ГальвусМет таблетки по 50 мг / 850 мг №60 (6 блистеров х 10 таблеток)

1 таблетка 50 мг/500 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 500 мг метформина гидрохлорида;

1 таблетка 50 мг/850 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 850 мг метформина гидрохлорида;

1 таблетка 50 мг/1000 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 1000 мг метформина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцелюллоза, магния стеарат, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, оксид железа желтый (E 172), только для дозировки 50 мг/500 мг - оксид железа красный (E 172).

Таблетки 50 мг/500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы со скошенными краями, светло-желтого цвета, с оттиском "NVR" с одной стороны и "LLO" - с другой;

Таблетки 50 мг/850 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы со скошенными краями, желтого цвета, с оттиском "NVR" с одной стороны и "SEH" - с другой;

Таблетки 50 мг/1000 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы со скошенными краями, темно-желтого цвета, с оттиском "NVR" с одной стороны и "FLO" - с другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Противодиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов. Код АТХ: A10BD08.

Фармакодинамика

Гальвусмет® является комбинацией двух антигипергликемических веществ с разными механизмами действия, улучшающих контроль глюкозы у пациентов с диабетом ІІ типа: вилдаглиптин - относится к группе ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), а метформина гидрохлорид - относится к группе бигуанидов.

Вилдаглиптин:

Вилдаглиптин принадлежит к селективным ингибиторам ДПП-4.

Угнетение вилдаглиптином активности ДПП-4 приводит к эндогенному увеличению уровня гормонов глюкагонподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) после приема пищи.

Ингибирование вилдаглиптином ДПП-4 вызывает повышение эндогенного уровня гормонов инкретина ГПП-1 (глюкагонподобный пептид 1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) во время голодания и после приема пищи.

Путем повышения эндогенных уровней этих гормонов вилдаглиптин улучшает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что приводит к усилению секреции глюкозозависимого инсулина. Лечение пациентов с диабетом типа II препаратом в дозах от 50 до 100 мг в сутки существенно улучшает маркеры функции бета-клеток. Степень улучшения функции бета-клеток зависит от исходной степени тяжести заболевания; у пациентов, не больных диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в крови), вилдаглиптин не вызывает стимуляции секреции инсулина или снижение уровней глюкозы.

Путем повышения эндогенных уровней ГПП-1 вилдаглиптин усиливает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции глюкагона.

Снижение избыточного уровня глюкагона во время приема пищи приводит к уменьшению резистентности к инсулину. Значительный рост соотношения инсулин-глюкагон на фоне гипогликемии, вызванной повышенными уровнями гормона инкретина, приводит к снижению продукции глюкозы печенью во время голодания и после приема пищи, что вызывает снижение гликемии.

Известное влияние повышенного уровня ГПП-1, заключающееся в продлении эвакуации содержимого желудка, не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Метформина гидрохлорид:

Метформина гидрохлорид повышает толерантность к глюкозе у пациентов с диабетом ІІ типа, снижая базальный уровень глюкозы в плазме крови и уровень глюкозы после приема пищи. Метформина гидрохлорид уменьшает продуцирование глюкозы в печени, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. В отличие от сульфонилмочевины, метформина гидрохлорид не вызывает гипогликемии у пациентов с диабетом ІІ типа или у здоровых добровольцев (за исключением специальных условий) и не вызывает гиперинсулинемии. При лечении метформина гидрохлоридом секреция инсулина остается неизменной на уровне условий натощак, а ответ инсулина в плазме крови в продолжение дня может снизиться.

Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем влияния на синтез гликогена и увеличения транспортной способности специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

При применении метформина гидрохлорида отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение концентрации общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме.

Фармакокинетика

Всасывание

Гальвусмет®

В исследовании биоэквивалентности препарата Гальвусмет® таблетки разных концентраций (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. В этих исследованиях была продемонстрирована биоэквивалентность препарата Гальвусмет® в комбинациях отдельных препаратов по показателям AUC и Cmах обоих компонентов препарата Гальвусмет® - вилдаглиптина и метформина гидрохлорида.

Прием пищи не влияет на объем и степень всасывания вилдаглиптина с препаратом Гальвусмет®. Cmax и AUC метформина гидрохлорида при приеме препарата вместе с пищей снижались на 26 % и 7 % соответственно. Всасывание метформина гидрохлорида также задерживалось при приеме препарата во время еды, что отобразилось на Tmах (с 2,0 до 4,0 часов).

