Сандиммун Неорал

1 капсула содержит:

активное вещество: циклоспорин - 25, 50 или 100 мг;

вспомогательные вещества: альфа-токоферол, этанол безводный, моно- и ди-триглицериды кукурузного масла, макроголглицерол гидроксистеарат, масло касторовое полиэтоксилированное гидрогенизированное, пропиленгликоль;

состав оболочки капсулы: железа оксид черный (Е172) (капсулы по 25 и 100 мг), железа оксид желтый (капсулы по 10 и 50 мг) (E172), титана диоксид (Е171), глицерин 85%, пропиленгликоль, желатин.

Капсулы по 25 мг: мягкие желатиновые капсулы овальной формы серо-голубого цвета с надписью красного цвета «NVR 25 mg»;

Капсулы по 50 мг: мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы желто-белого цвета с надписью красного цвета «NVR 50 mg»;

Капсулы по 100 мг: мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы серо-голубого цвета с надписью красного цвета «NVR 100 mg».

Капсулы.

Селективные иммуносупрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Код АТХ: L04AD01.

Фармакодинамика

Циклоспорин, циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, является мощным иммуносупрессивным средством.

В исследованиях на животных было обнаружено, что циклоспорин продлевает выживаемость аллогенных трансплантатов кожи, роговицы, почек, печени, сердца, легких, поджелудочной железы, тонкого кишечника и костного мозга.

Он также тормозит развитие клеточно-опосредованных реакций, участвующих в кожной гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита адъюванта Фрейнда, реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и образования антител, опосредованного Т-клетками. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что эффективность циклоспорина обусловлена специфическим и обратимым подавлением иммунокомпетентных лимфоцитов в клеточной фазе G0 или G1, с преимущественным влиянием на Т-лимфоциты, из которых Т-хелперы являются основными целевыми клетками. Таким образом, циклоспорин подавляет образование и выделение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (IL-2, фактор роста Т-клеток).

У людей проводилась успешная трансплантация солидных органов и костного мозга с использованием Сандиммун Неорал® для профилактики и лечения отторжения и реакции «трансплантат против хозяина». Циклоспорин успешно использовался при трансплантации печени у позитивных и негативных по вирусу гепатита С реципиентов. Выраженный благотворный эффект терапии препаратом Сандиммун Неорал® также был обнаружен при различных состояниях, установлено или предположительно основанных на иммунологических механизмах.

Поскольку циклоспорин не подавляет гемопоэз и не ухудшает функцию фагоцитарных клеток, пациенты, получающие Сандиммун Неорал®, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем те, которые получают цитостатики с целью иммуносупрессии.

Фармакокинетика

По всему клиническому диапазону доз Сандиммун Неорал® демонстрирует линейную зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина (AUC), и постоянный профиль поглощения; и только отмечается незначительное влияние сопутствующего приема пищи или циркадного ритма. Вследствие этих свойств фармакокинетическая вариабельность между отдельными пациентами является низкой корреляция между минимальными уровнями препарата в крови и общей экспозицией циклоспорина (AUC) является высокой, поэтому пероральный прием препарата можно проводить независимо от приема пищи. Сандиммун Неорал®, мягкие желатиновые капсулы, и Сандиммун, раствор для приема внутрь, биоэквивалентны.

Циклоспорин распределяется в основном вне объема циркулирующей крови со средним кажущимся объемом распределения 3,5 л/кг. В крови, распределение зависит от концентрации, с содержанием от 33 до 47% в плазме, от 4 до 9% в лимфоцитах, от 5 до 12% в гранулоцитах и от 41 до 58% в эритроцитах. В плазме приблизительно 90% связано с белками, в основном с липопротеинами.

Циклоспорин выраженно метаболизируется, с образованием более 15 метаболитов. Выведение происходит преимущественно желчью, только 6% от пероральной дозы выводится с мочой; и только 0,1% выделяется с мочой в неизмененном виде.

Существует высокая вариабельность данных, относящихся к конечному элиминационному периоду полувыведения циклоспорина, в зависимости от примененных методик анализа и целевой популяции. Конечный элиминационный период полувыведения составлял от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 20,4 часа у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Элиминация, в основном, происходит с желчью, и только 6% пероральной дозы выводится с мочой, а также менее 1% в неизмененном виде.

Нарушения функции почек

В исследовании, проведенном у больных с терминальной почечной недостаточностью, после внутривенного введения 3,5 мг/кг в течение 4 часов наблюдалась средняя максимальная концентрация крови 1800 нг/мл (диапазон от 1536 до 2331 нг/мл). Средний объем распределения (СОР) составлял 3,49 л/кг, а системный клиренс (КЛ) - 0,369 л/ч/кг. Этот системный КЛ (0,369 л/ч/кг) составлял примерно две трети среднего системного КЛ (0,56 л/ч/кг) у пациентов с нормально функционирующими почками.

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на выведение циклоспорина.

Нарушения функции печени

У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и с подтвержденным биопсией циррозом печени, терминальный период полувыведения циклоспорина составлял 20,4 часа (диапазон от 10,8 до 48,0 часов, по сравнению с 7,4 до 11,0 часов у здоровых людей).

