Амлесса

1 таблетка содержит:

действующие вещества: 4 мг периндоприла терт-бутиламина (что соответствует 3,34 мг периндоприла) и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг амлодипина бесилата) или 4 мг периндоприла терт-бутиламина (что соответствует 3,34 мг периндоприла) и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,870 мг амлодипина бесилата), или 8 мг периндоприла терт-бутиламина (что соответствует 6,68 мг периндоприла) и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг амлодипина бесилата), или 8 мг периндоприла терт-бутиламина (что соответствует 6,68 мг периндоприла) и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,870 мг амлодипина бесилата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелатинизированный; натрия крахмал гликолят; кальция хлорид, гексагидрат; гидрокарбонат натрия; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

4 мг/5 мг: белые или почти белые, круглые, немного двояковыпуклые таблетки со скошенными краями;

4 мг/10 мг: белые или почти белые, в форме капсулы, двояковыпуклые, с насечкой с одной стороны таблетки;

8 мг/5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки со скошенными краями;

8 мг/10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые со скошенными краями таблетки с чертой с одной стороны.

Таблетки.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Ингибиторы АПФ в сочетании с антагонистами кальция. Код ATX: C09BB04.

Фармакодинамика

Скорость и степень всасывания периндоприла и амлодипина как монопрепаратов в составе препарата Амлесса не отличаются.

Периндоприл

Периндоприл является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который превращает АПФ. Преобразовательный фермент, или киназа, является экзопептидазой, которая позволяет превращать ангиотензин I в ангиотензин II, а также приводит к распаду вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептида. Торможение активности АПФ приводит к уменьшению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что сопровождается увеличением активности ренина в плазме (путем ингибирования отрицательной оценки высвобождения ренина) и уменьшением секреции альдостерона. Поскольку АПФ блокирует брадикинин, торможение активности этого фермента приводит к увеличению активности циркулирующей и локальной калликреин-кининовой системы и тем самым к активации системы простагландинов. Такой механизм способствует действию ингибиторов АПФ по снижению АД и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов (например кашля).

Периндоприл в организме превращается в активный метаболит периндоприлат. Остальные метаболиты не демонстрируют торможение активности АПФ in vitro.

Амлодипин

Амлодипин антагонист ионов кальция, блокирующий поступление ионов кальция через мембраны к клеткам гладких мышц миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, но известно, что амлодипин уменьшает ишемию миокарда двумя путями.

Амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузки), против которого работает сердце. Снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.

Механизм действия амлодипина также может привлекать расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол. Такое расширение увеличивает снабжение кислорода миокардом у пациентов со стенокардией Принцметала. У пациентов с артериальной гипертензией дозировка 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД (как в положении стоя, так и лежа) в течение всего 24-часового интервала.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки удлиняет общее активное время, время до начала стенокардии и время до депрессии 1 мм сегмента ST. Амлодипин снижает частоту стенокардии и уменьшает необходимость приема таблеток нитроглицерина.

Фармакокинетика

Периндоприл

После приема периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается в течение 1 часа. Период полувыведения (t1/2) периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Периндоприл представляет собой пролекарство. 27% принятой дозы периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Сmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа.

Поскольку употребление пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, следовательно, уменьшается и его биодоступность, то периндоприла терт-бутиламин рекомендуется принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед едой.

Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и их концентрацией в плазме крови.

Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, в основном, с АПФ, но является дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанного периндоприлата составляет около 17 часов. Состояние равновесия достигается через 4 дня.

Выведение периндоприлата уменьшается у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Поэтому необходимо регулярно проводить мониторинг уровня калия и креатинина.

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким больным не следует корректировать дозу.

Амлодипин

После перорального приема в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается и достигает Сmax через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Употребление пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

T1/2 составляет примерно 35-50 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60% от принятой дозы выводится с мочой, а 10% в неизмененном виде.

Применение пациентам пожилого возраста. Время, необходимое для достижения Сmax амлодипина, одинаково как у пациентов пожилого возраста, так и у младших пациентов. У пожилых людей наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC (площади под кривой «концентрация/время») и t1/2. Рекомендуемый режим дозировки для пациентов пожилого возраста аналогичен, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Применение пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение пациентам и с нарушением функции печени. T1/2 амлодипина, как и всех антагонистов кальция, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени.

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).

Начинать лечение с 1 таблетки в сутки однократно, которую желательно принять утром перед едой.

Таблетки не подлежат разделу. Диапазон дозировки препарата позволяет гибко подобрать соотношение компонентов в зависимости от клинических потребностей. Дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом показаний для применения, течения заболевания и показателей АД.