Влияние приема пищи на фармакокинетику обоих компонентов препарата - вилдаглиптина и метформина гидрохлорида - аналогично влиянию на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида при их индивидуальном применении с пищей.

Вилдаглиптин

После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1,75 часа. Прием вилдаглиптина с пищей приводит к снижению Cmax (19%) по сравнению с дозированием натощак. Тем не менее, масштабы изменений не являются клинически значимыми, так что вилдаглиптин может быть принят как с пищей, так и без. Абсолютная биодоступность составляет 85%.

Распределение

Связывание с белками плазмы вилдаглиптина низкое (9,3%) и вилдаглиптин распределяется поровну между плазмой и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина в стационарном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет 71 литр, что свидетельствует о внесосудистом распределении.

Биотрансформация

Метаболизм является основным путем элиминации вилдаглиптина в организме человека, что составляет 69% от дозы. Основной метаболит (LAY 151) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-фрагмента, что составляет 57% от дозы, за которым следует продукт амидного гидролиза (4% от дозы). DPP-4 способствует частичному гидролизу вилдаглиптина в исследовании in vivo с использованием DPP-4 недостатком у крыс. Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами CYP 450 в любой количественной степени, и, соответственно, метаболический клиренс вилдаглиптина не должен быть затронут препаратами, которые принимаются параллельно с ним, и являются ингибиторами и/или индукторами CYP 450. Исследование in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует/индуцирует CYP 450 ферменты. Таким образом, вилдаглиптин не может повлиять на метаболический клиренс препаратов, которые принимаются совместно с ним и метаболизируются CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4/5.

Выведение

После перорального введения вилдаглиптина, около 85% дозы выводится с мочой и 15% дозы обнаруживается в фекалиях. Почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина приходится на 23% дозы после приема внутрь. После внутривенного введения здоровым людям, клиренс вилдаглиптина в плазме и в почках составляют 41 и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет около 2 часов. Период полувыведения после приема внутрь составляет около 3 часов.

Линейность/не линейность

Cmax для вилдаглиптина и площадь под кривой концентрации в плазме по временным кривым (AUC) увеличивается пропорционально дозе примерно в терапевтическом диапазоне доз.

Характеристика пациентов

Пол:

Нет клинически значимых различий в фармакокинетике вилдаглиптина между здоровыми испытуемыми мужского и женского пола в широком диапазоне возраста и индекса массы тела (ИМТ). DPP-4 ингибирование вилдаглиптина не зависит от пола.

Возраст:

У здоровых добровольцев пожилого возраста (≥ 70 лет), общее воздействие вилдаглиптина (100 мг один раз в день) было увеличено на 32%, с 18% повышением пиковых концентраций в плазме крови по сравнению с молодыми здоровыми людьми (18-40 лет). Однако эти изменения не считаются клинически значимыми. DPP-4 ингибирование вилдаглиптина не зависит от возраста.

Печеночная недостаточность:

У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы А-С по Чайлд-Пью) не было никаких клинически значимых изменений (максимум ~ 30%) при воздействии вилдаглиптина.

Этнические группы

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что раса не имеет значительного влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Метформин

Всасывание:

После перорального приема метформина, максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается примерно через 2,5 ч. Абсолютная биодоступность 500 мг метформина в таблетках составляет примерно 50-60% у здоровых субъектов. После перорального приема, непоглощенная часть восстанавливается в кале и составляет 20-30%.

После приема внутрь, всасывание метформина насыщенное и неполное. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной. В обычных дозах метформина и режиме дозировки, устойчивая концентрация в плазме достигается в течение 24-48 ч и, как правило, составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических испытаниях, максимум метформина в плазме крови (Cmax) не превышал 4 мкг/мл, даже при максимальных дозах.

Пища немного задерживает и уменьшает степень поглощения метформина. После введения в дозе 850 мг, пиковая концентрация в плазме была на 40% ниже, AUC уменьшается на 25%, а время до получения пика концентрации в плазме было продлено на 35 минут. Клиническая значимость этого снижения неизвестна.

Распределение:

Связывание с белками плазмы незначительно. Метформин разделяется в эритроцитах. Средний объем распределения (Vd) колеблется в пределах 63-276 литров.

Метаболизм

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты не были обнаружены у людей.

