Метортрит Ромфарм раствор д/ин. 10 мг/мл по 2 мл (шприц)

действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит 10 мг метотрексата;

другие составляющие: натрия хлорид, 2 М раствор натрия гидроксида, 1 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Прозрачный раствор желтого цвета.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ: L01BA01.

Фармакодинамика.

Метотрексат - это антагонист фолиевой кислоты, относящийся к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофалоредуктазы и, таким образом, тормозит синтез ДНК. До сих пор не выяснено, противовоспалительным или иммуносупрессивным действием обусловлена эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориазного артрита и хронического полиартрита, и в какой степени вызванное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина способствует этому действию.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального применения метотрексат абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При введении в низких дозах (от 7,5 до 80 мг/м² площади поверхности тела) метотрексат имеет среднюю биодоступность приблизительно 70%, хотя возможны значительные меж- и внутрипредметные изменения (25-100%). Пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Подкожное, внутривенное и внутримышечное введение показало подобную биодоступность.

Распределение

Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут содержаться в течение недель или месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата; при применении в высоких дозах (300 мг/кг массы тела) в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата (концентрация от 4 до 7 мкг/мл). Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует в широких пределах (3-17 часов) и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Метаболизм

Приблизительно 10% принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Вывод

Экскреция метотрексата происходит в основном в неизмененной форме, прежде всего почками, путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальном канальце. Приблизительно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

При почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. Относительно печеночной недостаточности нет данных об уменьшении скорости выведения.

Данные доклинического исследования безопасности

Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проходит через плацентарный барьер у крыс и обезьян. Метотрексат проявляет мутагенность in vivo и in vitro. Поскольку исследования у грызунов не показали никаких доказательств канцерогенности, то метотрексат нельзя классифицировать по канцерогенности для человека. Исследования хронической токсичности на животных показали токсическое действие в виде поражения желудочно-кишечного тракта, миелосупрессии и гепатотоксичности.

• Лечение активного ревматоидного артрита у взрослых.
• Лечение полиартритных форм активного ювенильного идиопатического артрита в тяжелой форме у подростков и детей от 3-х лет в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
• Лечение тяжелых форм псориаза с потерей трудоспособности при недостаточной эффективности традиционных видов терапии, таких как фототерапия, ПУВА и применение ретиноидов, а также лечение тяжелых форм псориатического артрита у взрослых пациентов.

• Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени (уровень билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (см. способ применения и дозы)).
• злоупотребление алкоголем.
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина
• ранее выявлены нарушения со стороны кроветворной системы (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• тяжелые, острые или хронические инфекции (туберкулез, ВИЧ или другие синдромы иммунодефицита).
• Стоматит, язвы в полости рта и язвенные болезни желудка или кишечника в активной форме.
• период беременности или кормления грудью (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Специальные меры предосторожности при работе с лекарственным средством и его уничтожении должны соответствовать требованиям утилизации цитотоксических лекарственных средств. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическим лекарственным средством Метортрит Ромфарм и/или принимать его (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует принимать меры предосторожности (пользоваться защитными перчатками и очками), чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. При контакте с кожей следует тщательно промыть пораженный участок большим количеством воды.

Любое неиспользованное лекарственное средство или использованный материал следует уничтожить в соответствии с требованиями утилизации цитотоксических препаратов.

Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли в качестве препаратов сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличение частоты побочных реакций. Эти препараты можно продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом в низких дозах, но только под тщательным медицинским наблюдением. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, в том числе и летальных исходах, неожиданном тяжелом угнетении костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности, при одновременном применении НПВП и высоких доз метотрексата. Если есть такие факторы риска, особенно при нарушении функции почек, одновременное применение метотрексата и НПВП не рекомендуется.

L-аспаргиназа

При одновременном применении с метотрексатом антагонизируют его эффекты.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты

Регулярное употребление алкоголя и применение дополнительных гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексата. Поэтому пациентам, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), следует установить тщательный контроль из-за возможного усиления гепатотоксичности. Во время лечения Метортритом Ромфарм следует избегать употребления алкоголя.