Применение фиксированной комбинации не подходит для исходной терапии.

Максимальная суточная доза 1 таблетка препарата Амлесса 8 мг/10 мг/сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью и пациенты пожилого возраста (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому при лечении необходимо проводить частый контроль уровня креатинина и калия. Препарат Амлесса можно назначать пациентам с КК ≥ 60 мл/мин. Препарат Амлесса противопоказан пациентам с КК < 60 мл/мин в этой лекарственной форме. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина.

Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью тяжести почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

Рекомендации по дозировке для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не установлены, поэтому выбор дозы должен быть осторожным и начинаться с нижней границы диапазона дозировки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Чтобы найти оптимальную начальную и поддерживающую дозу у пациентов с нарушениями печени, дозу следует индивидуально титровать, используя свободную комбинацию амлодипина и периндоприла. Фармакокинетика амлодипина при тяжелых нарушениях работы печени не изучалась. Применение амлодипина для пациентов с выраженной печеночной недостаточностью следует начинать с наименьшей дозы и медленно титровать.

Дети.

Препарат не рекомендуется назначать детям (до 18 лет) из-за отсутствия исследований с участием этой группы пациентов.

Указанные ниже побочные эффекты наблюдались при лечении периндоприлом или амлодипином отдельно и зарегистрированы в соответствии с классификацией MedDRA по органам и системам и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/l000 до <1l/100); редко (≥1/10000 до <1/l000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя оценить из имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке убывания проявлений. Побочные явления бывают незначительными и временными у большинства пациентов.

* Частота была рассчитана по данным клинических исследований для побочных реакций, которые были обнаружены на основе спонтанных сообщений.

• повышенная чувствительность к периндоприлу (или к другим ингибиторам АПФ), к амлодипину (или к другим дигидропиридинам) или к любому вспомогательному веществу препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе после применения каких-либо ингибиторов АПФ;
• идиопатический или наследственный ангионевротический отек;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок, включая кардиогенный шок;
• обструкция выходного тракта левого желудочка (например, выраженный стеноз аорты);
• нестабильная стенокардия;
• сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (в течение первых 28 дней);
• беременные или женщины, которые планируют забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам, больным сахарным диабетом, или пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
• сопутствующее применение с комбинацией сакубитрил/валсартана. Терапию периндоприлом можно начинать не ранее чем через 36 часов после последнего приема комбинации сакубитрил/валсартан (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
• экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечной артерии или стеноз артерии к единственной функционирующей почке (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о передозировке Амлессы при применении для лечения людей отсутствует.

Передозировка (прием больших доз) амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, как следствие, значительной и, возможно, длительной системной артериальной гипотензии, в т. ч. с развитием шока вплоть до летального исхода. Амлодипин не выводится при гемодиализе.

Лечение

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функций сердечно-сосудистой системы, включая мониторинг показателей работы сердца и легких, обеспечение положения больного лежа с поднятыми нижними конечностями, контроль объема контроль объема циркулирующей крови, диуреза.

Для восстановления тонуса сосудов и нормального уровня АД показано назначение сосудосуживающих средств. В целях устранения последствий блокады кальциевых каналов внутривенно следует вводить глюконат кальция.

В некоторых случаях может оказаться полезным промывание желудка.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, эффективность диализа маловероятна.

Данные о передозировке периндоприла у людей ограничены. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ являются артериальная гипотензия, шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащенное сердцебиение, брадикардия, головокружение, волнение, кашель. Лечение следует проводить путем внутривенного введения физраствора. При появлении артериальной гипотензии пациенту необходимо предоставить горизонтальное положение с низким изголовьем. Можно также использовать ангиотензин II и/или катехоламины для введения. Удалить периндоприл из системного кровообращения можно путем гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). Для устранения не поддающейся лечению брадикардии рассматривают вопросы об имплантации водителя ритма. Необходимо постоянно контролировать основные показатели жизнедеятельности, концентрацию электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Все предостережения, связанные с каждым из компонентов препарата, относятся к препарату Амлесса.

Для периндоприла

Особые предостережения

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов при применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти во время лечения. В таких случаях необходимо срочно отменить препарат и установить наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В некоторых случаях, когда отек распространяется только на лицо и губы, состояние пациента обычно улучшается без лечения. Назначение антигистаминных препаратов может оказаться полезным для уменьшения симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, что приводит к обструкции дыхательных путей, необходимо срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациентам следует находиться под тщательным контролем до полного исчезновения возникших симптомов и стабилизации состояния.

