Нирзолид

100 мл раствора содержит:

активное вещество: линезолид - 200 мг;

вспомогательные вещества: глюкоза безводная - 5000 мг, вода для инъекций.

Раствор для внутривенной инфузии 0,2%

Фармакодинамика

Нирзолид®* является синтетическим антибактериальным средством, относится к новому классу противомикробных препаратов - оксазолидинонов. In vitro активен против аэробных грамположительных, грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Нирзолид® селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S-субъединица с 50S) и препятствует образованию функционального 70S-инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции. К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы С, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spр. Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas spр. Грамотрицательная флора устойчива за исключением Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Bacillus petrussis, Neisseria gonorrhoeae и Legionella spp.

Фармакокинетика

Линезолид содержит биологически активный (S)-линезолид и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Растворимость линезолида в воде составляет около 3 мг/мл и не зависит от рН в диапазоне 3-9. Сmax и минимальная (Сmіn) концентрации линезолида в плазме крови (среднее значение и стандартное отклонение) в равновесном состоянии после в/в введения препарата 2 раза в сутки в дозе 600 мг составляют 15,1; 2,5 мг/л и 3,68; 2,68 мг/л соответственно.

Распределение в организме.

Объем распределения в равновесном состоянии составляет в среднем 40-50 л, что примерно соответствует общему количеству воды в организме. Степень связывания с белками плазмы крови составляет около 31% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови. Концентрации линезолида определяются в различных жидкостях организма. Отношение концентрации линезолида в слюне и поте к концентрации в плазме крови составляет 1,2:1,0 и 0,55:1,0 соответственно. Отношение концентрации в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и в альвеолярных клетках легких к Сmax в плазме крови в равновесном состоянии составляют 4,5:1,0 и 0,15:1,0 соответственно. Фармакокинетические данные у детей с вентрикулоперитонеальными шунтами свидетельствуют о вариабельности концентраций линезолида в СМЖ после однократного и многократного введения препарата; стабильная терапевтическая концентрация препарата в СМЖ не достигается и не поддерживается. Поэтому применение Нирзолида® для эмпирической противомикробной терапии у детей с инфекциями ЦНС не рекомендуется.

Метаболизм.

Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоксильной кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) и метаболита гидроксиэтилглицина (PNU-142586). Метаболит гидроксиэтилглицин (PNU-142586) является предоминантным метаболитом у человека, который, как полагают, образуется путем неферментативного процесса. Метаболит аминоэтоксиуксусная кислота (PNU-142300) определяется в меньшем количестве. Также идентифицированы другие неактивные метаболиты.

Выведение.

У пациентов с нормальной функцией почек или незначительной или умеренно выраженной почечной недостаточностью линезолид в равновесном состоянии преимущественно экскретируется с мочой в виде PNU-142586 метаболита (40%), в неизмененном виде (30%) и в виде PNU-142300 метаболита (10%). Препарат в неизмененном виде в кале практически не определяется, тогда как часть каждого из основных метаболитов, PNU-142586 и PNU-142300, составляет 6 и 3% соответственно. Т½ линезолида в среднем составляет 5-7 ч. Непочечный клиренс составляет около 65% общего клиренса линезолида. Незначительная степень нелинейности клиренса отмечается при повышении дозы линезолида. Очевидно, это является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса при высоких концентрациях линезолида. Однако эта разница в клиренсе является незначительной и не сказывается непосредственно на Т½.

Фармакокинетика у специфических групп пациентов Клиренс линезолида выше у детей и снижается с возрастом. Фармакокинетика линезолида существенным образом не изменяется в группе больных в возрасте от 65 лет и старше. Отмечены некоторые фармакокинетические отличия у женщин, которые выражались в несколько меньшем объеме распределения, снижении клиренса приблизительно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме. Поскольку период полувыведения линезолида у женщин и мужчин существенным образом не отличается, необходимости в коррекции дозы препарата не возникает. Пациентам с умеренной, среднетяжелой или тяжелой почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна, поскольку нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата почками. Поскольку 30% дозы препарата выводится при гемодиализе в течение 3 ч, пациентам, получающим подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа.

Метаболизируется линезолид в печени без участия цитохрома Р450 путем образования двух неактивных в отношении бактерий метаболитов. Фармакокинетика линезолида не изменяется у больных с умеренной или среднетяжелой печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы препарата. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика линезолида не изучена, но ввиду того, что линезолид метаболизируется вследствие неферментативного процесса, функция печени не должна оказывать существенного влияния на метаболизм препарата

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как: нозокомиальная (больничная) пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы MDRSP*), внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы MDRSP*), в т. ч. случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), инфекции кожи и мягких тканей: осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae.

Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы) или Streptococcus pyogenes. Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии и специфической терапии.

Недоношенные новорожденные (<34 недели): 10 мг/кг каждые 12 часов; новорождённым с недостаточно оптимальным клиническим ответом можно вводить до 10 мг/кг каждые 8 часов. Все новорождённые к 7 дню жизни должны получить 10 мг/кг каждые 8 часов.

Младенцы (исключая новорождённых до 1 недели) и дети до 11 лет: 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 14-28 дней Дети с 12 лет и взрослые: 600 мг каждые 12 часов в течение 14-28 дней

Внутрибольничная пневмония, сложные инфекции кожи и кожных структур, внебольничная пневмония, включая параллельную бактериемию: перорально, внутривенно: Младенцы (исключая новорождённых до 1 недели) и дети до 11 лет: 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 10-14 дней.

Дети с 12 лет и взрослые: 600 мг каждые 12 часов в течение 10-14 дней.

Инфекции кожи и кожных структур без осложнений:

Младенцы (исключая новорождённых до 1 недели) и дети до 5 лет: 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 10-14 дней.

Дети 5-11 лет: 10 мг/кг каждые 12 часов в течение 10-14 дней.

Дети 12-18 лет: 600 мг каждые 12 часов в течение 10-14 дней.

Взрослые: 600 мг (а не 400 мг) каждые 12 часов в течение 10-14 дней.

Пожилые: Коррекции дозировки не требуется.Метод введения: парентерально (внутривенно).

Побочные эффекты включают диарею, головную боль, тошноту, сыпь, потерю аппетита, запор и лихорадку. У небольшого количества пациентов проявлялись тяжелые аллергические реакции, тиннит, псевдомембранозный колит. Тромбоцитопения не так часто наблюдается у пациентов, принимающих линезолид в течение 14 дней (по рекомендациям производителя), однако у пациентов на более длительном курсе или у пациентов с почечной недостаточностью частота таких реакций выше.

Анемия и тромбоцитопения, вызванная линезолидом, не предотвращаются приемом пиридоксина в дозе 125 мг в день. Линезолид токсичен в отношении митохондрий (возможно вследствие схожести митохондриальных и бактериальных рибосом). Признаки митохондриальной токсичности включают лактоацидоз и нейропатию.

Известная гиперчувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) Нирзолид®* не следует применять у пациентов, принимающих препараты, угнетающие МАО А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) или в течение 2 недель после приема таких препаратов.

Никакие специфические антидоты не известны. Ни одного случая передозировки не поступало. Тем не менее, следующая информация может быть полезным: Поддерживающее лечение рекомендуется вместе с поддержанием клубочковой фильтрации. Примерно 30% дозы линезолида удаляется в течение 3-х часов гемодиализа, но нет данных по удаления линезолида путем перитонеального диализа и гемоперфузии. Два первичных метаболитов линезолида также удаляются до некоторой степени с помощью гемодиализа.

Нирзолид®* является обратимым, неселективным ингибитором МАО, однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, препарат не проявляет антидепрессивного эффекта. Данные о взаимодействии и безопасности препарата Нирзолид®* при условии назначения пациентам с сопутствующими заболеваниями или таким, которые принимают сопутствующие препараты, способные повышать риск угнетения МАО, ограничены. Поэтому в таких обстоятельствах применять Нирзолид®* не рекомендуется, кроме случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга пациента. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости воздерживаться от приема пищи, богатой тирамином.

В состав препарата входит глюкоза. На это необходимо обращать внимание у пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, которые характеризуются нарушенной толерантностью к глюкозе. При применении линезолида возможны случаи обратимой миелосупрессии (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), выраженность которой может зависеть от дозы препарата и продолжительности лечения. В случаях с известным последствием, после отмены линезолида, гематологические показатели возвращались к уровню, который отмечали до начала лечения. Риск развития этих эффектов может быть связан с длительностью лечения. Тромбоцитопения может возникать чаще у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от того, находится ли пациент на диализе. Поэтому следует осуществлять контроль развернутого клинического анализа крови у пациентов с уже существующей анемией, гранулоцитопенией, тромбоцитопенией, принимают препараты, способные снижать уровень гемоглобина или количество тромбоцитов в периферической крови или угнетать их функцию; тяжелую почечную недостаточность; повышенный риск возникновения кровотечений; ранее выявленную миелосупрессию, или получающих терапию антибиотиками.