Показания при трансплантациях:

Трансплантация солидных органов:

• предупреждение отторжения трансплантатов почки, печени, сердца, комбинированных сердечно-легочных аллотрансплантатов, аллотрансплантатов легких и поджелудочной железы;
• лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

• предупреждение отторжения трансплантата;
• предупреждение и лечение реакции "трансплантат против хозяина".

Показания, не связанные с трансплантацией:

Эндогенный увеит:

• лечение активного среднего или заднего увеита с угрозой потери зрения неинфекционной этиологии у пациентов в случаях, когда традиционная терапия не эффективна или вызывает развитие неприемлемых побочных эффектов.
• лечение увеита Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром:

• стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологиями клубочков почек, такими как нефропатия с минимальными изменениями, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит.
• индукция или поддержание ремиссии;
• поддержание ремиссии, вызванной стероидами, которая делает возможным их отмену.

Ревматоидный артрит:

• лечение тяжелых форм ревматоидного артрита в активной фазе.

Псориаз:

• тяжелые формы псориаза, когда стандартное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

• тяжелые формы атопического дерматита, требующие системной терапии

Суточную дозу Сандиммуна Неорала® всегда следует применять в два приема (утром и вечером).

Принимая во внимание выраженную интер-и интраиндивидуальную вариабельность абсорбции и выведения, а также возможности фармакокинетического взаимодействия с лекарственными средствами. дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от клинического результата и переносимости. Капсулы не должны удаляться из блистеров; только непосредственно перед применением. Характерный запах, возникающий при открытии блистеров, является нормальным и не указывает на то, что качество капсул ухудшилась. Капсулы следует глотать целиком.

Приведенные ниже диапазоны доз для перорального применения следует рассматривать лишь как рекомендации.

У пациентов после трансплантации следует проводить регулярный контроль уровня циклоспорина в крови, чтобы избежать неблагоприятных реакций вследствие высоких уровней и для предотвращения отторжения органа вследствие низких уровней.

Трансплантация

Трансплантация солидных органов

Лечение Сандиммун Неорал® следует начать в течение 12 часов до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг, разделенной на 2 приема.

Когда Сандиммун Неорал® применяется с другими иммуносупрессантами (например, кортикостероидами или как часть трех- или четырехкомпонентной лекарственной терапии), могут быть использованы более низкие дозы (например, от 3 до 6 мг/кг в 2 приема в начале лечения).

Если используется Сандиммун Неорал® концентрат для раствора для инфузий, рекомендуемая доза составляет примерно одну треть от соответствующей дозы Сандиммун Неорал® для перорального применения, и рекомендуется переводить пациентов на пероральное применения как можно скорее.

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить за день до трансплантации. В большинстве таких случаев предпочтительным является внутривенное (в/в) введение Сандиммун Неорал®. Рекомендуемая в/в доза составляет 3-5 мг/кг/сут. Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 недель после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию Сандиммун Неорал® в суточной дозе около 12,5 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема.

Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены препарата по истечению 1 года после трансплантации. Если Сандиммун Неорал® назначают и для начального этапа терапии, рекомендуемая суточная доза составляет 12,5-15 мг/кг в 2 приема, начиная со дня, предшествующего пересадке.

При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие пероральные дозы или применение в/в инфузий Сандиммун Неорал®.

После прекращения введения Сандиммун Неорал® у некоторых пациентов может развиться реакция «трансплантат против хозяина», которая обычно регрессирует после возобновления терапии. В таких случаях следует назначить первоначальную насыщающую дозу 10-12,5 мг/кг перорально, после чего перейти к ежедневному пероральному введению поддерживающей дозы, которая ранее была достаточной. Для лечения реакции «трансплантат против хозяина» при ее хроническом течении в слабовыраженной форме, следует применять Сандиммун Неорал® в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

При использовании Сандиммун Неорал® в случаях, не связанных с трансплантацией, должны быть соблюдены следующие общие правила:

• Перед началом лечения следует установить достоверный исходный уровень креатинина сыворотки крови, по крайней мере, по двум показателям, а также на протяжении лечения следует регулярно оценивать функцию почек для коррекции дозировки (см. раздел 6 Особые указания).
• Единственным допустимым способом применения является пероральный (не следует использовать концентрат для внутривенной инфузии), а суточную дозу следует разделять на два приема.
• Общая суточная доза никогда не должна превышать 5 мг/кг, за исключением пациентов с эндогенным увеитом с угрозой потери зрения и детей с нефротическим синдромом.
• Для поддерживающей терапии минимально эффективную и хорошо переносимую дозу следует устанавливать индивидуально.
• Для пациентов, у которых в течение определенного срока (для получения конкретной информации см. ниже) отсутствует адекватный ответ, или эффективная доза не совместима с установленными указаниями по безопасности, лечение Сандиммун Неорал® должно быть прекращено.

Эндогенный увеит

Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления сосудистой оболочки глазного яблока и улучшения остроты зрения. В трудно поддающихся лечению случаях доза может быть повышена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного Сандиммун Неорал®, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления глаза можно присоединить системные кортикостероиды в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг преднизолона (или другого препарата в эквивалентной дозе).