Пациенты, которые в анамнезе имели ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, находятся в группе повышенного риска возникновения ангионевротического отека во время приема ингибитора АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о редких случаях возникновения интестинального ангионевротического отека у пациентов при лечении ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях не наблюдалось предварительного ангионевротического отека лица и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинального ангионевротического отека был установлен во время компьютерной томографии брюшной полости или ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Интестинальный ангионевротический отек необходимо исключить при дифференциальном диагнозе у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ (см. раздел «Побочные реакции»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с комбинацией сакубитрил/валсартан противопоказано из-за повышенного риска ангионевротического отека. Лечение комбинацией сакубитрил/валсартан не следует начинать раньше, чем через 36 часов после последней дозы периндоприла. Лечение периндоприлом не следует начинать раньше, чем через 36 часов после последней дозы комбинации сакубитрил/валсартан (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску возникновения ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или речи, с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»). С осторожностью следует применять при применении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптин у пациента, уже принимавшего ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП)

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении плазмафереза ЛНП с использованием декстрансульфата могут возникнуть опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развития анафилактоидных реакций можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими пчелиный яд, могут возникать анафилактоидные реакции. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибитора АПФ, но реакции могут возникнуть снова при неосторожном проведении провокационных проб.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной почечной функцией и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягчающих факторов, особенно на фоне существующего нарушения функции почек. Иногда у вышеупомянутых пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые в редких случаях не отвечают на интенсивную антибиотикотерапию. Если периндоприл назначать таким пациентам, рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов крови, а пациенты должны знать, что необходимо уведомлять о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадке).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии к единственной функционирующей почке при лечении ингибиторами АПФ существует повышенный риск гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Лечение диуретиками может являться благоприятным фактором. Утрата функции почек может происходить только при незначительных изменениях креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС)

Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает функцию почек (включая ОПН). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия двойной блокадой считается абсолютно необходимой, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при частом тщательном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно с диабетической нефропатией.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие из-за ингибирования системы ренин-ангиотензина. Поэтому использовать это лекарственное средство не рекомендуется.

Беременность

Ингибиторы АПФ не следует назначать для беременных. Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее утвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, по возможности, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Предостережение при применении

Стабильная ишемическая болезнь сердца

Если в течение первого месяца лечения периндоприлом наблюдался эпизод нестабильной стенокардии (любой тяжести), необходимо тщательно взвесить соотношение риска/пользы перед тем, как решать вопрос о продолжении терапии.

Артериальная гипотензия

Прием ингибиторов АПФ может вызвать снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдается реже у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией и более достоверна у пациентов с гиповолемией, принимающих диуретики, находятся на диете с ограничением количества соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или рвотой или у пациентов с тяжелой ренинозависимой артериальной гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Симптоматическая артериальная гипотензия более вероятно у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии наиболее вероятно у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, принимающие большие дозы петлевых диуретиков, имеющих гипонатриемию или почечную недостаточность функционального характера. Для снижения риска симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз пациентам необходимо находиться под наблюдением врача (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Такие же предостережения существуют для пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к возникновению инфаркта миокарда или инсульта.

При возникновении артериальной гипотензии пациенту следует предоставить горизонтальное положение и при необходимости ввести внутривенно 0,9% (9 мг/мл) раствор натрия хлорида. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата, обычно можно применять без каких-либо препятствий после восстановления объема крови и повышения артериального давления.

У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным артериальным давлением периндоприла может привести к дополнительному снижению системного артериального давления. Этот эффект предсказуем и обычно не требует отмены препарата. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость снижения дозы или отмены препарата.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана или обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин) начальную дозу периндоприла следует назначать в соответствии с клиренсом креатинина пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»), а затем в зависимости от ответа пациента на лечение. Мониторинг калия и креатинина является обычным стандартом для таких пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью артериальная гипотензия, возникающая в начале применения ингибиторов АПФ, может привести к нарушению функции почек, в некоторых случаях с возникновением ОПН, которая обычно является обратимой.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ наблюдалось увеличение уровней мочевины крови и креатинина в сыворотке крови, обычно возвращавшихся в норму после прекращения лечения. Это особенно касается пациентов с почечной недостаточностью. При наличии сопутствующей гипертензии реноваскулярной риск возникновения тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается. Лечение таких пациентов следует начинать под тщательным наблюдением врача с маленьких доз и с осторожной титрацией доз. Учитывая вышесказанное, лечение диуретиками может способствовать возникновению артериальной гипотензии, поэтому их следует отменить и проводить мониторинг функции почек в первые недели лечения периндоприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых до начала лечения не были выявлены реноваскулярные заболевания, развивалось повышение мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и временное, особенно когда периндоприла терт-бутиламин назначали одновременно с диуретиком. Но это более типично для пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или периндоприла.