Подобный контроль над пациентами также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств (например, лефлуномида, метамизола). При сочетании лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопении и гепатотоксичности.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск гепатотоксичности.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антиабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое воздействие на кроветворяющую систему и пищеварительный тракт.

Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать побочные эффекты на костный мозг (такие как производные амидопирина, фенитоин, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин, цитостатики), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, вызывающие дефицит фолатов

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с дефицитом фолиевой кислоты в организме.

Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата.

Другие противоревматические препараты

Комбинированное применение с другими противоревматическими препаратами (например, с солями золота, пеницилламина, гидроксихлорохина, сульфасалазина, азатиоприна, циклоспорина) мало исследовано, поэтому нельзя исключать усиление токсических эффектов метотрексата.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), в ходе нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались только в единичных случаях.

Ингибиторы протонной помпы

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола, лансопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведение почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, вызывая миалгию и тремор. Необходима осторожность, особенно при лечении пациентов с нарушениями функции почек.

Напитки, содержащие кофеин, теофиллин

Метотрексат может уменьшить клиренс теофиллина, поэтому уровень теофиллина в крови следует контролировать при включении метотрексата в терапию.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, черный чай), поскольку это может снизить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метиксантина аденозиновых рецепторов.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом, противосудорожными лекарственными средствами (снижается уровень метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламидов и парааминобензойной кислоты замещают метотрексат из белка плазмы крови и таким образом повышают биодоступность.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и НПВП

Пробенецид и слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазол), могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Меркаптопурин

Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, одновременное применение может потребовать корректировки дозы.

Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается.

Применение оксида азота потенцирует влияние метотрексата на метаболизм фолатов и приводит к повышенной токсичности, что приводит к непрогнозируемому угнетению функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматита. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция. Следует избегать одновременного применения метотрексата и оксида азота.

Коллестирамин может усиливать внепочечный вывод метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.

При одновременном применении с другими цитостатическими препаратами клиренс метотрексата может снижаться.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

За счет возможного влияния на иммунную систему применение метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры регистрации иммунной реакции). В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациент следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не каждый день, и установить фиксированный день недели как день инъекции. Врач должен указать день приема на рецепте. Следует проинформировать пациентов о важности соблюдения схемы лечения 1 раз в неделю и о том, что ложный прием рекомендуемой дозы ежедневно приводил к летальной токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Передозировка»).

Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, по возможности, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, имеющего соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами.

Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного обо всех рисках (включая ранние признаки и симптомы токсического действия), связанные с применением Метортрита Ромфарм, и о рекомендованных мерах безопасности.

Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций (включая регулярное проведение лабораторных тестов).

После отмены метотрексата не всегда полностью исчезают побочные эффекты, возникшие после его применения.

Введение дозами, превышающими 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функции костного мозга.

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение короткого периода после ее прекращения. Также лечение препаратом может повлечь за собой нарушение фертильности, влияя на сперматогенез и оогенез в течение периода его приема, эти эффекты имели обратимый характер после прекращения лечения.

Тератогенность - репродуктивный риск

Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и пороки развития у плода. Соответственно врач должен предупредить пациентов (женщин и мужчин) репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Отсутствие беременности должно быть подтверждено до применения метотрексата. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к тяжелым и необратимым патологическим изменениям образования спермы, мужчинам следует узнать возможности консервации спермы до начала лечения.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры по предотвращению попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые. Следует пользоваться защитными перчатками и очками. Если препарат все же попал на кожу или слизистые, пораженный участок нужно немедленно промыть большим количеством воды.

Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности

При псориазе

Из-за риска серьезных токсических реакций (которые могут быть летальными) метотрексат следует применять только тем пациентам, которые имеют тяжелый, рефрактерный псориаз и должным образом не реагируют на другие виды терапии.

