Азарга

1 мл раствора содержит:

действующее вещество: 10 мг бринзоламида и 6,8 мг тимолола малеата (эквивалентно тимололу - 5,0 мг);

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, динатрия эдетат, натрия хлорид, тилоксапол, маннитол, карбомер (974Р), кислота хлороводородная и/или натрия гидроксид (для коррекции рН), вода очищенная.

Однородная суспензия белого или почти белого цвета.

Аантиглаукомные препараты и миотики. Код АТХ: S01ED51.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Препарат Азарга*, капли глазные содержит два активных вещества: бринзоламид и тимолола малеат. Эти два компонента снижают повышенное ВГД в основном за счет уменьшения выделения влаги, а также за счет других механизмов. Комбинированное действие этих двух активных веществ приводит к более эффективному снижению ВГД, чем при их индивидуальном использовании.

Бринзоламид является мощным ингибитором карбоангидразы II (СА-II), предоминантного изоэнзима глаза. Ингибирование карбоангидразы в цилиарном теле глаза уменьшает секрецию влаги, за счет замедления образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости.

Тимолол является неселективным блокатором бета-адренорецепторов, который не обладает симпатомиметическим действием, не оказывает прямого депрессивного влияния на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Тонография и флюорофотометрические исследования у человека свидетельствуют о том, что его преобладающее действие связано с уменьшением образования жидкости и небольшом увеличении ее оттока.

Активные компоненты препарата Азарга*, капли глазные бринзоламид и тимолола малеат являются одобренными терапевтическими агентами для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией с различными механизмами действия. Азарга* дает снижение ВГД больше, чем Азопт* (1% офтальмологическая суспензия бринзоламида) или офтальмологический раствор тимолола малеата, 0,5%, которые используются отдельно.

Клиническая эффективность.

В двенадцатимесячном контролируемом клиническом исследовании у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией, которым, по мнению исследователя, могли бы назначить комбинированную терапию и у которых был исходный средний ВГД от 25 до 27 мм рт. ст., средний эффект снижения ВГД с помощью препарата Азарга*, глазных капель, применяемого дважды в день, составлял 7-9 мм рт. ст. Действие препарата Азарга* сравнимо с комбинацией дорзоламид 20 мг/мл + тимолол 5 мг/мл. Среднее сокращение ВГД было продемонстрировано во всех временных точках.

В шестимесячном контролируемом клиническом исследовании у пациентов с открытоугольной глаукомой или окулярной гипертензией и средним ВГД от 25 до 27 мм рт. ст. средний эффект снижения ВГД препаратом Азарга*, который применяли два раза в день, составлял 7-9 мм рт. ст., что на 3 мм рт. ст. больше, чем у бринзоламида 10 мг/мл, который принимался два раза в день и на 2 мм рт. ст. больше, чем у тимолола 5 мг/мл, который принимался два раза в день. Наблюдалось статистически достоверное большее снижение среднего ВГД по сравнению с бринзоламидом и тимололом во всех временных точках во время исследования.

В трех контролируемых клинических испытаниях дискомфорт в глазах при применении препарата Азарга*, глазных капель был значительно ниже, чем у комбинации дорзоламид 20 мг/мл + тимолол 5 мг/мл.

Дети.

Препарат Азарга*, глазные капли не рекомендуется использовать детям до 18 лет в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности.

Фармакокинетика

Абсорбция.

При местном применении препарата Азарга*, глазные капли, бринзоламид и тимолол проникают через роговицу и поступают в системный кровоток. В фармакокинетическом исследовании здоровые пациенты получали бринзоламид орально (1 мг) два раза в день в течение 2 недель, чтобы сократить время до достижения стационарного состояния до начала приема препарата Азарга*, глазных капель. После использования суспензии Азарга*, глазных капель дважды в день для обоих глаз в течение 13 недель концентрация бринзоламида в эритроцитах составляла в среднем 18,8 ± 3,29 мкМ, 18,1 ± 2,68 мкМ и 18,4 ± 3,01 мкМ на 4, 10 и 13-й неделях, соответственно, что указывает на то, что установившиеся концентрации бринзоламида поддерживаются эритроцитами (насыщение эритроцитов СА-II при приблизительно 20 мкМ). Средняя концентрация тимолола Cmax составляла 0,824 нг/мл, а Tmax составляла 0,79 часа после введения дозы препарата.