Выведение:

Метформин выводится путем почечной экскреции. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, указывающий на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема, период полувыведения составляет около 6,5 часов. Если функция почек нарушена, почечный клиренс уменьшается пропорционально креатинину и, таким образом, период полувыведения затягивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Дети:

Нет доступных фармакокинетических данных.

Этнические группы:

Отсутствуют любые доказательства влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина или метформина гидрохлорида.

Гальвусмет® показан для лечения пациентов с сахарным диабетом II типа:

• в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для пациентов, у которых не достигнут достаточный гликемический контроль при терапии метформина гидрохлоридом или вилдаглиптином, либо которые уже получали лечение комбинацией вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в виде отдельных препаратов;
• в комбинации с сульфонилмочевиной (например, тройная комбинированная терапия) в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям у пациентов, у которых не достигнут достаточный контроль при применении метформина и сульфонилмочевины;
• для применения в тройной комбинированной терапии на фоне применения инсулина, в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у пациентов при отсутствии достаточного гликемического контроля при применении стабильной дозы инсулина и монотерапии метформином;
• для начальной терапии пациентов, у которых диета и физические упражнения не дают достаточный гликемический контроль.

Взрослые:

Доза антигипергликемической терапии препарата Гальвусмет® должна быть опеределена индивидуально на основе текущего режима, эффективности и переносимости не превышая максимальную дневную рекомендованную дозу 100 мг вилдаглиптина. Прием препарата Гальвусмет® можно начинать с приема таблеток 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг два раза в день, одна таблетка утром и другая вечером.

Приём Гальвусмет® во время, или после еды может снизить желудочно-кишечные симптомы, связанные с приемом метформина. Если прием Гальвусмет® был пропущен, дозу необходимо принять сразу как только пациент вспомнит об этом. Не следует принимать двойную дозу в тот же день.

Начальная доза для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом при монотерапии вилдаглиптином.

На основании обычных начальных доз метформина гидрохлорида (500 мг два раза в сутки или 850 мг один раз в сутки) лечение препаратом Гальвусмет® можно начать с приема таблеток 50 мг/500 мг два раза в сутки, постепенно титруя дозы после оценки адекватности ответа на лечение.

Начальная доза для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом при монотерапии метформина гидрохлоридом:

На основании текущей дозы метформина гидрохлорида, которую принимает пациент, применение препарата Гальвусмет® можно начать с таблеток любой силы действия: 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг два раза в сутки.

Начальная доза для пациентов, которые переходят с комбинированного лечения вилдаглиптином и метформином в виде отдельных препаратов:

Применение препарата Гальвусмет® можно начать с таблеток любой силы действия: 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг, начиная с дозы вилдаглиптина и метформина, которые принимались ранее.

Противодиабетическими препаратами:

Лечение препаратом Гальвусмет® можно начать с приема таблеток 50 мг/500 мг два раза в сутки, постепенно титруя дозы после оценки адекватности ответа на лечение.

Начальная доза для пациентов, которые переходят с комбинированного лечения метформином с сульфонилмочевиной:

Доза препарата Гальвусмет® должна обеспечить 50мг вилдаглиптина два раза в день (100 мг в день) и доза метоформина должна быть примерно одинаковая с дозой, которая уже принималась. Когда препарат Гальвусмет® принимается в комбинации с сульфонилмочевиной, необходимо снизить дозу сольфонилмочевины для снижения риска гипогликемии.

Начальная доза для пациентов, которые переходят с комбинированного лечения инсулином и максимально переносимой дозой метформина:

Доза препарата Гальвусмет® должна обеспечивать 50 мг вилдаглиптина два раза в день (100 мг в день) и доза метформина должна быть одинаковой с дозой, которая принималась ранее.

Безопасность и эффективность вилдаглиптина и метформина при терапии тройной комбинации с тиазолидиндионом не были установлены.

Особые группы пациентов:

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Учитывая то, что метформин выводится почками, а у пациентов пожилого возраста существует тенденция к снижению функции почек, у пациентов такого возраста, принимающих Гальвусмет®, следует регулярно проверять функцию почек.

Пациенты с нарушением функции почек.

Гальвусмет® не рекомендован к употреблению у пациентов с почечной недостаточностью, с клиренсом креатинина ≥ 1,5 мг/дл (> 135 мкмоль/л) у мужчин и ≥1,4 мг/дл (>110 мкмоль/л) у женщин. Гальвусмет® не следует применять пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени.