Перед началом терапии или повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва

Следует проводить общий и биохимический анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке крови, рентгенографии грудной клетки и исследования функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования туберкулезом и гепатитом с целью их исключения.

В процессе лечения метотрексатом (в течение двух первых недель - 1 раз в неделю, в течение следующего месяца - каждые две недели, затем, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, - по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже каждых 3 недель). месяце в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований следует проводить нижеследующие исследования. Пациентов, особенно пожилого возраста, следует обследовать наличие ранних признаков токсичности через короткие промежутки времени.

1. Осмотр полости рта и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.
2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов.

Метотрексат может подавлять кроветворение, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. Первыми признаками этих осложнений, угрожающих жизни, могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. Сообщалось о мегалобластной анемии, особенно во время длительного лечения у пациентов пожилого возраста. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует срочной отмены лекарственного средства и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, одновременно принимающих гематотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид).

При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.

3. Функциональные печеночные пробы.

Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если имеется в процессе лечения или развивается какая-либо патология функции печени. Функция печени должна нормализоваться в течение 2 недель, после которых лечение можно возобновить, если врач считает это необходимым.

Зарегистрировано сообщение о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхнего предела нормы с частотой 13-20%. Устойчивое увеличение активности печеночных ферментов и/или уменьшение уровня альбуминов сыворотки крови может свидетельствовать о выраженной гепатотоксичности.

Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, то есть даже при нормальных уровнях трансминаз имеющийся фиброз печени можно определить только по результатам гистологического анализа, реже - имеющийся цирроз печени.

По ревматологическим показаниям нет никаких доказательств, подтверждающих использование биопсии печени для мониторинга гепатотоксичности. Для больных псориазом необходимость биопсии печени до и во время терапии противоречива. Требуются дальнейшие исследования, чтобы установить, могут серийные тесты на химию печени или пропептид коллагена III типа достаточно выявить гепатотоксичность. Эта оценка должна отличать пациентов без каких-либо факторов риска и пациентов с факторами риска, например чрезмерное предварительное употребление алкоголя, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, история заболеваний печени, семейный анамнез наследственных нарушений печени, сахарный диабет, ожирение и предварительный контакт с гепатотоксическими лекарственными средствами. или химикатами и длительное лечение метотрексатом или кумулятивные дозы 1,5 г и более.

При постоянном повышении уровня ферментов, связанных с печенью, следует учитывать уменьшение дозы или прекращение терапии.

Из-за потенциально токсического воздействия на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, если только это не действительно необходимо, а также следует избегать употребления алкоголя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо проводить более тщательный мониторинг уровня ферментов печени у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид). Подобный контроль пациентов также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств. При сочетании лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопении и гепатотоксичности.

Особая осторожность необходима при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщения об частных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз.

Применение метотрексата может повлечь за собой развитие острого или хронического гепатита, фиброз, цирроз, но чаще всего лишь после длительного применения. Обычно наблюдается повышение уровня печеночных ферментов. Чаще это временное и бессимптомное и не является признаком развития заболеваний печени.

Метотрексат может повлечь за собой реактивацию гепатита В или ухудшение инфекции гепатита С, что в отдельных случаях приводило к летальному исходу. Некоторые случаи реактивации гепатита В возникали после прекращения терапии метотрексатом. Следует проводить клинические и лабораторные исследования для оценки уже имеющихся заболеваний печени у пациентов, имеющих в анамнезе вирус гепатита В или С. В результате, применение метотрексата таким пациентам может быть противопоказано.

4. Функциональные почечные пробы и исследования мочи (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови необходимо снижение дозы препарата. Если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, не следует проводить дальнейшее лечение метотрексатом (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо снизить дозу и тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в том числе НПВП) или на систему кроветворения. Пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется одновременное применение метотрексата с НПВП. Лечение метотрексатом может привести к ухудшению показателей почек с увеличением определенных лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови) и острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Дегидратация может также потенцировать токсическое действие метотрексата.