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемую суточную дозу следует применять перорально в 2 приёма. Если функция почек является нормальной (не считая протеинурию), то рекомендуемая суточная доза составляет:

• 5 мг/кг для взрослых;
• 6 мг/кг для детей.

У пациентов с нарушением функции почек (пациенты с допустимой степенью нарушения почечной функции: максимальный уровень креатинина в сыворотке крови 200 микромоль/л у взрослых и 140 микромоль/л у детей), начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут.

Если при применении одного Сандиммун Неорал® не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидрезистентных пациентов, то рекомендуется его комбинирование с пероральными кортикостероидами в низких дозах.

Если после 3 месяцев лечения улучшение не наступает, Сандиммун Неорал® следует отменить.

Дозы должны быть подобраны индивидуально с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (в первую очередь креатинин в сыворотке крови), но не следует превышать дозу 5 мг/кг/сут для взрослых и 6 мг/кг/сут - для детей. Для поддерживающей терапии дозу следует индивидуально снизить до минимальной эффективной.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 недель лечения рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг/сут перорально в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно повышена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммун Неорал®.

Для поддерживающей терапии дозу необходимо индивидуально снижать до наименьшего эффективного уровня в зависимости от переносимости препарата. Сандиммун Неорал® можно назначать в сочетании с кортикостероидами в низких дозах и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Сандиммун Неорал® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у пациентов с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом, начальная доза Сандиммун Неорал® составляет 2,5 мг/кг/сут в 2 приема, с возможностью повышения дозы, насколько это позволяет переносимость.

Псориаз

По причине вариабельности этого заболевания лечение необходимо подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут перорально в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии, суточная доза может быть постепенно повышена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение следует прекратить, если удовлетворительный терапевтический эффект после 6 недель лечения в дозе 5 мг/кг/сут не был получен, или если эффективная доза не соответствует установленным указаниям по безопасности.

Применение в начальной дозе 5 мг/кг/сут оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный эффект достигнут, Сандиммун Неорал® можно отменить, а в случае нового рецидива назначить его повторно в дозе, которая ранее была эффективной.

Некоторым пациентам может потребоваться непрерывная поддерживающая терапия. Для поддерживающей терапии дозы следует подбирать индивидуально на минимальном эффективном уровне, они не должны превышать 5 мг/кг/сут.

Атопический дерматит

По причине вариабельности этого состояния лечение должно быть подобрано индивидуально. Рекомендуемая доза составляет 2,5-5 мг/кг/сут перорально в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного эффекта в течение 2 недель, то суточную дозу можно быстро повысить до максимальной - 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль над заболеванием можно получить, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного эффекта дозу постепенно снижают, и, по возможности, Сандиммун Неорал® следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс лечения Сандиммун Неорал®.

Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для устранения симптомов заболевания, показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии соблюдения рекомендаций по проведению контроля.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек

Циклоспорин подвергается минимальной почечной элиминации и его фармакокинетика не зависит от нарушения функции почек. Однако, в связи с его нефротоксическим потенциалом, рекомендуется тщательный мониторинг функции почек.

Показания, не связанные с трансплантацией

Пациентам с нарушениями функции почек, за исключением пациентов с нефротическим синдромом, не следует принимать циклоспорин. У пациентов с нефротическим синдромом и нарушенной функцией почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Нарушение функции печени

Циклоспорин интенсивно метаболизируется печенью. Конечный период полувыведения варьировал от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 20,4 часов при тяжелых заболеваниях печени пациента. Может потребоваться снижение дозы у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания уровней препарата в крови в пределах рекомендованного целевого диапазона.

Применение при лечении детей. Клинические исследования включали детей от 1 года с применением стандартной дозы циклоспорина без особых проблем. В нескольких исследованиях, у педиатрических пациентов была необходимость и наблюдалась переносимость более высоких доз циклоспорина на 1 кг массы тела, чем те, которые используются у взрослых.

Не рекомендуется использование Сандиммун Неорал® у детей по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома.

Применение при лечении пожилых пациентов.

Опыт применения Сандиммун Неорал® у людей пожилого возраста ограничен, однако ни о каких специфических проблемах не сообщалось после применения препарата в рекомендуемых дозах.

При проведении клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина, 17,5% пациентов были в возрасте 65 лет и старше. У них чаще отмечали склонность к повышению систолического артериального давления при проведении терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на >50% по сравнению с исходным уровнем после курса терапии продолжительностью от 3 до 4 месяцев.

Клинические исследования циклоспорина у пациентов после трансплантации и больных псориазом не включали достаточного числа лиц в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отлична ли их реакция на препарат от реакции молодых пациентов. Другие опубликованные клинические исследования не выявили различий в реакции на препарат между пожилыми и молодыми пациентами. В общем, выбор дозы для пожилых пациентов следует осуществлять осторожно, обычно начиная с минимальной дозировки, что связано с большей частотой снижения печеночной, почечной или сердечной функции, сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Переход между пероральными формами выпуска циклоспорина

Переход с одной пероральной формы выпуска циклоспорина на другую следует проводить с осторожностью и под контролем врача. Введение новой формы выпуска должно сопровождаться мониторингом уровня циклоспорина в крови, чтобы убедиться в достижении уровней, наблюдавшихся до перехода.