Распределение.

Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы (около 60%). Бринзоламид депонируется в эритроцитах благодаря его высокой аффинности к карбоангидразе-II и, в меньшей степени, с карбоангидразе-I. Его активный метаболит N-дезетил также накапливается в эритроцитах, где он связывается прежде всего с СА-I. Результатом аффинности бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и карбоангидразе тканей является его низкая концентрация в плазме.Тимолол обнаруживается в жидких средах человека и в плазме в течение 12 часов после введения препарата.

Биотрансформация.

Метаболизм бринзоламида происходит путем N-деалкилирования,O-деалкилирования и окисления его N-пропиловой боковой цепи. N-дезетилбринзоламид является основным метаболитом бринзоламида, который также связывается с СА-I в присутствии бринзоламида и накапливается в эритроцитах. Исследования in vitro цитохрома P450 показывают, что в метаболизме бринзоламида в основном учавствуют CYP3A4, а также, по меньшей мере, четыре других изоэнзима (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9).

Тимолол метаболизируется двумя путями. Один из путей дает боковую цепь этаноламина на тиадиазольном кольце, а другой - этанольную боковую цепь на у азота морфолина и вторую подобную боковую цепь с карбонильной группой, соединенной с азотом. Метаболизм тимолола осуществляется приемущественно CYP2D6.

Выведение.

14C бринзоламид выводится главным образом с мочой и фекалиями в сопоставимых количествах, 32 и 29% соответственно. Около 20% дозы выводится с мочой как основной метаболит. Бринзоламид и N-дезетилбринзоламид являются преобладающими компонентами в моче вместе со следовыми концентрациями (<1%) других метаболитов (N-дезметоксипропила и O-десметила).

Тимолол и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Около 20% тимолола выводится с мочой в неизмененном виде, а остальная часть - в виде метаболитов. Период полураспада (t1/2) тимолола в плазме составляет 4,8 часа после введения препарата.

Повышенное внутриглазное давление (ВГД) у пациентов с открытоугольной формой глаукомы или внутриглазная гипертензия у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения ВГД и когда подходит комбинированная терапия.

Режим дозирования.

Закапывать глазные капли Азарга* в конъюнктивальный мешок по 1 капле 2 раза в день.

Дети.

Не рекомендуется применять для детей в возрасте до 18 лет вследствие недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Пациенты пожилого возраста.

Не наблюдалось разницы в безопасности и эффективности использования препарата у пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов.

Применение у пациентов с нарушениями функционирования печени и почек.

Исследований для пациентов с нарушениями функционирования печени и почек не проводилось.

Способ применения.

Для местного применения в офтальмологии.

Встряхнуть флакон перед использованием.

Для предотвращения загрязнения содержимого флакона, следует соблюдать осторожность и не касаться век, прилегающих участков или других поверхностей кончиком флакона-капельницы.

После снятия крышечки удалите защитное кольцо, контролирующее первое вскрытие.

После использования флакон хранить тщательно закрытым.

После закапывания рекомендуется прижатие носослезного канала или прикрытие век. Это может привести к снижению системного всасывания и неблагоприятного воздействие лекарственного препарата, применяющегося местно через ткани глаза.

Если используется более одного местного офтальмологического препарата для местного применения, каждый последующий препарат следует вводить не менее чем через 5 минут.

Если доза была пропущена, то лечение должно быть продолжено со следующей дозой по расписанию. Доза не должна превышать 1 капли 2 раза в день в пораженный глаз (глаза).

Описанные побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований и классифицированы согласно с последующим условием: очень частые (≥ 1/10), частые (≥1/100 до <1/10), нечастые (≥1/1000 до <1/1000), редкие (≥1/10000 до <1/1000) и очень редкие (<1/10000). В рамках каждой группировки по частоте побочные реакции представлены в порядке снижения тяжести.