5. Исследование дыхательной системы.

Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и при необходимости проводить исследования функции легких. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, также зафиксированы летальные случаи. Типичными симптомами пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, являются одышка, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке, лихорадка, а также наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки. Пациентов следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу при появлении стойкого кашля или одышки.

Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

В таких случаях метотрексат следует отменять и тщательно обследовать больного с целью исключения вероятности развития инфекции и опухолей (включая рентгенографическое обследование органов грудной клетки). В случае заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует начать кортикостероидную терапию. В дальнейшем терапия с применением метотрексата не возобновляется.

Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда полностью обратимы.

Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата.

Заболевание легких, вызванные метотрексатом, таким как пневмонит, может начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходит полностью и наблюдалось при применении метотрексата во всех терапевтических дозах (в том числе в низкой дозе - по 7,5 мг/неделю). .

В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, что может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует учитывать возможность наличия плазмоклеточной пневмонии.

Пациентам с нарушениями функции легких следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (например, опоясывающим лишаем, туберкулезом, гепатитом В или С) из-за их возможной активации.

6. Действие на иммунную систему.

В результате действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом из-за повышенного риска заражения.

Новообразование

Сообщалось о случаях развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третье пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается. Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата.

Нарушения, которые являются причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит могут повышать токсическое влияние метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов.

Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 ч после введения, поскольку в противном случае токсическое влияние метотрексата может быть необратимым.

Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальное исходо из-за перфорации стенки кишечника.

В случае рвоты с кровью, наличия стула черного цвета или наличия в стуле крови последующую терапию следует отменить.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата. Прием добавок, содержащих фолиевую кислоту, может замаскировать симптомы дефицита витамина В12, особенно у взрослых от 50 лет. Дефицит фолатов может увеличивать токсичность метотрексата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Сообщалось о серьезных кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или постоянного применения метотрексата. Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повториться при применении метотрексата (так называемые реакции памяти). Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ излучения при одновременном применении метотрексата.

Метотрексат не рекомендован детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности его применения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологическим пациентам.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозу, т.е. практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин и мужчин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Пациентам репродуктивного возраста (и женщинам, и мужчинам) и их партнерам следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии Метортритом Ромфарм (см. раздел «Особенности применения»).

Неизвестно, есть ли метотрексат в сперме. Исследования на животных показали, что метотрексат является генотоксическим, так что риск генотоксического воздействия на сперматозоиды нельзя полностью исключить. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после приема отцом метотрексата с низкой дозой (менее 30 мг в неделю). Что касается более высоких доз, недостаточно данных для оценки рисков возникновения пороков развития или выкидыша.

Мужчины не должны сдавать сперму во время терапии или в течение 6 месяцев после окончания терапии Метортритом Ромфармом.

Беременность

Применение метотрексата противопоказано в период беременности по неонкологическим показаниям (см. разделы «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).

Если женщина забеременела во время лечения метотрексатом или в период 6 месяцев после этого, следует предоставить медицинскую консультацию по поводу риска вредного воздействия на ребенка, связанного с лечением, и провести ультрасонографическое обследование для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных метотрексат выявил репродуктивную токсичность, особенно в течение первого триместра беременности. Метотрексат оказывает тератогенное действие у человека; сообщалось, что это может повлечь смерть плода и/или врожденные пороки (например, черепно-лицевой, сердечно-сосудистой, центральной нервной системы и пороки развития конечностей).

Метотрексат - это мощный тератоген человека, повышающий риск возникновения самопроизвольных абортов, внутриутробной задержки роста и врожденных пороков развития при применении препарата во время беременности.

• Сообщалось о спонтанных абортах у 42,5% беременных женщин, которым применяли терапию метотрексатом в низких дозах (менее 30 мг/неделю) по сравнению с 22,5% пациенток, получавших терапию другими препаратами.
• Основные врожденные дефекты возникли у 6,6% новорожденных, матерям которых проводили лечение метотрексатом с низкой дозой (менее 30 мг/неделю) во время беременности, по сравнению с примерно 4% новорожденных у пациентов, принимавших другие препараты.