Гальвусмет® не следует применять пациентам с нарушениями функции печени, включая случаи, когда до лечения уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) превышает верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза.

Дети.

Гальвусмет® не рекомендуется для применения у детей и подростков (<18 лет). Безопасность и эффективность Гальвусмет® у детей и подростков (< 18 лет) не были установлены.

Не было терапевтических клинических исследований, проведенных для препарата Галвусмет®. Тем не менее, была продемонстрирована биоэквивалентность препарата Галвусмет® при совместном введении вилдаглиптина и метформина. Приведенные данные относятся к совместному введению вилдаглиптина и метформина, где вилдаглиптин был добавлен к метформину. Не было исследований метформина, добавленого к вилдаглиптину.

Краткая информация о профиле безопасности.

Большинство побочных реакций были легкими и преходящими, не требующими прекращения лечения. Никакой связи не было найдено между неблагоприятными реакциями и возрастом, этнической принадлежностью, длительностью воздействия или суточной дозой.

Редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит) были зарегистрированы при приеме вилдаглиптина. Эти случаи были обычно бессимптомными, без клинических последствий, а результаты тестов функции печени (ТФП) после прекращения лечения возвращались к нормальным.

В контролируемых исследованиях при монотерапии и дополнительной терапии длительностью до 24 недель случаи повышения АЛТ или AСТ ≥ 3 x ULN/верхний предел нормы (классифицируется не менее, чем при 2-х последовательных измерениях, или при итоговом визите) составляли 0,2%, 0,3% и 0,2% для 50 мг/день вилдаглипина, 50 мг дважды в день вилдаглипина и всех препаратов сравнения, соответственно. Такое повышение трансаминаз, в целом, было бессимптомным, не прогрессирующим и не сопровождалось холестазом или желтухой.

Редкие случаи ангионевротического отека были зарегистрированы на вилдаглиптин с частотой равной контрольной группе. Большинство случаев были зарегистрированы, когда вилдаглиптин вводили в комбинации с ингибиторами АПФ. Большинство случаев были легкими и завершались, если лечение вилдаглиптином продолжалось.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение исследований у пациентов, которые получали вилдаглиптин в двойных слепых исследованиях в качестве монотерапии и дополнения к метформину, перечислены ниже для каждого показания, по классам систем органов MedDRA и абсолютной частоте.

В каждом классе системы органов, побочные реакции упорядоченных по частоте, более частые реакции первые. В рамках каждой группы по частоте, побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Кроме того, соответствующая категория частоты для каждого побочного явления, основана на следующей условности (СIOMS III): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000).

При применении метформина гидрохлорида в комбинации с вилдаглиптином:

Со стороны нервной системы: часто - тремор, головокружение, головная боль; нечасто - утомляемость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Метаболические нарушения: часто - гипогликемия.

При применении метформина гидрохлорида в комбинации с вилдаглиптином и сульфонилмочевиной:

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Метаболические нарушения: часто - гипогликемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения.

При применении метформина гидрохлорида в комбинации с вилдаглиптином и инсулином:

Исследования: часто - пониженный уровень сахара в крови.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, гастроэзофагальный рефлюкс; нечасто - диарея, вздутие.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - озноб.

При монотерапии вилдаглиптином:

Инфекции и инвазии: очень редко - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор.

Метаболические нарушения: нечасто - гипогликемия.

Со стороны мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - периферический отек.

При применении метформина:

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - гепатит**.

Метаболические нарушения: очень часто - снижение аппетита; очень редко - лактоацидоз.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень редко - кожные реакции типа эритемы, зуда, крапивницы.

Исследования: очень редко - снижение всасывания витамина В12*, нарушение биохимических показателей функции печени.

*Снижение всасывания витамина В12 со снижением сывороточного уровня редко наблюдалось у пациентов, которые длительное время лечились метформином. Рассмотрение такой этиологии рекомендовано если у пациента есть мегалобластическая анемия.

**Отдельные случаи аномальных результатов функциональных печеночных проб или гепатита проходили после прекращения приема метформина.

Нежелательные эффекты со стороны ЖКТ чаще всего возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят спонтанно. С целью их предотвращения рекомендуется применять ежедневную дозу Гальвусмет® в 2 приема во время или после приема пищи. Медленное увеличение дозировки также может помочь улучшить переносимость со стороны пищеварительной системы.