Основные нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний и связанные с употреблением циклоспорина, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, потерю аппетита, тошноту и рвоту.

Большинство нежелательных реакций, связанные с терапией циклоспорином, зависят от дозировки и отвечают на снижение дозы. При различных показаниях общий спектр нежелательных реакций, в основном, является сходным; однако, наблюдаются различия в частоте и тяжести проявлений. В результате более высоких начальных доз и более продолжительной поддерживающей терапии после трансплантации, побочные эффекты появляются более часто и обычно более тяжелые у пациентов при трансплантации, чем у пациентов, которые получают препарат по другим показаниям.

Анафилактоидные реакции наблюдались после внутривенного введения препарата.

Пациенты, получающие иммуносупрессанты, в том числе терапию циклоспорином и схемы терапии, включающие циклоспорин, находятся в зоне повышенного риска заражения инфекциями (вирусными, бактериальными, грибковыми, паразитарными). Могут возникать как общие, так и местные инфекции. Кроме этого, могут усугубляться инфекции, которые имелись в организме до терапии, а активация полиомавирусных инфекций может привести к полиомавирус-ассоциированной нефропатии (ПВАН) или к ДК вирус-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Были зафиксированы серьёзные и/или летальные случаи.

Пациенты, получающие иммуносупрессанты, в том числе терапию циклоспорином и схемы терапии, включающие циклоспорин, находятся в зоне повышенного риска развития лимфом или лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных опухолей, в особенности кожных. Частота появления злокачественных опухолей растет с увеличением интенсивности и продолжительности лечения.

Некоторые злокачественные опухоли могут привести к летальному исходу.

Нежелательные реакции лекарственного средства по данным клинических испытаний перечислены по классам системы органов. В каждом классе систем органов нежелательные реакции лекарственного средства ранжированы по частоте, сначала указаны наиболее частые реакции. В каждой частотной группе, нежелательные реакции представлены в порядке убывания тяжести. Кроме того, соответствующая частотная категория для каждой нежелательной реакции лекарственного средства определяется при помощи следующих критериев (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая исключительные случаи.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто: лейкопения.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто: анорексия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто: тремор, головная боль; часто: конвульсии, парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто: гипертензия; часто: гиперемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, рвота, желудочно-кишечный дискомфорт, диарея, гипертрофический гингивит; часто: пептическая язва.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: гирсутизм; часто: акне, сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: почечная дисфункция.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто: нарушения менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто: гипертермия; отек.

При постмаркетинговом опыте применения имели место следующие побочные реакции, частота которых не известна:

Со стороны крови и лимфатической системы: тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; анемия; тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ метаболизма: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия, включая синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), признаки и симптомы, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, снижение реакции, возбуждение, бессонница, нарушения зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия, отек диска зрительного нерва, включая застойный отек, с возможностью нарушения зрения, вторичного по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии, периферическая нейропатия, мигрень.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность и поражения печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипертрихоз

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миопатия, мышечные спазмы, миалгия, мышечная слабость, боль в нижних конечностях.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.

Общие нарушения и состояние в месте введения препарата: усталость, увеличение веса.

Описание отдельных побочных реакций

Боль в нижних конечностях

Сообщалось о случаях боли в нижних конечностях, связанных с применением циклоспорина.

Боль в нижних конечностях была проявлением Синдрома боли индуцированной ингибитором кальциневрина (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS)), описанного в литературе.

Повышенная чувствительность к циклоспорину или к любым вспомогательным веществам препарата.

Предупредительные меры по применению при показаниях, не связанных с трансплантацией.

Существуют следующие противопоказания:

• пациентам с нарушениями функции почек (за исключением нефротического синдрома с допустимой степенью почечной недостаточности);
• неконтролируемой артериальной гипертензией;
• неконтролируемой инфекцией или любой злокачественной опухолью;
• при одновременном применение розувастатина не следует применять циклоспорин.

Передозировка

Количество данных, касающихся острой передозировки циклоспорином, ограничено. Пероральные дозы циклоспорина до 10 г (150 мг/кг) переносились с относительно незначительными клиническими последствиями, такими как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, а у некоторых пациентов наблюдались обратимые нарушения почечной функции средней тяжести. Однако случайная парентеральная передозировка препарата у недоношенных новорожденных привела к тяжелой интоксикации.

Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Препарат практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с применением активированного угля.

Сандиммун Неорал® могут назначать только врачи, которые имеют опыт в применении иммуносупрессивной терапии, и способны обеспечить последующее надлежащее наблюдение, включая регулярный полный медицинский осмотр, измерение артериального давления и контроль лабораторных параметров безопасности. Пациенты после трансплантации, которые получают препарат, должны находиться в учреждении, имеющем соответствующую лабораторию и медицинские средства для поддерживающего лечения. Врач, который отвечает за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию для последующего наблюдения пациента.