Недостаточно данных о влиянии метотрексата во время беременности в дозировке более 30 мг/нед, однако ожидаются более высокие показатели спонтанных абортов и врожденных пороков развития.

Сообщалось о нормальной весомости при отмене метотрексата до зачатия.

Период кормления грудью

Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызвать токсические эффекты у грудных детей, кормление грудью во время лечения метотрексатом противопоказано (см. «Противопоказания»). Если применение препарата в этот период необходимо, кормление грудью до начала лечения препаратом необходимо прекратить.

Фертильность

Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею. Эти эффекты в большинстве случаев обратимы после прекращения терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Метортрит Ромфарм оказывает слабое влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС как утомляемость и спутанность сознания.

Назначать Метортрит Ромфарм могут только врачи, имеющие опыт применения метотрексата и которым известны все риски терапии этим лекарственным средством.

Метортрит Ромфарм следует вводить 1 раз в неделю.

Пациента (лица, осуществляющего уход) следует четко проинформировать, что Метортрит Ромфарм необходимо применять 1 раз в неделю, и делать это всякий раз, когда выдается новый рецепт или отпускается лекарственное средство.

Установите фиксированный день недели как день инъекции.

Проконсультировать пациента (лицо, которое осуществляет уход) относительно признаков передозировки метотрексата и подчеркнуть немедленное обращение к врачу в случае подозрения на передозировку.

Общий уход за пациентом должен проводить медицинский персонал. Однако в некоторых случаях врач может решить, что пациент способен самостоятельно вводить лекарственное средство. В этом случае врач должен провести подробную подготовку пациента перед назначением препарата.

Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом.

Рекомендуется вводить парентерально пробную дозу за 1 неделю до начала лечения с целью выявления побочных идиосинкразионных реакций.

Рекомендуемая начальная дозировка составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. В зависимости от конкретного течения заболевания и переносимости препарата исходную дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг еженедельно. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Также введение доз, превышающих 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга.

Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до самой низкой эффективной поддерживающей дозы. После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита. Терапия ревматоидного артрита с применением метотрексата представляет собой длительное лечение. Продолжительность курса лечения определяет врач.

Дети от 3 лет, больные полиартритной формой ювенильного (идиопатического) артрита

Рекомендуемая дозировка составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. В случае недостаточного действия недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. Следует также рассматривать вопрос об увеличении частоты мониторинга при повышении дозы.

В связи с отсутствием достоверной информации о внутривенном применении метотрексата у детей и подростков следует вводить метотрексат подкожно или внутримышечно.

Данная группа пациентов должна проходить лечение под наблюдением врача-ревматолога, имеющего опыт применения препарата детям и подросткам.

Применение Метортрита Ромфарм для лечения детей младше 3 лет не рекомендовано, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности его применения этой группе пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Дозы для больных вульгарным псориазом и псориатическим артритом.

Рекомендуется пробное парентеральное введение 5-10 мг метотрексата за 1 неделю до начала терапии с целью выявления нежелательных идиосинкразионных эффектов.

Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу можно постепенно увеличивать, однако не следует превышать недельную дозу 25 мг метотрексата. Прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 2-6 недель. В зависимости от клинической симптоматики и лабораторных показателей лечение затем продолжают или прекращают.

После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует уменьшать постепенно до самой низкой возможной эффективной поддерживающей дозы. Применение доз выше 25 мг может быть клинически оправдано, но максимальная недельная доза метотрексата не должна превышать 30 мг вследствие заметного усиления токсичности препарата.

Терапия вульгарного псориаза и псориатического артрита с применением метотрексата представляет собой длительное лечение. Продолжительность курса лечения определяет врач.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Метортрит Ромфарм следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Дозу следует корректировать следующим образом:

Пациенты с печеночной недостаточностью

Метотрексат следует назначать с особой осторожностью или вообще не назначать пациентам с существующим тяжелым заболеванием печени или заболеванием печени в анамнезе, особенно если такое заболевание связано со злоупотреблением алкоголем.