Постмаркетинговый опыт

В постмаркетинговом периоде были сообщения о следующих нежелательных реакциях: случаи аномальных результатов функциональных печеночных проб или гепатита, обратимые при прекращении применения препарата;

Частота неизвестна: крапивница, панкреатит, буллезные и эксфолиативные поражения кожи.

• повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформина гидрохлориду или к любым другим компонентам препарата;
• диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин), которые могут также быть результатом таких состояний, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, септицемия;
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек, такие как: дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутривенное введение йодированных контрастных средств;
• острые или хронические заболевания, способные вызвать гипоксию тканей, такие как: сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• нарушения функции печени;
• применение препарата следует временно прекратить пациентам, которые проходят рентгенологические исследования с введением контрастных средств;
• период кормления грудью.

О случаях передозировки препарата не сообщалось.

Вилдаглиптин

Информация о возможных симптомах передозировки вилдаглиптином была взята из исследования переносимости увеличения дозы у здоровых испытуемых, которые принимали вилдаглиптин в течение 10 дней. Дозы вплоть до 200 мг хорошо переносились. При 400 мг, было три случая боли в мышцах, и отдельные случаи легкой и преходящей парестезии, лихорадки, отека и транзиторного повышения уровня липазы. При 600 мг, один пациент испытал отеки ног и рук, а также повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), АСТ, С-реактивного белка (СРБ) и миоглобина. У трех других субъектов этой же дозовой группы был отек обеих ступней, который сопровождался в двух случаях парестезией. После прекращения применения исследуемого препарата все симптомы и изменения в лабораторных показателях прошли.

Вилдаглиптин не выводится при помощи диализа, однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.

Рекомендуется поддерживающий контроль.

Метформина гидрохлорид

Сообщалось о случаях передозировки метформина гидрохлоридом, в том числе при употреблении в количестве более 50 граммов. Примерно в 10% случаев сообщалось о возникновении гипогликемии, но никакой причинно-следственной связи с применением метформина гидрохлорида установлено не было. Примерно в 32% случаев сообщалось о возникновении лактоацидоза.

Метформина гидрохлорид выводится из крови с помощью гемодиализа (с клиренсом до 170 мл/мин) без развития гемодинамических нарушений. Таким образом, гемодиализ может применяться для выведения метформина гидрохлорида из крови при передозировке препарата.

В случае передозировки, соответствующее поддерживающее лечение должно быть начато в соответствии с проявленными клиническими признаками и симптомами.

Гальвусмет® не заменяет инсулин для инсулинзависимых пациентов. Препарат не следует применять у пациентов с диабетом І типа.

Лактоацидоз

Лактоацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, возникающее при накоплении метформина в организме. Лактоацидоз на фоне применения метформина отмечался, в основном, у больных сахарным диабетом с тяжелой почечной недостаточностью. Риск развития лактоацидоза повышается у больных с сахарным диабетом, плохо поддающимся лечению, при кетоацидозе, длительном голодании, длительном злоупотреблением алкоголем, печеночной недостаточности и заболеваниях, вызывающих гипоксию.

При развитии лактоацидоза отмечается одышка, боль в животе и гипотермия, за которой следует кома. Диагностическую ценность имеют следующие лабораторные показатели: снижение рН крови, сывороточная концентрация лактата выше 5 ммоль/л, а также увеличенный анионный интервал и повышенное соотношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз лекарственный препарат следует отменить, а пациента немедленно госпитализировать.

Нарушение функции почек

Так как метформин выводится почками, уровень креатинина в сыворотке необходимо регулярно контролировать:

• как минимум один раз в год у пациентов с нормальной почечной функцией;
• как минимум два-четыре раза в год у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке, достигающим верхней границы нормы и у пациентов, пожилого возраста.

Почечная недостаточность у пациентов пожилого возраста является частой и асимптоматической. Необходимо придерживаться особых мер предосторожности при ухудшении функции почек, например, в начале приема антигипертензивных или диуретических препаратов, либо при начальном приеме НПВС.

Нарушения функции печени.

Следует избегать применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени, включая тех, у кого уровни аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы до начала лечения превышают верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза.

Редкие случаи дисфункции печени (включая гепатит) сообщались при применении вилдаглиптина.