Лимфомы и другие злокачественные опухоли

Как и другие иммуносупрессанты, циклоспорин повышает риск развития образования лимфом и других злокачественных опухолей, особенно кожных. Повышенный риск связан скорее со степенью и длительностью иммунодепрессии, чем с использованием определенных препаратов. Таким образом, программу лечения, содержащую несколько иммуносупрессантов (включая циклоспорин) следует использовать с осторожностью, так как это может привести к лимфопролиферативным заболеваниям и опухолям солидных органов, некоторые с подтверждённым смертельным исходом.

С учетом потенциального риска кожных злокачественных новообразований, пациентов, получающих лечение Сандиммун Неорал®, следует предупредить о необходимости избегать избыточного воздействия ультрафиолетового излучения.

Инфекции

Как и другие иммуносупрессанты, циклоспорин предрасполагает пациентов к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто вызванных условно-патогенными микроорганизмами.

У пациентов, принимающих циклоспорин, наблюдалась активация латентных полиомавирусных инфекций, которые могут привести к полиомавирус-ассоциированной нефропатии (ПВАН), особенно BK-вирусной нефропатия (ВКВН) [56], или ДК вирус-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Такие состояния часто связаны с высокой общей иммунодепрессивной нагрузкой и должны рассматриваться в дифференциальной диагностике у пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Серьезные и/или смертельные исходы не были зарегистрированы. Эффективные превентивные и терапевтические стратегии следует применять в первую очередь у пациентов, проходящих многокомпонентную долгосрочную иммуносупрессивную терапию.

Острая и хроническая нефротоксичность

В течение первых нескольких недель терапии Сандиммун Неорал® часто возникает такое потенциально серьезное осложнение, как повышение уровня сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависит от дозы и обратимы, как правило, отвечая на снижение дозы. Во время длительного лечения, у некоторых пациентов могут развиваться структурные изменения в почках (например, гиалиноз артериол, тубулярная атрофия и интерстициальный фиброз), которые у пациентов с трансплантатами почек следует дифференцировать от изменений вследствие хронического отторжения. Следует проводить тщательный мониторинг параметров почечной функции. Отклонения значений от нормы могут обусловить необходимость снижения дозы.

Гепатотоксичность и повреждение печени

Сандиммун Неорал® может также вызывать дозозависимое обратимое повышение сывороточного билирубина и печеночных ферментов. Сообщалось о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получающих циклоспорин. В большинстве сообщений были описаны пациенты с выраженными сопутствующими заболеваниями, основными заболеваниями и другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующую терапию препаратами с гепатотоксичным потенциалом. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, были зарегистрированы летальные исходы. Необходимо проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени. Отклонения значений от нормы могут обусловить необходимость снижения дозы при необходимости следует снизить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста мониторинг функции почек следует проводить с особой тщательностью.

Мониторинг уровня циклоспорина у пациентов при трансплантации

Когда Сандиммун Неорал® используется у пациентов при трансплантации, регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови является важной мерой безопасности.

Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата); также можно использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме или сыворотке нужно применять стандартный метод разделения (время и температура).

Для начального наблюдения за пациентами с трансплантированной печенью контроль уровней циклоспорина в крови в начале лечения нужно проводить либо с помощью только специфических моноклональных антител, либо с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является лишь одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Соответственно, результаты следует рассматривать лишь как рекомендации по лечению в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Гипертензия

Регулярный мониторинг артериального давления необходим во время терапии Сандиммун Неорал®; если развивается гипертония, следует начать соответствующую антигипертензивную. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным средствам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипину.

Повышение уровня липидов в крови

Были отдельные сообщения о лечении препаратом Сандиммун Неорал® связанные с незначительным повышением липидов в крови, которое имеет обратимый характер. Уровни липидов необходимо измерять до и через один месяц после начала лечения. При обнаружении повышенного уровня липидов необходимо уменьшить долю жиров в рационе и, в случае необходимости, должна быть пересмотрена величина дозы.

Гиперкалиемия

Циклоспорин повышает риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Также требуется осторожность при совместном применении циклоспорина с калийсберегающими препаратами (например, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента [1], антагонистами рецепторов ангиотензина II) и препаратами, содержащими калий, а также у пациентов, находятся на диете, богатой по содержанию калия. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень калия.

Гипомагниемия

Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется контролировать уровень магния в сыворотке крови, прежде всего если наблюдаются неврологические симптомы. Если это будет признано необходимым, дополнительно следует назначить препараты магния.

Гиперурикемия

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гиперурикемией .

Живые ослабленные вакцины

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной, следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Взаимодействия при сопутствующем применении других лекарственных средств

Циклоспорин может увеличить концентрацию препаратов, являющихся субстратами для многопрепаратного эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp) или органических анион-транспортных белков (ОАТБ), таких как алискирен, дабигатран или босентан, при совместном применении.

Одновременный прием циклоспорина с алискиреном не рекомендован. Следует избегать совместного применения циклоспорина с дабигатраном или босентаном. Данные рекомендации основаны на потенциальном клиническом влиянии упомянутых взаимодействий.

Особые вспомогательные вещества: этанол

Содержание этанола должно быть учтено при назначении препарата Сандиммун Неорал® во время беременности или кормлении грудью, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией, у больных алкоголизмом или детей.

