Антагрикс

1 таблетка содержит:

активное вещество: клопидогрела бесилат (эквивалентный 75 мг клопидогрелу);

вспомогательные вещества: аэросил, крахмал прежелатинизированный, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, стеариновая кислота;

оболочка: Opadry II Pink 31K34111 (лактоза моногидрат, гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, триацетин, оксид железа красный).

Таблетки розового цвета, круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Код АТХ: B01AC04.

Клопидогрел является пролекарством, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел селективно ингибирует связывание AДФ с его тромбоцитарным рецептором P2Y и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок их жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавляется путём блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов CYP2С19, некоторые из которых полиморфны или подвергаются подавлению со стороны других лекарственных соединений, не у всех больных подавление тромбоцитов бывает достаточным.

Повторные дозы по 75 мг в день уже с первого дня приводили к значительному подавлению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг в день, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.

Фармакокинетика

Всасывание. Данные по всасыванию получены при приеме внутрь 75 мг клопидогрела. После однократного приема и при курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.

Средние Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела через почки, его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98% и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro (процесс или реакция в искусственной среде (в пробирке)) и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй - через систему цитохрома P450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя, таким образом, их агрегацию.

Cmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы препарата Антагрикс^® (300 мг) в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы препарата Антагрикс^® (75 мг). Cmax активного метаболита достигается через 30-60 мин после приема препарата Антагрикс^®.

Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% полученного препарата выделяется через почки с мочой и приблизительно 46% - через кишечник с каловыми массами. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз T1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика. Несколько полиморфных ферментов CYP450 активируют клопидогрел. CYP2С19 участвует в образовании активного метаболита и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогреля изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19. Преобладание аллелей CYP2С19, результатом которых является промежуточный и плохой метаболизм CYP2С19, было разным в зависимости от расы или этнической принадлежности. Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 соответствуют сниженной функции. На аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 приходится 85% аллелей со сниженной функцией у субъектов европоидной расы 99% - у представителей моноголоидной расы. К другим аллелям со сниженной функцией относятся CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они менее распространены. Опубликованная частота распространённых фенотипов и генотипов CYP2С19 приводится в таблице ниже.

Сниженный метаболизм CYP2С19 у промежуточных и слабых метаболизаторах снижает Cmax (максимальную концентрацию) и площадь под кривой (AUC) активного метаболита на 30-50% после нагрузочных доз в 300 мг или 600 мг и 75 мг поддерживающей дозы. В результате меньшей экспозиции активным метаболитом подавление тромбоцитов меньше или выше остаточной активности тромбоцитов.

Нарушение функции почек. После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день у пациентов с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, провоцируемой аденозиндифосфатом (АДФ), было слабее (25%), чем наблюдавшееся у здоровых субъектов, однако, удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которые наблюдалось у здоровых субъектов, получавших 75 мг клопидогрела в день. Клиническая переносимость была хорошей у всех больных.

Нарушение функции печени. После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день в течение 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени подавление агрегации тромбоцитов, спровоцированной АДФ, было аналогичным подавлению, наблюдавшемуся у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах было аналогичным.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Предотвращение атеротромботических осложнений:

У взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

Без под-ъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

С подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии):

у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Взрослые и пожилые: Клопидогрел следует принимать по 75 мг один раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

Таблетки по 300 мг предназначены для применения в качестве нагрузочной дозы у больных с синдромом острой коронарной недостаточности.

В международных рекомендациях подчеркивается необходимость экстренно принять нагрузочную дозу с ацетилсалициловой кислотой 75-325 мг и клопидогрела 300 мг при возникновении острого коронарного синдрома.

У больных, страдающих синдромом острой коронарной недостаточности:

синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Так как более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты сопряжены с повышенным риском кровотечения, не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических испытаний подтверждают применение схемы в течение до 12 месяцев, а максимальная польза наблюдается после 3 месяцев.

Острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST: препарат следует применять в однократной суточной дозе, равной 75 мг, начиная с нагрузочной дозы в 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и с другими тромболитиками или без них. У больных старше 75 лет лечение следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение четырех недель.

Применение в педиатрии: безопасность и эффективность применения у детей и подростков не установлены.

Снижение почечной функции: опыт лечения больных с нарушением функции почек ограничен. Таким больным препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени: опыт по применению больными с заболеванием печени умеренной степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. В связи с этим, в этой популяции препарат следует применять с осторожностью.

По данным ВОЗ, побочные действия классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, в том числе тяжёлая нейтропения; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.

Со стороны психики: очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепное кровотечение (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко - нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Со стороны органов слуха и равновесия: редко - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематома; очень редко - тяжёлое кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение; очень редко - кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатипёрстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - ретроперитонеальное кровотечение; очень редко - желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный и лимфоцитарный колит), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - острая печёночная недостаточность, гепатит, патологические показатели функционального теста печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - ушибы; нечасто - сыпь, зуд, кровотечение в кожу (пурпура); очень редко - буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - кровотечение на месте пункции; очень редко - лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - удлинение времени кровотечения и снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов при обследовании.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов лекарственного препарата;
• тяжёлая печеночная недостаточность;
• острое патологическое кровотечение, в том числе, кровотечение при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвах пищевода или внутричерепное кровоизлияние;
• беременность и период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

Оральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с оральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как это может усилить кровотечение.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: препарат следует применять с осторожностью в случае больных, которые могут быть подвержены повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, и получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелом подавление агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, зато клопидогрел усиливает воздействие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный приём АСК по 500 мг дважды в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызванного приёмом препарата. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, оно ведёт к повышению риска кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует проводить с осторожностью. Несмотря на это, клопидогрел и АСК назначали совместно в течение до одного года.