Эти случаи, у пациентов, как правило, были бессимптомны, без клинических осложнений и показатели функции печени вернулись к норме после прекращения лечения. Функциональные печеночные пробы следует проводить до начала лечения препаратом Гальвусмет® и каждые три месяца во время лечения в течение первого года терапии, а также периодически после этого. У пациентов с выявленным повышенным уровнем трансаминаз следует провести повторную оценку функции печени с целью подтверждения выявленных показателей, после чего регулярно проводить функциональные печеночные пробы до тех пор, пока показатели не нормализуются. При увеличении АЛТ и АСТ более чем в три раза или выше, рекомендуется отмена препарата Гальвусмет®. Пациентам, у которых развилась желтуха или возникли другие признаки, свидетельствующие о дисфункции печени, следует прекратить лечение препаратом и не следует назначать его повторно.

Сердечная недостаточность

Клинические исследования вилдаглиптина у пациентов с сердечной недостаточностью І - ІІІ функционального класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA), показали, что лечение вилдаглиптином не было связано с изменениями в функции левого желудочка или обострениями уже существующей застойной сердечной недостаточности (ЗСН) по сравнению с плацебо. Клинический опыт у пациентов с сердечной недостаточностью ІІІ функционального класса NYHA, которые принимали вилдаглиптин, ограничен и результаты не являются окончательными.

Опыт применения вилдаглиптина в клинических испытаниях у пациентов с сердечной недостаточностью IV класса отсутствует, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется.

Метформин противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, поэтому Гальвусмет® противопоказан данной популяции пациентов.

Нарушения со стороны кожи

В клинических исследованиях, был получен ограниченный опыт у пациентов с диабетическими осложнениями кожи. Поскольку в постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях буллезных и эксфолиативных поражений кожи, рекомендуется регулярный мониторинг состояния кожи пациентов на наличие нарушений, таких как волдыри или изъязвления.

Панкреатит

Поскольку в постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях панкреатита, следует проинформировать пациента о характерном симптоме острого панкреатита: постоянной сильной боли в животе.

Наблюдалось исчезновение симптомов панкреатита после прекращения приема вилдаглиптина.

В случае подозрения на панкреатит, вилдаглиптин следует отменить.

Употребление алкоголя.

Установлено, что алкоголь усиливает эффект метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предупреждать о недопустимости злоупотребления алкоголем на фоне применения Галвусмет®.

Гипогликемия

Обычно у пациентов, получающих только Галвусмет®, гипогликемия не отмечается, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Гипогликемия наиболее вероятна у пожилых, ослабленных или истощенных больных, а также на фоне гипопитуиаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Сульфонилмочевина вызывает гипогликемию. Пациенты, принимающие вилдаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной, могут быть в группе риска возникновения гипогликемии. Таким образом, доза сульфонимочевины должна быть уменьшена, чтобы снизить риск гипогликемии.

Уровень витамина B12

Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение сывороточной концентрации витамина B12. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. По всей видимости, после отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B12 сывороточная концентрация витамина B12 быстро нормализуется. Пациентам, получающим Галвусмет®, рекомендуется не реже 1 раза в год проводить общий анализ крови и в случае выявления каких-либо нарушений определять их причину и принимать соответсвующие меры. По-видимому, у некоторых пациентов (например, у больных с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B12 или кальция) имеется предрасположенность к снижению сывороточной концентрации витамина B12. В подобных случаях можно рекомендовать определять сывороточную концентрацию витамина B12 не реже 1 раза в 2-3 года.

Хирургические вмешательства.

Так как препарат Гальвусмет® содержит метформин, препарат не следует назначать за 48 часов перед хирургическими операциями, проводимыми под общей анестезией, и в течение 48 часов после их проведения.

Ухудшение состояния пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее отвечавших на терапию.

Если у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее отвечавших на терапию, появились признаки ухудшения состояния (изменение лабораторных показателей или клинические проявления), причем симптоматика выражена нечетко, следует незамедлительно провести анализы для выявления кетоацидоза и/или лактоацидоза. Если ацидоз в той или иной форме подтвержден, следует немедленно отменить Галвусмет® и принять надлежащие меры.

Снижение эффективности гипогликемических средств.

При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), возникшем у пациента, получающего гипогликемические средства по стабильной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость отменить Галвусмет® и назначить инсулин. Возобновить лечение Галвусмет® можно после окончания острого периода.

Рентгенологические исследования.