Описанные побочные реакции были выявлены в постмаркетинговом наблюдении. Оценить частоту возникновения из доступных данных невозможно.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Реактивное заболевание дыхательных путей, включая бронхиальную астму или историю бронхиальной астмы, или тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких.
• Синусная брадикардия, синдром слабости синусного узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада ІІ и ІІІ степени, выраженная сердечная недостаточность или кардиогенный шок.
• Тяжелая почечная недостаточность.
• Гиперхлоремический ацидоз.

Препарат Азарга*, глазные капли содержит ингибитор карбоангидразы бринзоламид, который, даже при местном назначении, может подвергаться системной абсорбции. Сообщалось о нарушениях кислотно-основного баланса после перорального применения ингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать потенциал возможного взаимодействия у пациентов, получающих препарат.

Существует риск развития аддитивных эффектов, известных как системные эффекты ингибирования карбоангидразы у пациентов, принимающих ингибитор карбоангидразы перорально и глазные капли бринзоламида. Одновременное применение глазных капель, содержащих бринзоламид, и пероральных ингибиторов карбоангидразы, не рекомендуется.

Сообщается о случаях потенциальной системной бета-блокады (например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) при комбинированной терапии ингибиторами CYP2D6 (например, хинидином, флуоксетином, пароксетином) и тимололом.

Существует вероятность развития усиления гипотензивного действия и/или развития выраженной брадикардии при одновременном назначении офтальмологического бета-блокатора и блокатора кальциевых каналов, бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов (включая амиодарон), гликозидами дигиталиса или парасимпатомиметиками.

Известно о развитии мидриаза, вызванного одновременным применением офтальмологических бета-блокаторов и адреналина (эпинефрина).

Общие.

Подобно другим применяемым офтальмологическим препаратам, бринзоламид и тимолол абсорбируются системно. Из-за бета-адренергического блокирующего компонента, тимолола, могут возникать те же типы сердечно-сосудистых, легочных и других побочных реакций, которые наблюдаются с системными бета-адренергическими блокирующими веществами.

Реакции гиперчувствительности, общие для всех производных сульфонамида, могут возникать у пациентов, получающих препарат Азарга*, глазные капли, поскольку они абсорбируются системно. При появлении признаков серьезных реакций или гиперчувствительности прекратите использование этого продукта.

Сообщалось о кислотно-щелочных нарушениях с пероральными ингибиторами карбоангидразы. Следует использовать с осторожностью у пациентов с риском нарушения функций почек из-за возможного риска метаболического ацидоза.

Возможная роль бринзоламида в функции эндотелия роговицы не исследовалась у пациентов с нарушениями роговицы (особенно у пациентов с низким числом эндотелиальных клеток). Ингибиторы карбоновой ангидразы могут влиять на гидратацию роговицы, что может привести к декомпенсации и отеку роговицы. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов с пораженными роговицами, таких как пациенты с сахарным диабетом или дистрофией роговицы.

Прижатие носослезного канала или прикрытие век снижает системную абсорбцию. Это может привести к снижению системных побочных эффектов и увеличению активности на местном уровне.

После того, как колпачок снят, если накладной защелкивающийся фланец свободен, удалите его перед использованием продукта.

Сердечные расстройства.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ишемической болезнью сердца, стенокардией Принцметала и сердечной недостаточностью) и гипотонией терапию бета-блокаторами следует оценивать критически и следует учитывать терапию другими активными веществами. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями нужно следить за признаками ухудшения этих заболеваний и возможностью появления побочных эффектов.

Сосудистые расстройства.

Пациентам с тяжелыми периферическими нарушениями кровообращения/расстройствами (например, тяжелыми формами болезни Рейно или синдромом Рейно) следует принимать препарат с осторожностью.

Респираторные расстройства.

Имеются сообщения о респираторных реакциях, включая смерть из-за бронхоспазма у пациентов, страдающих астмой, после применения некоторых офтальмологических бета-блокаторов.

Гипогликемия/диабет.

Бета-блокаторы следует применять с осторожностью у пациентов со спонтанной гипогликемией или с лабильным диабетом, поскольку бета-блокаторы могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Гипертиреоз.

Бета-блокаторы могут также маскировать признаки гипертиреоза.

Мышечная слабость.

Имеются сообщения о том, что препараты, блокирующие бета-адренергическую систему, вызывают мышечную слабость с определенными симптомами миастении (например, диплопией, птозом и общей слабостью).