Печеночная недостаточность

Случаи, когда на фоне приема ингибитора АПФ развивается синдром, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует в быстротечный некроз печени и иногда летальное последствие, возникают редко. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Пациентам, у которых развилась желтуха или значительное повышение печеночных ферментов на фоне приема ингибитора АПФ, необходимо прекратить прием и пройти соответствующее медицинское обследование и получить лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Расовый фактор

Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови пациентов с артериальной гипертензией из популяции негроидной расы.

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. По характеристикам кашель непродуктивный, устойчивый и прекращается после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, следует учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия

Периндоприл может блокировать вторичное образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина у пациентов при хирургическом вмешательстве или во время проведения анестезии препаратами, вызывающими артериальную гипотензию. Препарат следует отменить за 1 день до хирургического вмешательства. В случае возникновения АД, если считается, что она вызвана указанным механизмом, состояние больного можно нормализовать путем увеличения объема циркулирующей крови.

Калий в сыворотке крови

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. Эффект, как правило, незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек старше 70 лет с сахарным диабетом возникают интеркуррентные события, в частности обезвоживание, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, и/или у пациентов, принимающих препараты калия (включая заменители соли), диуретики, которые сохраняют калий, или у пациентов прием других препаратов, связанных с увеличением калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм или котримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может наблюдаться гиперкалимия. Гиперкалиемия может вызывать серьезные, иногда летальные аритмии. Калийсберегающие диуретики и блокаторы ангиотензиновых рецепторов следует применять с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а уровень калия в сыворотке крови и функции почек следует контролировать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, больные сахарным диабетом

Пациентам, больным сахарным диабетом, принимающим пероральные сахароснижающие средства или получающим инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для амлодипина

Нарушение функции печени

T1/2 амлодипина, как и всех антагонистов кальция, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени. Поэтому применять препарат таким больным следует с осторожностью, тщательным мониторингом уровня печеночных ферментов.

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью.

При применении амлодипина для лечения пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии (III-IV класс по NYHA) в ходе исследования был отмечен рост частоты случаев развития отека легких, хотя значимой разницы в частоте ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для препарата Амлесса

Предостережение при применении

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

К пациентам с сердечной недостаточностью следует относиться осторожно.

В длительном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с выраженной сердечной недостаточностью (III и IV класс NYHA) сообщали о частоте отека легких в группе, которую лечили амлодипином, выше, чем в группе плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск будущих сердечно-сосудистых событий и летальности.

Взаимодействие

Одновременное применение препарата Амлесса с препаратами лития, калийсберегающими диуретиками или пищевыми добавками, содержащими калий, или с дантроленом не рекомендуется.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Ингибиторы АПФ противопоказаны к применению в течение беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности неоднозначны; однако нельзя исключать незначительное повышение риска. Пациенток, которые планируют забеременеть, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее утвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во время ІІ и ІІІ триместра беременности может вызвать развитие фетотоксичности (снижение функции почек, олигогидрамнион, ретардацию окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию).

Если применение ингибиторов АПФ произошло во ІІ триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек эмбриона и черепа эмбриона.

Младенцев, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если во время лечения этим подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Период кормления грудью

Амлодипин проникает в грудное молоко. Часть материнской дозы, которую получает младенец, оценивали межквартильным диапазоном 3-7%, максимум 15%. Поскольку информация о применении препарата Амлесса при кормлении грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в этот период. Предпочтение следует отдавать лекарственным средствам, которые имеют лучшие профили безопасности при кормлении грудью, особенно новорожденных или недоношенных детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

При управлении автомобилем или работе с разными механизмами следует учитывать возможность развития таких побочных реакций препарата, как головокружение или слабость.

Все предостережения, связанные с каждым из компонентов продукта, касаются и препарата Амлесса.

Для периндоприла

Одновременное применение противопоказано

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Данные клинических испытаний показали, что двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) за счет комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение в том числе ОПН по сравнению с применением одного агента, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Экстракорпоральные способы исцеления. Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и афереза липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафила см. раздел «Противопоказания»). При необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина

Опубликованы данные о том, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с такими при монотерапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Двойная блокада (т.е. комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в индивидуальных случаях и под тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД.