Внутривенное введение йодированных контрастных веществ при рентгенологическом исследовании может привести к почечной недостаточности. Гальвусмет® следует временно отменить до или во время исследования и не возобновлять в течение 48 часов после его проведения. Возобновить прием Гальвусмет®а можно только после проведения повторной оценки функции почек и возвращения показателей в пределы нормы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Период беременности

В экспериментальных исследованиях при назначении вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушения фертильности и раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенного действия на плод. При назначении вилдаглиптина в комбинации с метформином в соотношении 1:10 также не было выявлено тератогенного действия на плод.

Поскольку достаточных данных по применению Гальвусмет® у беременных женщин нет, препарат не следует применять при беременности. При нарушениях обмена глюкозы у беременных женщин отмечается повышение риска развития врожденных аномалий, а так же частоты неонатальной заболеваемости и смертности. Для нормализации концентрации глюкозы крови при беременности рекомендуется монотерапия инсулином.

Поскольку неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин или метформин с грудным молоком у человека, не следует применять в период лактации.

Гальвусмет® не должен применяться в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в молоко человека, но метформина гидрохлорид проникает в молоко человека в малых количествах.

Гальвусмет® не следует применять женщинам, которые кормят грудью.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Гальвусмет® у детей не установлены, поэтому он не рекомендован для применения у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследования по влиянию препарата на способность управлять транспортом и работать с механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие головокружение, не должны управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Препарат не следует применять после истечения срока годности и следует хранить в недоступном для детей месте.

Не проводилось никаких официальных исследований взаимодействия препарата Гальвусмет®. Следующие данные отражают имеющуюся информацию по отдельным активным веществам.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин обладает более низким потенциалом взаимодействия с препаратами, которые применяются одновременно с ним. Так как вилдаглиптин не является субстратом фермента цитохром Р (CYP) 450 и не ингибирует и не индуцирует CYP 450 ферментов, скорее всего, он не взаимодействует с активными веществами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.

Результаты клинических исследований, проведенных в группе перорального приема антидиабетических препаратов пиоглитазона, метформина и глибенкламида в сочетании с вилдаглиптином, не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий в целевой группе населения.

Исследования лекарственного взаимодействия с дигоксином (субстрат P-гликопротеина) и варфарином (субстрат CYP2C9) у здоровых испытуемых не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий после совместного введения с вилдаглиптином.

Исследования лекарственных взаимодействий у здоровых испытуемых были проведены с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В этих исследованиях никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось после совместного введения с вилдаглиптином. Однако, это не было установлено в целевой группе населения.

Как и у других пероральных сахароснижающих лекарственных средств, гипогликемический эффект вилдаглиптина может быть уменьшен некоторыми определенными активными веществами, в том числе тиазидами, кортикостероидами, тиреоидными гормонами и симпатомиметиками.

Метформина гидрохлорид

Не рекомендованные комбинации

Существует повышенный риск развития лактоацидоза при острой алкогольной интоксикации (особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности) в связи с активным веществом препарата Гальвусмет®, метформином.

Катионные активные вещества, которые выводятся путем почечной канальцевой секреции (например, циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую транспортную систему почечных канальцев и, следовательно, задерживает выведение метформина, что может увеличить риск развития молочно-кислого ацидоза. Исследования на здоровых добровольцах показали, что циметидин в дозе 400 мг два раза в день, увеличивает AUC метформина на 50%. Таким образом, тщательное наблюдение за гликемическим контролем, коррекции дозы в пределах рекомендуемого применения и изменения в лечении диабета, следует учитывать при приеме катионных лекарственных средств, которые совместно выводятся путем секреции в почечных канальцах.

Комбинации, требующие мер предосторожности при использовании:

Глюкокортикоиды, бета-2-агонисты, и мочегонные средства имеют внутреннюю гипергликемическую активность. Пациент должен быть проинформирован и должен выполнять частый контроль глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза препарата Гальвусмет® может быть скорректирована в течение сопутствующей терапии и во время ее прекращения.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости дозу антигипергликемического лекарственного средства необходимо откорректировать в процессе терапии другим лекарственным средством и по его прекращению.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров в коробке из картона упаковочного.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

18 месяцев.

По рецепту.

Novartis Pharma AG, Швейцария, произведено: Novartis Pharma Produktions GmbH, Германия, упаковщик: Novartis Saglik Gida ve Tarim Urunleri San. Ve Tic. A.S., Турция.