Дополнительные меры предосторожности в случае показаний, не связанных с трансплантацией

Пациентам с нарушениями функции почек (за исключением нефротического синдрома с допустимой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемой инфекцией или любой злокачественной опухолью не следует применять циклоспорин.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенных увеитах

Поскольку Сандиммун Неорал® может нарушать функцию почек, необходимо проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции почек, и если уровень сывороточного креатинина остается увеличенным более чем на 30% по сравнению с базовым уровнем более чем в одном из измерений, следует уменьшить дозу препарата Сандиммун Неорал® от 25 до 50%. Если повышение уровня по сравнению с исходным более 50%, следует рассмотреть дальнейшее уменьшение дозы. Эти рекомендации применимы, даже если показатели пациента по-прежнему находятся в пределах лабораторной нормы.

Сандиммун Неорал® следует применять с осторожностью у пациентов с неврологическим синдромом Бехчета. Следует тщательно проверить неврологический статус пациента с неврологическим синдромом Бехчета.

Применение Сандиммун Неорал® у детей с эндогенным увеитом не было достаточно исследовано.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Поскольку Сандиммун Неорал® может нарушать функцию почек, необходимо часто проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции почек; оценивать функцию почек, и если уровень сывороточного креатинина остается увеличенным более чем на 30% по сравнению с базовым уровнем более чем в одном из измерений, следует уменьшить дозу препарата Сандиммун Неорал® от 25 до 50%. Если повышение уровня по сравнению с исходным более 50%, следует рассмотреть дальнейшее уменьшение дозы. Пациентам с исходными изменениями функции почек следует первоначально назначать препарат в дозе 2,5 мг/кг в сутки, и они нуждаются в тщательном наблюдении.

У некоторых пациентов выявление идуцированной препаратом Сандиммун Неорал® дисфункции почек может быть затруднено, что обусловлено наличием изменений функции почек, связанных с самим нефротическим синдромом. Это объясняет те редкие случаи, когда ассоциированные с Сандиммун Неорал® структуральные изменения почек обнаруживались без увеличения уровня креатинина сыворотки крови. Таким образом, следует рассмотреть возможность биопсии почек у пациентов с нефропатией с минимальными стероидзависимыми изменениями, когда лечение Сандиммун Неорал® продолжалось более года. У пациентов с нефротическим синдромом, которые получали лечение иммуносупрессантами (в том числе циклоспорином), в отдельных случаях возникали злокачественные опухоли, включая лимфому Ходжкина.

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

Поскольку Сандиммун Неорал® может нарушать функцию почек, до начала лечения должен быть определен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки, по крайней мере, посредством двух измерений, после чего уровень креатинина сыворотки должен определяться с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии, а затем раз в месяц. Через 6 месяцев терапии, креатинин сыворотки необходимо измерять каждые 4-8 недель, в зависимости от стабильности заболевания, сопутствующего лечения и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим в случае, когда повышается доза Сандиммун Неорал®, или начинается сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, или их доза увеличивается.

Если уровень сывороточного креатинина остается увеличенным более чем на 30% по сравнению с базовым уровнем более чем в одном из измерений, следует уменьшить дозу препарата Сандиммун Неорал®. Если повышение уровня сывороточного креатинина составляет более 50%, доза препарата должна быть уменьшена не менее чем на 50%. Эти рекомендации применимы, даже если показатели пациента по-прежнему лежат в пределах лабораторной нормы. Если снижение дозы не привело к снижению уровня в течение одного месяца, лечение препаратом Сандиммун Неорал® должно быть прекращено.

Отмена препарата также может стать необходимой, если гипертензия, появившаяся во время лечения препаратом Сандиммун Неорал®, не поддается контролю при помощи соответствующей антигипертензивной терапии.

Как при других видах долгосрочной иммуносупрессивной терапии (включая циклоспорин), следует помнить о повышении риска лимфопролиферативных заболеваний.

Требуется особая осторожность, если Сандиммун Неорал® используется в комбинации с метотрексатом.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе

Поскольку Сандиммун Неорал® может нарушать функцию почек, до начала лечения должен быть определен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки, по крайней мере, посредством двух измерений, после чего уровень креатинина сыворотки должен определяться с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии. Затем, если уровень креатинина остается стабильным, измерения следует проводить раз в месяц. Если уровень сывороточного креатинина остается увеличенным более чем на 30% по сравнению с базовым уровнем более чем в одном из измерений, следует уменьшить дозу препарата Сандиммун Неорал® на 25-50%. Если повышение уровня сывороточного креатинина составляет более 50%, доза препарата Сандиммун Неорал® должна быть уменьшена не менее чем на 50%. Эти рекомендации применимы, даже если показатели пациента по-прежнему лежат в пределах лабораторной нормы. Если снижение дозы не вызвало уменьшение уровня кретинина в течение одного месяца, лечение Сандиммун Неорал® следует прекратить.

Отмена препарата также может стать необходимой, если гипертензия, появившаяся во время лечения препаратом Сандиммун Неорал®, не поддается контролю при помощи соответствующей терапии.

По отношению к пациентам пожилого возраста лечение следует проводить только в случае инвалидизирующего псориаза, а мониторинг функции почек следует проводить с особой осторожностью.

