Кеппра

1 таблетка 250 мг содержит:

активное вещество: леветирацетам - 250 мг;

вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия 10,750 мг, макрогол 6000 2,500 мг, кремния диоксид 5,188 мг, магния стеарат 0,313 мг; опадрай 85F20694 - 8,063 мг [краситель индигокармин (Е132), макрогол 3350, поливиниловый спирт частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е171)].

1 таблетка 500 мг содержит:

активное вещество: леветирацетам - 500 мг;

вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия 21,500 мг, макрогол 6000 5,000 мг, кремния диоксид 10,375 мг, магния стеарат 0,625 мг; опадрай 85F32004 - 16,125 мг [краситель железа оксид желтый (Е172), макрогол 3350, поливиниловый спирт частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е171)].

1 таблетка 1000 мг содержит:

активное вещество: леветирацетам - 1000 мг;

вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия 43,000 мг, макрогол 6000 10,000 мг, кремния диоксид 20,750 мг, магния стеарат 1,250 мг; опадрай 85F18422 - 32,250 мг [макрогол 3350, поливиниловый спирт частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е171)].

Таблетки 250 мг: голубые овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двояковыпуклыми поверхностями, с односторонней риской, по одну сторону от которой имеется гравировка «ucb», по другую - «250»; на изломе однородные, белого цвета.

Таблетки 500 мг: светло-желтые овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двояковыпуклыми поверхностями, с односторонней риской, по одну сторону от которой имеется гравировка «ucb», по другую - «500»; на изломе однородные, белого цвета.

Таблетки 1000 мг: белые овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двояковыпуклыми поверхностями, с односторонней риской, по одну сторону от которой имеется гравировка «ucb», по другую - «1000»; на изломе однородные, белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Противоэпилептическое средство, другие противоэпилептические средства. Код АТХ: N03АX14.

Механизм действия

Леветирацетам - активное вещество препарата Кеппра® - является производным пирролидона (S-энантиомер a-этил-2-оксо-1-пирролидин- ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основе данных in vitro и in vivo экспериментов предполагается, что леветирацетам не изменяет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

В исследованиях in vitro показано, что, частично снижая кальциевые токи N-типа и уменьшая высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо нейронов, леветирацетам изменяет концентрацию ионов кальция внутри нейронов. В дополнение к этому он частично устраняет уменьшение токов ГАМК- и глициновых каналов, вызванных цинком и β-карболинами. Более того, в исследованиях in vitro показано, что леветирацетам связывается с особыми участками головного мозга грызунов. Этим участком является белок 2A синаптических пузырьков, который, как предполагается, вовлечен в процесс слияния пузырьков и экзоцитоз нейротрансмиттеров. Леветирацетам и его аналоги, связывающиеся с белком 2A синаптических пузырьков, проявляют противосудорожную активность на аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Эти данные подразумевают, что связывание леветирацетама с белком 2A синаптических пузырьков реализует его противосудорожное действие.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам оказывает противосудорожное действие на многих моделях парциальных и первично генерализованных судорог у животных без сопутствующего просудорожного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен.

Леветирацетам проявляет противосудорожную активность при парциальной и генерализованной эпилепсии у человека (эпилептиформный всплеск/ фотопароксизмальный ответ), что подтверждает широкий спектр его фармакологического действия.

Фармакокинетика

Леветирацетам является хорошо растворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль носит линейный характер с низкой внутри- и межсубъектной вариабельностью. После длительного применения изменения клиренса не происходит. Не зависящий от времени фармакокинетический профиль леветирацетама был также подтвержден после введения препарата в виде внутривенных инфузий в дозе 1500 мг два раза в сутки в течение 4 дней.

Свидетельства о наличии половых, расовых или суточных отличий отсутствуют. Фармакокинетические свойства леветирацетама у пациентов с эпилепсией и здоровых добровольцев сопоставимы.

Вследствие полной и линейной абсорбции плазменная концентрация поддается прогнозированию по величине оральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменную концентрацию леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей показана высокая корреляция между концентрацией леветирацетама в плазме и слюне (отношение слюна/плазма колеблется в пределах 1-1,7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через четыре часа после приема последнего).

Фармакокинетический профиль был оценен после перорального применения. Однократная доза 1500 мг леветирацетама, растворенная в 100 мл подходящего растворителя и введенная путем внутривенной инфузии в течение 15 минут, биоэквивалентна 1500 мг леветирацетама, принятого внутрь в виде трех таблеток по 500 мг.

