: боль в ушах, вертиго.

Сердечные расстройства:

Редко: учащенное сердцебиение.

Сосудистые расстройства:

Редко: повышение артериального давления, приливы.

Дыхательные торакальные и медиастинальные расстройства:

Редко: кашель, сухость в горле, одышка, заложенность носа, орофарингеальная боль, ринорея.

Желудочно-кишечные расстройства:

Часто: боль в животе, запор, внезапные позывы к дефекации, диарея, метеоризм, чувство растяжения в животе, тошнота, рвота, ректальные тенезмы.

Редко: боль в верхней части брюшной полости, асцит, сухость губ, диспепсия, желудочно-кишечной сократимости, твердые испражнения, стул с кровью или слизью, расстройства вкусовых ощущений.

Гепатобилиарной системы:

Редко: повышение уровня АсАТ.

Частота неизвестна: отклонения в лабораторных параметрах функции печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани:

Редко: сыпь, крапивница и сыпь, солнечные ожоги (имеется в виду не светочувствительность, а именно солнечные ожоги).

Частота неизвестна: ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, дерматит, экзема, эритема, зуд, пурпура, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Редко: боль в спине, мышечный спазм, мышечная слабость, миалгия, боль в шее.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Редко: кровь в моче, гликозурия, поллакиурия, полиурия, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Редко: полименорея.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Часто: повышение температуры.

Редко: астенические состояния, простуда, холодный пот, гипергидроз, гриппоподобный синдром, периферический отек, боль и чувство дискомфорта.

Другие:

Частота неизвестна: отклонения значений международного нормализованного соотношения.

• гиперчувствительность к рифаксимину, другим производным рифамицина или к любым вспомогательным веществам препарата реакции гиперчувствительности включают эксфолиативный дерматит,
• ангионевротический отек и анафилаксии;
• непроходимость кишечника;
• тяжелые язвенные поражения кишечника.

В клинических исследованиях у пациентов с диареей путешественников дозы рифаксимина до 1800 мг/сутки переносились без развития каких-либо тяжелых клинических проявлений. Прием пациентов и здоровых добровольцев доз до 2400 мг рифаксимина в сутки течение 7 дней не приводил к любым значимых клинических симптомов, связанных с применением высоких доз.

В случае передозировки рекомендуется проведение симптоматического и поддерживающего лечения.

Клинические данные указывают на то, что рифаксимин неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных инвазивными кишечными микроорганизмами, такими как Campylobacter jejuni, Salmonella spp. и Shigella spp., которые обычно вызывают диарею, сопровождающееся лихорадкой, кровянистыми и очень частыми испражнениями. Если симптомы диареи ухудшаются или не улучшаются в течение 48 часов, прием препарата следует отменить и назначить альтернативную антимикробную терапию.

Почти для всех антибиотиков, включая рифаксимин, сообщалось о случаях диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD). Потенциальный связь лечения рифаксимина с CDAD и псевдомембранозным колитом нельзя исключать.

Рифаксимин следует назначать с осторожностью одновременно с ингибиторами гликопротеина-Р, такими как циклоспорин.

Несмотря на незначительную абсорбцию, рифаксимин подобно другим производным рифамицина может окрашивать мочу в красный цвет, о чем следует предупредить пациентов.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как об уменьшении, так и об увеличении показателя международного нормализованного соотношения (что сопровождалось явлениями кровотечения в некоторых случаях). Если такое совместное назначение необходимое, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного соотношения при добавлении или отмене рифаксимина. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.

Таблетки Альфа Нормикс, покрытые пленочной оболочкой, содержат менее 1 ммоля натрия (23 мг) в одной дозе, то есть они практически не содержат натрия.

Беременность и период лактации

Данные по применению рифаксимина беременными женщинами отсутствуют. В исследованиях не было выявлено непосредственного или косвенного вредного воздействия рифаксимина на фертильность животных.

В качестве меры предосторожности применения рифаксимина в период беременности не рекомендуется.

Неизвестно, проникает ли рифаксимин и его метаболиты в грудное молоко, поэтому нельзя исключать риска для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Итак, в период кормления грудью следует принять решение о прекращении или грудного кормления или применения препарата, учитывая при этом пользу грудного вскармливания для ребенка и необходимость лечения для матери.

Дети

Поскольку эффективность, дозировка и безопасность применения рифаксимина при лечении детей в возрасте до 12 лет не были установлены, рекомендации по дозировке препарата для таких пациентов отсутствуют.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению потенциально опасными механизмами

Если во время лечения наблюдается головокружение или сонливость, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Опыт одновременного применения рифаксимина с другими антибактериальными средствами группы рифамицина для лечения системных бактериальных инфекций отсутствует.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что рифаксимин не ингибируется основные ферменты системы цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4), которые отвечают за метаболизм лекарственных средств. В исследованиях индукции in vitro рифаксимин не вызывал индукцию CYP1A2 и CYP2B6, но выступал слабым индуктором изофермента CYP3A4 цитохрома Р450.

В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев было показано, что рифаксимин существенно не влияет на фармакокинетику субстратов фермента CYP3A4. Однако у пациентов с поражением печени нельзя исключать вероятность того, что рифаксимин может уменьшать эффективность одновременно применяемых субстратов фермента CYP3A4 (например варфарина, противоэпилептических и антиаритмических средств и пероральных контрацептивов), что обусловлено увеличением системного действия рифаксимина у таких пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как об уменьшении, так и об увеличении показателя международного нормализованного соотношения. Если такое совместное назначение необходимое, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного соотношения при добавлении или отмене рифаксимина. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Результаты исследования in vitro позволяют предположить, что рифаксимин является субстратом с умеренной родством с гликопротеином-Р (P-gp) и что он метаболизируется с участием фермента CYP3A4. Неизвестно, может ли увеличивать системное действие рифаксимина одновременный прием с препаратами, которые ингибируют CYP3A4.

У здоровых добровольцев одновременное применение разовой дозы 600 мг циклоспорина, который является сильным ингибитором гликопротеина-Р, и разовой дозы 550 мг рифаксимина приводило к 83-кратному и 124-кратному увеличению средних значений Cmax и AUC∞ для рифаксимина. Клиническое значение такого роста системного действия неизвестно.

В исследованиях in vitro изучали потенциал лекарственных взаимодействий, происходящих на уровне транспортных систем; результаты этих исследований позволяют предположить, что клинические взаимодействия между рифаксимина и другими соединениями, которые выводятся с участием P-gp и других транспортных белков (MRP2, MRP4, BCRP и BSEP), маловероятны.

В случае одновременного применения рифаксимин следует принимать минимум через 2 часа после приема активированного угля.

По 12 таблеток в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

Альфасигма С.п.А./Alfasigma S.p.A.

Виа Энрико Ферми 1, 65020 Аланна (Пескара), Италия/

Via Enrico Fermi 1, 65020 Ala nno (Pescara), Italy.