Использование Сандиммун Неорал® у детей с псориазом не было достаточно исследовано.

У больных псориазом во время применения Сандиммун Неорал®, как и в случае традиционной терапии, были выявлены случаи возникновения злокачественных опухолей (в частности, кожи). При появлении на коже морфологических элементов, нетипичных для псориаза, которые скорее являются раковыми или предраковыми, следует провести биопсию до начала лечения Сандиммун Неорал®.

Пациентам со злокачественными или предраковыми морфологическими элементами, следует принимать Сандиммун Неорал® только после соответствующего лечения таких элементов, и лишь в случае, если никакой другой альтернативы для успешной терапии не существует.

В некоторых случаях у пациентов с псориазом, которые проходили лечение Сандиммун Неорал®, возникали лимфопролиферативные заболевания, реагирующие на незамедлительную отмену приёма препарата.

У пациентов, принимающих Сандиммун Неорал®, не следует одновременно применять ультрафиолетовые лучи спектра В и ПУФА фотохимиотерапию.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите

Поскольку Сандиммун Неорал® может нарушать функцию почек, до начала лечения должен быть определен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки, по крайней мере, посредством двух измерений, после чего уровень креатинина сыворотки должен определяться с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии. Затем, если уровень креатинина остается стабильным, измерения следует проводить раз в месяц.

Если уровень сывороточного креатинина остается увеличенным более чем на 30% по сравнению с базовым уровнем более чем в одном из измерений, следует уменьшить дозу препарата Сандиммун Неорал® на 25-50%. Если повышение уровня сывороточного креатинина составляет более 50%, доза препарата Сандиммун Неорал® должна быть уменьшена не менее чем на 50%. Эти рекомендации применимы, даже если показатели пациента по-прежнему лежат в пределах лабораторной нормы. Если снижение дозы не вызвало уменьшение уровня кретинина в течение одного месяца, лечение Сандиммун Неорал® следует прекратить.

Отмена препарата также может быть необходимой, если гипертензия, развивающаяся в течение терапии Сандиммун Неорал®, не может контролироваться соответствующей терапией.

Использование Сандиммун Неорал® детьми с атопическим дерматитом не было достаточно исследовано.

По отношению к пациентам пожилого возраста лечение следует проводить только в случае инвалидизирующего атопического дерматита, а мониторинг функции почек следует проводить с особой осторожностью.

Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с обострением атопического дерматита, а также всегда исчезает спонтанно или с общим улучшением болезни.

Лимфаденопатия, наблюдаемая во время лечения циклоспорином, требует регулярного контроля. Если лимфаденопатия сохраняется, несмотря на улучшение состояния во время заболевания, следует провести биопсию в качестве меры предосторожности, чтобы убедиться в отсутствии лимфомы.

Следует устранить активную инфекцию простого герпеса перед началом лечения Сандиммун Неорал®, но такая инфекция не должна стать причиной отмены препарата, если она возникает во время лечения, за исключением тяжелых форм инфекции.

Кожные инфекции, связанные с золотистым стафилококком, не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммун Неорал®, но должны быть пролечены соответствующими антибактериальными средствами. Следует избегать применения эритромицина для перорального применения, который, как известно, склонен повышать концентрацию циклоспорина в крови, если же нет другой альтерантивы, следует проводить тщательный мониторинг уровня циклоспорина в крови, почечной функции, и побочных эффектов циклоспорина. У пациентов, принимающих Сандиммун Неорал®, не следует одновременно применять ультрафиолетовое облучение или ПУФА фотохимиотерапию.

Беременность и период лактации

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов.

Опыт применения препарата Сандиммун Неорал® у беременных женщин очень ограничен.

Для беременных женщин, получающих иммунодепрессанты после перенесенной трансплантации, включая циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (<37 недель).

Было проведено ограниченное количество наблюдений среди детей до 7 лет, которые подвергались воздействию циклоспорина in utero (данные собраны о 12 детях). Эти дети имели нормальную функцию почек и артериальное давление.

Однако среди беременных женщин не проводились исследования, контролируемые должным образом. Поэтому Сандиммун Неорал® не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Содержание этанола в составе Сандиммун Неорал® следует также принимать во внимание при назначении беременным женщинам.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, которые применяют Сандиммун Неорал®, не должны кормить грудью.

Из-за возможности Сандиммун Неорал® вызывать серьезные нежелательные реакции у новорожденных/детей при грудном вскармливании, должно быть принято решение, нужно ли воздержаться от кормления грудью или воздержаться от использования лекарственного средства, учитывая важность лекарства для матери.

Дети

Отсутствуют доступные данные о применении препарата Сандиммун Неорал® при лечении грудных детей. При применении препарата в стандартных дозах для лечения детей в возрасте от 1 года сообщалось о возможности возникновения задержки жидкости, судорог и артериальной гипертензии. Из-за отсутствия данных применение препарата Сандиммун Неорал® детям не может быть рекомендовано при показаниях, не связанных с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Данные о влиянии препарата Сандиммун Неорал® на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами отсутствуют.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте и не использовать после истечения срока годности

Пищевые взаимодействия

При одновременном применении пищи с высоким содержанием жиров или грейпфрутового сока было обнаружено возрастание биодоступности циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия

О взаимодействии с различными препаратами не сообщалось. Ниже перечислены те препараты, для которых взаимодействия хорошо задокументированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем конкурирующего ингибирования или индукции действия ферментов печени, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме и выведении циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4 и конечным переносчиком Р-гликопротеина (Pgp) для многих лекарственных препаратов. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 или Pgp, таких как алискирен.