Было оценено введение в дозах до 4000 мг, растворенных в 100 мл 0,9% растворе натрия хлорида и введенных внутривенно в течение 15 минут, и дозах до 2500 мг, растворенных в 100 мл 0,9% растворе натрия хлорида и введенных внутривенно в течение 5 минут. Фармакокинетический профиль и профиль безопасности не выявили каких-либо проблем безопасности.

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам быстро абсорбируется. Абсолютная биодоступность после приема внутрь близка к 100%.

Максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 1,3 часа после перорального приема леветирацетама. Равновесное состояние достигается через 2 суток при приеме препарата два раза в сутки.

Максимальная концентрация (Сmax) при однократном приеме в дозе 1000 мг составляет 31 мкг/мл и после повторного приема в дозе 1000 мг 2 раза в сутки - 43 мкг/мл.

Степень всасывания не зависит от дозы и приема пищи.

Распределение

Данные о распределении леветирацетама в тканях человека отсутствуют.

Леветирацетам и его основной метаболит слабо связываются с белками плазмы (<10%). Объем распределения (Vd) составляет около 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме человека.

У 17 добровольцев после однократного внутривенного введения в дозе 1500 мг путем инфузии в течение 15 минут наблюдалась максимальная концентрация в плазме (Сmax) 51±19мкг/мл (среднее арифметическое ± стандартное отклонение).

Метаболизм

Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основной метаболический путь (24% дозы) - ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного метаболита, ucb L057, происходит без участия изоферментов цитохрома Р450 печени.

Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Было обнаружено два второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй - путем раскрытия пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Прочие не идентифицированные метаболиты составляют лишь 0,6% дозы.

Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита in vivo не выявлена.

Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома P450 печени человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro. Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о in vitro и in vivo лекарственных взаимодействиях с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином, не демонстрируют значимой ферментативной индукции in vivo. Поэтому, возникновение взаимодействия леветирацетама с другими субстанциями, или наоборот, маловероятно.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 часов и не зависит от дозы, способа введения и режима дозирования. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг.

95% препарата выводится почками (около 93% дозы выводится в течение 48 часов). Через кишечник выводится лишь 0,3% дозы.

Кумулятивная почечная экскреция леветирацетама и его первичного метаболита в течение первых 48 часов составляет 66% и 24% дозы, соответственно.

Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, соответственно, демонстрируя, что леветирацетам выводится посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а в выведении его основного метаболита, помимо клубочковой фильтрации, играет роль активная канальцевая секреция. Отмечается корреляция между выведением леветирацетама и клиренсом креатинина.

Особые группы пациентов

Дети

Дети (в возрасте 4-12 лет)

Период полувыведения (Т1/2) у детей (6-12 лет), больных эпилепсией, после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 30% выше, чем у взрослых, и находится в прямой зависимости от массы тела.

При повторном пероральном введении препарата в дозах 20-60 мг/кг/сутки детям с эпилепсией (4-12 лет), леветирацетам быстро абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 0,5-1,0 час после приема дозы. Наблюдаются линейные и пропорциональные дозам увеличения максимальной плазменной концентрации и площади под кривой. Период полувыведения (Т1/2) составляет около 5 часов. Общий клиренс составляет 1,1 мл/мин/кг.

Новорожденные и дети (в возрасте от 1 месяца до 4 лет)

После однократного введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл детям с эпилепсией (1 месяц - 4 года), леветирацетам быстро абсорбируется и максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 1 час после приема. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что период полувыведения короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа) и общий клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

Фармакокинетический анализ данной группы пациентов, проведенный на пациентах в возрасте от 1 месяца до 16 лет, продемонстрировал, что общий клиренс находится в прямой зависимости от массы тела (клиренс увеличивался с увеличением массы тела) и объема распределения. Возраст также влияет на оба параметра. Этот эффект был явно выражен у младенцев и снижался с возрастом, становясь незначительным к 4 годам.