Другие бета-блокирующие агенты.Влияние на внутриглазное давление или возникновение эффектов системной бета-блокады может быть усилено, если тимолол принимается пациентами, которые уже получают системный бета-блокирующий агент. Необходим тщательный мониторинг состояния таких пациентов. Использование двух местных бета-адреноблокаторов не рекомендуется.

Анафилактические реакции.

При применении бета-адреноблокаторов пациенты с атопией или тяжелой анафилактической реакции на множество различных аллергенов в анамнезе могут быть более восприимчивы к повторному раздражению такими аллергенами и могут не реагировать на обычные дозы адреналина, используемого для лечения анафилактических реакций.

Отслойка сосудистой оболочки глаза.Сообщалось об отслойке сосудистой оболочки глаза после назначения водных супрессивных лекарственных средств (например, тимолола, ацетазоламида) после фильтрационной хирургии.

Хирургическая анестезия.Офтальмологические бета-блокирующие препараты могут блокировать системные эффекты бета-агонистов, например, адреналина. Анестезиолог должен быть предупрежден о том, что пациент принимает тимолол.

Контактные линзы.Препарат содержит бензалкония хлорид, который может вызвать раздражение глаз и, как известно, обесцветить мягкие контактные линзы. Избегайте взаимодействия с мягкими контактными линзами. Пациентам рекомендовано снять контактные линзы перед применением лекарственного средства и подождать не менее 15 минут до повторного их надевания.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Исследований по изучению эффекта местного глазного применения препарата во время беременности не проводилось. Бринзоламид при пероральном применении не вызывал никаких пороков развития плода у крыс или кроликов, но показал снижение массы плода и увеличение отклонений в развитии плода у крыс. Эпидемиологические исследования не выявили риска замедления внутриутробного развития, когда бета-блокаторы вводились оральным путем. Кроме того, признаки и симптомы бета-блокады (например, брадикардия, гипотония, респираторный дистресс и гипогликемия) наблюдались у новорожденных, когда бета-блокаторы принимались до родов. Препарат не должен использоваться во время беременности, если в этом нет острой необходимости. Однако, если Азарга*, глазные капли применяют до родов, за новорожденными следует тщательно наблюдать в первые дни жизни.

Период кормления грудью.

Исследования на животных показали, что после перорального введения бринзоламид выделяется в материнском молоке. Неизвестно, выделяется ли бринзоламид в материнское молоко человека при местном использовании. Бета-блокаторы выводятся из организма через материнское молоко, что может вызвать серьезные нежелательные эффекты у грудного ребенка.

Фертильность.

Исследования для оценки влияния эффекта местного глазного применения препарата на фертильность пациентов не проводились. Неклинические данные не показывают каких-либо эффектов ни бринзоламида, ни тимолола на мужскую или женскую фертильность после перорального введения. Ожидается, что местное использование препарата не будет иметь воздействие на мужскую или женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Временное помутнение зрения или другие визуальные нарушения могут повлиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Если помутнение зрения возникает после введения, пациент перед управлением автотранспортом или работой с механизмами должен подождать, пока зрение не восстановится.

Ингибиторы карбоновой ангидразы могут нарушать способность выполнять задачи, требующие умственной активности и/или физической координации.

При случайном проглатывании симптомы передозировки бета-блокаторами могут включать брадикардию, гипотонию, сердечную недостаточность и бронхоспазм.

При передозировке могут возникнуть электролитный дисбаланс, развитие ацидозного состояния, а также нарушения со стороны нервной системы. Уровни электролитов в сыворотке (в частности, калий) и уровни рН в крови должны контролироваться.

5 мл во флакон-капельнице, по 1 флакон-капельнице в пачке.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в недоступном для детей месте.

2 года.

Использовать в течение 4 недель после вскрытия флакона.

Не следует применять после истечения срока годности.

По рецепту.

с.а. Алкон-Куврер н.в., Бельгия для Новартис Фарма АГ, Швейцария.

Местонахождение

Рийксвег 14, B-2870 Пуурс, Бельгия/Rijksweg 14, B-2870 Puurs, Belgium.

“Novartis Pharma Services AG”

100015, г.Ташкент, ул. Ойбек, д. 24.