Препараты с синергическим действием, являющиеся причиной развития нефротоксичности

Ацикловир, аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуросемид, маннитол, мелфалан, триметоприм (+ сульфаметоксазол), ванкомицин, НПВП (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексат.

Следует избегать совместного применения такролимуса, так как это повышает риск развития нефротоксичности.

Одновременное применение циклоспорина и розувастатина противопоказано.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина

Барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин внутривенно; орлистат, рифампицин, октреотид, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, содержащие зверобой, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина

Хлорохин, антибиотики-макролиды (например, эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол и, с противоречивым и менее выраженным эффектом, -флуконазол и итраконазол, вориконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол , амиодарон, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Другие значимые взаимодействия с лекарственными средствами

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению числа случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только одного циклоспорина.

После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина AUC лерканидипина возрастает втрое, а AUC циклоспорина увеличивается на 21%. Поэтому одновременное применение циклоспорина и лерканидипина рекомендуется назначать с осторожностью.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака, с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (например, ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности.

Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ - КоА редуктазы (статинов), этопозида, алискиренаи, босентана или дабигатрана.

У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в течение нескольких дней, когда было начато лечение циклоспорином. Также сообщалось, что потенциально циклоспорин может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если дигоксин или колхицин назначают одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг, чтобы в случае необходимости провести раннее обнаружение проявлений токсичности дигоксина или колхицина, и чтобы можно было уменьшить дозу или отменить препарат.

При применении циклоспорина у пациентов, одновременно принимавших ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и, в редких случаях, флувастатин, при проведении постмаркетинговых исследований и согласно литературным данным сообщалось о случаях развития миотоксичности, которые включали боли в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном применении с циклоспорином дозу этих статинов следует снизить в соответствии с указаниями, приведенными в соответствующей информации о назначении. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в исследованиях при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

При одновременном применении с босентаном циклоспорин увеличивает уровни босентана в плазме крови. Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.

При совместном применении циклоспорина и алискирена Cmax повышалась примерно в 2,5 раза и AUC примерно в 5 раз. Тем не менее, фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменился. Совместное применение дабигатрана этексилата и циклоспорина приводит к повышению концентрации в плазме дабигатрана вследствие активности циклоспорина как ингибитора P-gp.

Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, и повышение его концентрации в плазме может повысить риск кровотечений.

Рекомендации

Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек (в частности уровня креатинина в сыворотке) у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут вызвать своим синергическим действием нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения необходимо уменьшить дозировку другого препарата или рассмотреть альтернативное лечение.

Существуют отдельные сообщения, что у реципиентов трансплантата наблюдается нарушение функции почек, которое носит обратимый характер (связано с ростом уровня креатинина в сыворотке) и возникает после одновременного применения фибратов (например, безафибрата, фенофибрата). Поэтому у таких пациентов необходимо тщательно контролировать функцию почек. В случае значительного нарушения функции почек следует отменить комбинированную терапию.

Препараты, которые уменьшают или увеличивают биодоступность циклоспорина

Реципиентам, перенесшим трансплантацию, необходимо проводить частое определение уровня циклоспорина в крови, в частности, в начале и конце лечения другими препаратами; при необходимости доза Сандиммуна Неорала® должна быть скорректирована.

При показаниях, не связанных с трансплантацией, определение концентрации циклоспорина в крови является условным, поскольку взаимосвязь между уровнями препарата в крови и клиническими эффектами была продемонстрирована менее четко. В случае одновременного применения препаратов, которые, как известно, повышают уровни циклоспорина в крови, более важное значение может иметь частый контроль функции почек и тщательное наблюдение за появлением нежелательных эффектов действия препарата Сандиммун Неорал®, чем определение уровня циклоспорина в плазме.

Нифедипин

Следует избегать одновременного применения нифедипина у пациентов, у которых ранее при лечении препаратом Сандиммун Неорал® развилась гиперплазия десен.

НПВП

Пациенты, принимающие НПВП с высоким эффектом «первого прохождения» (например, диклофенак), должны применять эти препараты в более низких дозах, чем те пациенты, которые не применяют Сандиммун Неорал®.

Дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы

Если любой из этих препаратов применяется одновременно с препаратом Сандиммун Неорал®, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата.

Взаимодействие между лекарственными средствами с большей вероятностью возникает у пациентов пожилого возраста.

№ 50 в коробке из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

2 года.

По рецепту.

Каталент Джермани Эбербах ГмбХ, Германия / Catalent Germany Eberbach GmbH, Germany.

Ул. Гаммельсбахер 2, Д-69412 Эбербах, Германия / Gammelsbacher Str. 2, D-69412 Eberbach, Germany.