При проведении фармакокинетического анализа в обеих группах пациентов было выявлено увеличение общего клиренса леветирацетама на 20% при одновременном применении с противоэпилептическими препаратами, стимулирующими глюкуронизацию.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста период полувыведения (Т1/2) увеличивается на 40% и составляет 10-11 часов, что связано с нарушением функции почек у этой категории пациентов.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам со средней и тяжелой формами почечной недостаточности рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности у ануричных взрослых пациентов Т1/2 составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Препарат Кеппра® показан в качестве монотерапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с вновь диагностированной эпилепсией.

Препарат Кеппра® показан в составе дополнительной терапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков, детей и новорожденных старше 1 месяца, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Препарат принимается внутрь, независимо от приема пищи.

Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе.

Препарат Кеппра® таблетки принимают внутрь, проглатывая и запивая достаточным количеством жидкости.

Взрослые

Монотерапия

Взрослые и подростки старше 16 лет

Рекомендованная начальная доза - по 250 мг 2 раза в сутки.

Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической - (по 500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 250 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2 недели в зависимости от клинического ответа.

Максимальная суточная доза составляет 1500 мг 2 раза в сутки.

В составе дополнительной терапии

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела 50 кг и более

Начальная терапевтическая доза - по 500 мг 2 раза в сутки.

Первый день лечения следует начинать с начальной терапевтической дозы.

В зависимости от клинического ответа и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной -1500 мг 2 раза в сутки. Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2-4 недели.

Дети

Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от возраста, массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы.

Таблетированная форма препарата не предназначена для применения у новорожденных и детей младше 6 лет. Для лечения данной группы пациентов необходимо использовать препарат Кеппра® раствор для приема внутрь. Кроме того, доступные дозировки таблеток не применимы для начальной терапии у детей с массой тела менее 25 кг, для пациентов, испытывающих затруднения при проглатывании таблеток или при назначении доз ниже 250 мг. Во всех вышеприведенных случаях следует назначать препарат Кеппра® в форме раствора для приема внутрь.

Безопасность и эффективность применения препарата Кеппра® в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий у новорожденных и детей в возрасте до 4 лет не установлена.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения леветирацетама у детей и подростков младше 16 лет в качестве монотерапии не установлена.

Доступные данные отсутствуют.

В составе дополнительной терапии

Новорожденные в возрасте от 6 до 23 месяцев, дети (от 2 до 11 лет) и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Новорожденным и детям младше 6 лет рекомендуется начинать лечение с приема препарата в форме раствора для приема внутрь.

Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение дозы не должно превышать плюс или минус 10 мг/кг массы тела и может осуществляться каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Дозировка для детей с массой тела 50 кг и более является такой же, как и для взрослых.

Рекомендуемые дозировки для новорожденных в возрасте от 6 месяцев, детей и подростков

(1) Детям с массой тела 25 кг или менее рекомендуется начинать лечение с приема препарата Кеппра® в форме раствора для приема внутрь 100 мг/мл.

(2) Дозировка для детей и подростков с массой тела 50 кг и более такая же, как и у взрослых.

В составе дополнительной терапии

Новорожденные в возрасте от 1 месяца до 6 месяцев

Новорожденным препарат назначают в форме раствора для приема внутрь.

Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение дозы не должно превышать плюс или минус 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует назначать минимальную эффективную дозу. Новорожденным следует начинать лечение с препарата Кеппра® в форме раствора для приема внутрь 100 мг/мл.

Рекомендации по дозировке для новорожденных в возрасте

от 1 месяца до 6 месяцев

Назначать препарат следует в наиболее подходящей лекарственной форме, чтобы обеспечить точность дозирования.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуется корректировать дозу пациентам пожилого возраста со сниженной функцией почек.

Данные клинических исследований и постмаркетингового наблюдения

Обзор профиля безопасности

Профиль побочных реакций, представленный ниже, основан на анализе объединенных

клинических плацебо-контролируемых исследований по изучению всех показаний с участием 3,416 пациентов, принимавших леветирацетам. Эти данные также дополнены данными из соответствующих открытых расширенных клинических исследований и опыта постмаркетингового применения леветирацетама. Чаще всего сообщалось о возникновении следующих побочных реакций - назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом является сходным по всем возрастным группам (взрослые и дети) и по всем одобренным эпилептическим показаниям.

Побочные реакции приведены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и по частоте возникновения. Используются следующие категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

• Очень часто: назофарингит.
• Редко: инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы:

• Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения.
• Редко: панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы:

• Редко: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны обмена веществ и питания:

• Часто: анорексия.
• Нечасто: снижение массы тела, увеличение массы тела.
• Редко: гипонатриемия.