Гепарин: клопидогрел не требовал изменений дозы гепарина и не влиял на эффект гепарина, оказываемый на свёртывание крови. Одновременное применение гепарина не влияло на подавление агрегации тромбоцитов, вызванное клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, оно ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства: частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): совместное применение препарата и напроксена увеличило срытые кровопотери из желудочно-кишечного тракта. Однако, из-за отсутствия клинических исследований взаимодействий с другими НПВС, в настоящее время не ясно, характерен ли для всех НПВС повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений. Таким образом, назначение НПВС, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, и клопидогрела требует осторожности.

Омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол: совместное применение с препаратом приводит к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности в связи с подавлением фермента CYP2С19, с помощью которого клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита. Следует отказаться от одновременного применения клопидогрела с данными препаратами.

Ингибиторы протонной помпы: возможно взаимодействие между клопидогрелом и всеми членами этого класса, несмотря на факт различия в подавлении CYP2С19 внутри класса ингибиторов протонной помпы. Следовательно, следует избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы, если это не абсолютно необходимо. Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2 и антациды влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет.

Атенолол, нифедипин или оба препарата одновременно: клинически значимого фармакодинамического взаимодействия с клопидогрелом не наблюдалось.

Фенобарбитал, циметидин и эстрогены: совместное применение не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.

Дигоксин, теофиллин: одновременное применение препарата не влияло на фармакокинетику этих препаратов.

Антацидные средства: не изменили степень абсорбции клопидогрела.

Фенитоин, толбутамид и НПВС, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р4502C9: комбинированный прием с клопидогрелом может привести к повышению плазменных уровней указанных лекарственных средств, так как метаболит клопидогрела, карбоновая кислота, может подавлять активность цитохрома Р4502C9. Однако фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом.

Мочегонные, β-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, препараты, холестерин-понижающие средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (в том числе инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa: комбинированный прием с клопидогрелом не вызывает существенных в клиническом отношении нежелательных взаимодействий.

В связи с риском кровотечения и гематологических нежелательных эффектов, в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на кровотечение, необходимо незамедлительно определить число клеток крови и/или провести другие соответствующие анализы. Также как и другие антитромбоцитарные препараты, препарат следует применять с осторожностью в случае больных, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также в случае больных, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными средствами, в том числе ингибиторами ЦОГ-2. Необходимо тщательно контролировать наличие у больных признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства.

Если больному предстоит элективное хирургическое вмешательство, и противотромботический эффект временно нежелателен, за 7 дней до операции приём клопидогрела следует прекратить. Перед любой операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать врачей и дантистов о том, что принимают клопидогрел. Клопидогрел продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью в случае больных с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).

Больных следует предупреждать о том, что при приёме препарата (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что им следует сообщить своему лечащему врачу, если у них возникнет необычное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

Очень редко, после применения клопидогрела, а иногда после непродолжительной экспозиции, отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающихся неврологическими изменениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Ввиду отсутствия данных, клопидогрел нельзя рекомендовать в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Препарат содержит лактозу. Больным с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, этот препарат принимать нельзя.

Этот препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Беременность и период лактации

По классификации FDA о возможности применения во время беременности препарат Антагрикс^® (клопидогрел) относится к категории “В” по воздействию на плод.

Ввиду отсутствия клинических данных об экспозиции во время беременности, желательно - в качестве меры предосторожности - не применять препарат во время беременности.

Неизвестно, проникает ли лекарственное средство в грудное молоко человека. В качестве меры предосторожности, во время лечения клопидогрелом грудное вскармливание продолжать нельзя.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия лекарственного средства, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работой с машинным оборудованием.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте и не использовать после истечения срока годности.

Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями кровотечения. В случае кровотечения может потребоваться соответствующее лечение.

Лечение: антидот фармакологической активности клопидогрела не найден. Если необходима быстрая коррекция удлинённого времени кровотечения, трансфузия тромбоцитов может остановить эффекты препарата.

«Антагрикс^® 75», таблетки, покрытые оболочкой по 75 мг, №14 и №28.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

2 года.

По рецепту.

ИП ООО “NOBEL PHARMSANOAT”

Отзывы и претензии от потребителей по качеству лекарственной продукции и сообщения о побочных действиях или отсутствии эффективности лекарственного препарата направлять по адресу

Республика Узбекистан, г. Ташкент, Мирзо Улугбекский район, ул. Карасувбуйи, 5 “А”

Тел: (99871) 207-99-00; Факс: (99871) 207-99-01; E-mail: pv@nobel.uz