Псевдомембранозный колит разной степени тяжести может развиться на фоне применения почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, и по степени тяжести может варьировать от умеренно выраженного до представляющего угрозу жизни пациента, что необходимо учитывать при развитии диареи у пациента, получающего антибиотикотерапию. Случаи диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, зафиксированы при применении практически всех антибактериальных средств, включая линезолид. По степени тяжести диарея может варьировать от умеренно выраженной диареи до тяжелого фатального колита. Лечение с применением антибактериальных средств изменяет нормальную флору ободочной кишки, что приводит к чрезмерному росту С. difficile. С. difficile продуцирует токсины A и В, которые вызывают развитие диареи. Штаммы С. difficile, гиперпродуцирующие токсины, вызывают повышение уровня заболеваемости и смертности, поскольку вызванная ими инфекция может быть рефрактерной к антимикробной терапии и требовать проведения колэктомии. У всех пациентов, у которых во время применения антибиотиков развилась диарея, следует исключить диарею, ассоциированную с Clostridium difficile.

Беременность

Нирзолид®* обратимо снижает фертильность и обусловливает анормальную морфологию спермы у взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно равных таковым у человека. Возможные эффекты препарата на репродуктивную систему человека неизвестны. Категория беременности C Нирзолид®* не был тератогенным в экспериментах на мышах, крысах и кроликах при введении доз в 6,5 раз выше дозы, рассчитанной для человека (у мышей), эквивалентных (у крыс), или 0,06 кратных (у кроликов), основанные на AUCs.

Однако была отмечена эмбриональная токсичность (см. Нетератогенные Эффекты). Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению линезолида у беременных не проводили, поэтому назначать препарат Нирзолид®* в период беременности можно лишь в случае, если ожидаемая польза терапии для женщины превышает потенциальный риск для плода. Нетератогенные эффекты У мышей эмбриональная токсичность была замечена только в дозах, которые вызвали материнскую токсичность (клинические признаки, снижение прибавления в весе).

Доза 450 мг/кг/дней (6,5-кратный предполагаемый уровень воздействия на человеческий организм, основанный на AUCs) приводила к увеличенной частоте постимплантационной гибели эмбриона, включая полную его потерю, уменьшение эмбриональной массы и увеличение уровня рёберного соединения хряща. У крыс умеренная эмбриональная токсичность наблюдалась в дозах 15 и 50 мг/кг/сутки (уровни, 0,22-кратные к приблизительно эквивалентному предполагаемому воздействию на человеческий организм, соответственно основанному на AUCs). Эффекты состояли из уменьшения эмбриональной массы и снижения оссификации позвоночника, часто в комбинации. Небольшая материнская токсичность, в форме снижения прибавления в весе, была замечена при введении доз 50 мг/кг/сутки. У кроликов снижение эмбриональной массы наблюдалось только в дозах, вызывающих материнскую токсичность (клинические признаки, снижение прибавления в весе и потребления питания) при введении в дозе 15 мг/кг/сутки (0,06-кратное предполагаемое воздействие на человеческий организм, основанное на AUCs). При введении самкам крыс линезолида в дозах 50 мг/кг/сутки (приблизительно эквивалентно предполагаемому воздействию на человеческий организм, основанному на AUCs) во время беременности и кормления грудью, выживание потомства снижалось в послеродовые дни 1-4. У крысят женского пола и мужского пола, достигших репродуктивного возраста, наблюдалось увеличение частоты преимплантационных выкидышей.

Лактация Нирзолид® и его метаболиты проникают в грудное молоко лактирующих крыс. Неизвестно, экскретируется ли линезолид в грудное молоко человека, поэтому следует с осторожностью назначать препарат Нирзолид®* в период кормления грудью.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Нирзолид® для лечения детей со следующими инфекциями доказана соответствующими и хорошо проведенными исследованиями на взрослых пациентах, фармакокинетическими данными применения у детей, и дополнительными данными исследования с препаратом равнения, при лечении грамположительных инфекций у детей от рождения.

Влияние на вождение и управление механизмами

Исследования по изучения влияния внутривенно введенного линезолида на способность к вождению и управлению механизмами не проводились. Поэтому пациентам не рекомендуется водить машину или управлять механизмами в течение терапии линезолидом. Препарат следует хранить в не доступном для детей месте и не применять после истечения срока годности. Инструкции по использованию препарата При хранении или обращении с препаратом может произойти контаминация. Не используйте препарат, если наблюдается утечка при нажатии или раствор непрозрачный. Раствор с видимыми твердыми частицами использовать не следует. Для в/в введения следует использовать технику асептики. Препарат предназначен только для внутривенного введения.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, Нирзолид® не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом следующих препаратов: неконтролируемая АГ, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения; ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1-рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин).

Хранить при температуре не выше 30 °С. Защищать от действия света. Не замораживать.

2 года.

Раствор для внутривенной инфузии 0,2% 100 мл, 300 мл (флаконы).

По рецепту.

Aculife Healthcare Pvt. Ltd, Индия.