Эстрамустин

Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). У пациентов, одновременно применяющих ко-тримоксазол, возможно повышение риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики, добавки с калием или заменители соли, содержащие калий

Хотя калий в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получавших периндоприл, может наблюдаться гиперкалиемия (потенциально летальная), особенно в сочетании с нарушением функции почек (аддитивное гиперкалиемическое действие). Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки с калием или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня сывороточного калия. Следует также быть осторожными при одновременном применении периндоприла с другими средствами, повышающими калий в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку, как известно, триметоприм действует как калийсберегающий мочегонный диуретик, как амилорид. Поэтому сочетание периндоприла с указанными препаратами не рекомендуется. Если показано одновременное применение, их следует применять осторожно и при частом наблюдении за калием сыворотки крови.

Циклоспорин

Гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется мониторинг калия в сыворотке крови.

Гепарин

Гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется мониторинг калия в сыворотке крови.

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид), соли калия

Возможно возникновение гиперкалиемии (в т.ч. летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Вышеупомянутые препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако, если одновременное назначение вышеупомянутых веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг калия в плазме крови.

Литий

При применении ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно обратимое повышение концентрации лития в плазме и соответственно повышение риска его токсического действия. Не рекомендуется применять периндоприл с препаратами лития. В случае доказанной необходимости такое применение обязательно следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение, требующее особого внимания

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые препараты или терапевтические классы могут усилить возникновение гиперкалиемии: алискирен, калиевые соли, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и комбинация фиксированной дозы с сульфаметоксазолом (Ко-Тримоксазол). Сочетание этих препаратов увеличивает риск гиперкалиемии.

Противодиабетические средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства)

Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Наиболее вероятно этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

Баклофен

Усиливается антигипертензивный эффект. В случае необходимости следует контролировать АД и адаптировать дозу антигипертензивных средств.

При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть восстановлен с течением времени) или необходимо назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

В случае одновременного применения эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибитора АПФ необходимо иметь в виду, что:

• в случае несоблюдения рекомендаций по назначению данной комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно, летальной) при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II-IV класса по NYHA и фракции выброса < 40%, которые предварительно лечились ингибитором АПФ и петлевым диуретиком;
• перед назначением такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности;
• рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно во время первого месяца лечения и в дальнейшем ежемесячно.

Рацекадотрил. Известно, что лечение ингибиторами АПФ (например, периндоприлом) может вызвать развитие ангионевротического отека. Этот риск может увеличиваться при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, используемым для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус). Пациенты, одновременно применяющие ингибиторы mTOR, могут относиться к группе повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г/сутки.

Возможно ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВС. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к увеличению риска ухудшения функции почек, в том числе вероятности развития ОПН, повышению уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, в частности, пациентам пожилого возраста. Пациентам следует восстановить водный баланс, а также необходимо уделить внимание мониторингу функции почек сразу после назначения комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

Одновременное применение, требующее внимания

Антигипертензивные средства и вазодилататоры

Одновременное использование антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин)

У пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, возможно повышение риска возникновения ангиоэдемы вследствие того, что глиптин снижает активность дипептилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотропных средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению АД (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови или потреблению соли перед началом терапии периндоприлом. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно увеличивать.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото. Нитратоподобная реакция (симптомы: покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) возникает редко у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ, включая периндоприл, и инъекционные препараты золота (ауротиомалат натрия).

Для амлодипина

Воздействие других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP3A4 мощного или умеренного действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значимому повышению экспозиции амлодипина. Клиническое значение таких изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Не рекомендуется одновременно применять амлодипин и грейпфруты или грейпфрутовый сок, поскольку у некоторых пациентов биодоступность амлодипина может повышаться, что в первую очередь приводит к усилению гипотензивного действия.

Индукторы CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 плазменная концентрация амлодипина может изменяться. Следовательно, следует контролировать АД и учитывать регулирование дозы как во время, так и после сопутствующего приема лекарств, особенно с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, трава зверобоя).

Дантролен (инфузии)

У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, которые ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина потенцирует гипотензивный эффект других антигипертензивных средств.

Такролимус

Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина требуется регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и, в случае необходимости, коррекция дозировки.

Циклоспорин

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводились, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0-40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, применяющих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и при необходимости уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин

Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, применяющих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг/сутки.

Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин слабый ингибитор CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать экспозицию ингибиторов mTOR.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 или по 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново мест/KRKA, d.d., Novo mesto.

Адрес: Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.