Нарушения психики:

• Часто: депрессия, враждебность/агрессивность, тревожность, бессонница, возбуждение/раздражительность.
• Нечастно: попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, аффективная лабильность/переменчивость настроения, тревожное возбуждение.
• Редко: суицид, расстройства личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы:

• Очень часто: сонливость, головная боль.
• Часто: судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор.
• Нечасто: амнезия, ухудшение памяти, нарушения координации/атаксия, парестезия, снижение концентрации внимания.
• Редко: хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения:

• Нечасто: диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

• Часто: вертиго.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• Часто: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

• Часто: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
• Редко: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

• Нечасто: изменение функциональных проб печени.
• Редко: печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

• Часто: кожная сыпь.
• Нечасто: алопеция, экзема, зуд.
• Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

• Нечасто: мышечная слабость, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

• Часто: астения/ утомляемость.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

• Нечасто: случайные повреждения.

Описание отдельных побочных реакций

Риск анорексии возрастает при одновременном приеме топирамата и леветирацетама.

В ряде случаев развития алопеции восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата.

Угнетение функции костного мозга наблюдалось в некоторых случаях панцитопении.

Педиатрическая популяция

В плацебо-контролируемых и открытых расширенных клинических исследованиях леветирацетама участвовали 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет. 60 из них принимали леветирацетам в ходе плацебо- контролируемых исследований. В плацебо-контролируемых и открытых расширенных клинических исследованиях леветирацетама участвовали 645 пациентов в возрасте от 4 до 16 лет. 233 из них принимали леветирацетам в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих педиатрических возрастных группах данные о возникновении побочных реакций дополнены данными опыта постмаркетингового применения леветирацетама.

Профиль безопасности леветирацетама в целом является сходным по всем возрастным группам и по всем одобренным эпилептическим показаниям. Результаты по изучению безопасности у педиатрических пациентов в плацебо контролируемых клинических исследованиях согласуются с профилем безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением поведенческих расстройств и нарушений со стороны психики, которые чаще встречались у детей, чем у взрослых. О возникновении следующих побочных реакций у детей и подростков в возрасте 4-16 лет сообщалось чаще, чем в других возрастных группах или общем профиле безопасности: тошнота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), переменчивость настроения (часто, 2,1%), аффективная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), поведенческие расстройства (часто, 5,6%), и летаргия (часто, 3,9%). О возникновении раздражительности (очень часто, 11,7%) и нарушений координации (часто, 3,3%) у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет сообщалось чаще, чем в других возрастных группах или профиле безопасности в целом.

В ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования по не меньшей эффективности анализируемых препаратов было оценено влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические функции. В исследование были включены дети в возрасте 4-16 лет с парциальными припадками. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался (не уступал) от плацебо по исследуемым показателям в сравнении с исходным уровнем по шкале Лейтер-Р для оценки памяти и внимания, суммарному баллу оценки памяти в популяции согласно протоколу. Результаты, касающиеся поведенческих и эмоциональных функций, указывали на ухудшение в агрессивном поведении в группе пациентов, принимающих леветирацетам, согласно стандартизированной и систематизированной оценке по утвержденному инструменту (CBCL - Лист Наблюдения за Поведением Ребенка Ахенбаха). Однако у пациентов, принимавших леветирацетам в течение длительного периода в ходе открытого наблюдательного исследования отдаленных результатов, в среднем ухудшения поведенческих и эмоциональных функций не регистрировалось; так, в частности показатели агрессивного поведения были не хуже по сравнению с исходным уровнем.

Препарат Кеппра® противопоказан при повышенной чувствительности к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Симптомы

При передозировке препарата Кеппра® наблюдались сонливость, возбуждение, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания и кома.

Лечение

При острой передозировке - искусственный вызов рвоты. Специфического антидота для леветирацетама нет. При передозировке проводится симптоматическое лечение с использованием гемодиализа.

Эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита - 74%.

В соответствии с современной клинической практикой, если требуется прекратить прием леветирацетама, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно. Например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг уменьшать разовую дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели. У детей и подростков с массой тела менее 50 кг снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза сутки каждые 2 недели.

Почечная и печеночная недостаточность

При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения.

Депрессия и/или суицидальные намерения

Имеются сообщения о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении противоэпилептическими препаратами (включая леветирацетам). Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований применения противоэпилептических препаратов показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения этого риска неизвестен.

Поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения симптомов депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения, и должна быть рассмотрена соответствующая терапия. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении признаков депрессии и/или суицидальных намерений или настроений.

Дети

Таблетированная лекарственная форма не адаптирована для применения у новорожденных и детей младше 6 лет.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Безопасность и эффективность леветирацетама у новорожденных и детей с эпилепсией младше 1 года не была всесторонне оценена. Только 35 новорожденных с парциальными припадками в возрасте до 1 года, из которых только 13 были младше 6 месяцев, принимали участие в исследованиях.

Вспомогательные вещества, входящие в состав препарата

Препарат Кеппра® раствор для приема внутрь 100 мг/мл содержит метилпарагидроксибензоат (Е218) и пропилпарагидроксибензоат (Е216), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно замедленного типа).

Препарат Кеппра® раствор для приема внутрь также содержит мальтитол; пациенты с редким наследственным синдромом непереносимости фруктозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Препарат Кеппра® раствор для приема внутрь содержит глицерол, который может вызвать головную боль, расстройство желудка и диарею.

Беременность и период лактации

Фертильность

Влияния на фертильность в исследованиях на животных обнаружено не было. Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Беременность

Препарат Кеппра® не рекомендуется применять во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим противозачаточные средства, за исключением случаев крайней необходимости.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводилось. В исследованиях на животных было выявлено, что препарат обладает репродуктивной токсичностью. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60% от базовой концентрации в течение третьего триместра). Лечение препаратом Кеппра® беременных женщин следует проводить под особым контролем.

Отмена противоэпилептической терапии может привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.

Лактация

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется.

Однако, если терапия препаратом Кеппра® необходима в течение периода грудного вскармливания, польза/риск лечения должны быть оценены с учетом важности грудного вскармливания.

Влияние на способность к вождению автотранспорта, управлению механизмами и когнитивные навыки

Влияние препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не изучалось. Тем не менее, в силу возможной индивидуальной различной чувствительности к препарату, у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость и другие симптомы со стороны центральной нервной системы, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому пациентам необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до тех пор, пока не будет доказано, что прием препарата не влияет на их способность выполнять эти виды деятельности.

Препарат не следует применять после истечения срока годности и следует хранить в недоступном для детей месте.

Противоэпилептические лекарственные препараты

Согласно данным, полученным до регистрации в ходе клинических исследований на взрослых, леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона), и эти противоэпилептические препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, у педиатрической группы пациентов, получающих леветирацетам в дозах до 60 мг/кг/сутки, отсутствуют свидетельства клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Ретроспективная оценка фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия леветирацетамом для приема внутрь не влияла на равновесные плазменные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Однако согласно данным клиренс леветирацетама был на 20% выше у детей, принимающих энзим - индуцированные противоэпилептические средства. Коррекции дозы не требуется.

Пробенецид

Снижение почечного клиренса первичного метаболита, но не леветирацетама, наблюдалось при приеме пробенецида, блокатора почечных канальцев, в дозе 500 мг 4 раза в сутки. Несмотря на это, концентрация этого метаболита оставалась низкой. Предполагается, что другие лекарственные препараты, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, могут также снижать почечный клиренс метаболита. Эффект леветирацетама при одновременном приеме с пробенецидом не изучался, также он неизвестен при приеме с другими лекарственными препаратами, выводящими путем активной канальцевой секреции, в том числе нестероидными противовоспалительными средствами, сульфаниламидами и метотрексатом.

Оральные контрацептивы, дигоксин и варфарин

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), а также и гормональные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон). Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбиновое время не изменяется. Одновременное применение с дигоксином, оральными контрацептивами и варфарином не влияет на фармакокинетику леветирацетама.

Антациды

Нет данных о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама.

Прием пищи и алкоголь

Полнота всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, но при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 250 мг, 500 мг, 1000 мг.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке (блистере) [ПВХ/фольга алюминиевая].

По 3 (3х10) блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

При температуре не выше 25 °С, в сухом месте.

36 месяцев в оригинальной упаковке.

По рецепту.

ЮСБ Фарма СА, Шемин дю Форе, В-1420 Брайн-л’ Аллю - БЕЛЬГИЯ.