Если уровень билирубина составляет 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то применение метотрексата противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, возможно снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Пациенты, имеющие третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асцит)

Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения Метортрита Ромфарм может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть потребность в уменьшении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные» реакции»).

Содержимое одного предварительно заполненного шприца предназначено только для одноразового применения.

Метортрит Ромфарм, раствор для инъекций, можно вводить внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для детей (возраст от 3 лет) и подростков применятьтолько подкожные или внутримышечные инъекции. Введение взрослым следует проводить в виде внутривенной болюсной инъекции.

Продолжительность курса лечения определяет врач.

Метортрит Ромфарм, раствор для инъекций, следует визуально проверять перед введением. Только прозрачный раствор без механических включений пригоден для применения.

Необходимо принимать меры (пользоваться защитными перчатками и очками) для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые. Если препарат попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Внимание:

При переходе от перорального к парентеральному применению может возникнуть потребность в снижении дозы из-за разной биодоступности метотрексата после перорального применения.

Возможно добавление фолиевой кислоты или фолиновой кислоты согласно текущим терапевтическим руководствам.

Дети.

Детям от 3 лет лекарственное средство применяют при полиартритной форме ювенильного (идиопатического) артрита.

Применение препарата для лечения детей младше 3 лет не рекомендовано, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности его применения этой группе пациентов.

Симптомы передозировки. Токсические побочные эффекты метотрексата в большинстве относились к угнетению системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомы включают лейкоцитопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых, стоматит, образование язв в полости рта, тошноту, рвоту, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение при передозировке. Кальция фолинат представляет собой специфический антидот для нейтрализации токсических побочных эффектов метотрексата.

В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через 1 ч после применения метотрексата. Затем вводить еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль/л.

При значительной передозировке может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермитирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью (high-flux).

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом вульгарным введение фолиевой или фолиновой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой. . См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Перед применением продуктов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых от 50 лет.

Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и длительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходимо постоянное наблюдение со стороны врача.

Большинство побочных эффектов обратимы, если их обнаружить вовремя. Однако серьезные побочные реакции в редких случаях могут привести к внезапной смерти.

Язвы полости рта обычно являются первым признаком токсичности.

При возникновении побочных реакций в зависимости от их тяжести и интенсивности следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Возобновлять терапию метотрексатом следует с осторожностью, тщательно оценив ее необходимость, так как возможны рецидивы токсичности.

Наиболее серьезные побочные реакции применения препарата Метортрит Ромфарм включают тромбоцитопению, лейкопению, головную боль, головокружение, кашель, потерю аппетита, диарею, боль в животе, тошноту, рвоту, воспаление и язвы слизистой рта и горла (особенно в течение 8 часов после 24 введение метотрексата), увеличение печеночных ферментов и билирубина, облысение, снижение клиренса креатинина, истощение и недомогание.

Наиболее серьезные побочные реакции применения препарата включают подавление костного мозга, легочную токсичность, гепатотоксичность, почечную токсичность, нейротоксичность, тромбоэмболию, анафилактический шок и синдром Стивенса-Джонсона.

Наиболее исследуемыми побочными реакциями являются угнетение кроветворения и желудочно-кишечные расстройства.

Частота нижеперечисленных побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, ≥1/1000, ≥1/10000, очень редко (

Инфекции и инвазии:

• часто - опоясывающий лишай;
• нечасто - оппортунистические инфекции (которые могут быть летальными в некоторых случаях);
• редко - сепсис (в том числе и летальный исход);
• очень редко - герпетический гепатит, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в том числе пневмония), диссеминированный простой герпес, нокардиоз, пневмоцистная пневмония (вызванная Pneumocystis jirovecii);
• частота неизвестна - пневмония, реактивация инфекции гепатита В, ухудшение инфекции гепатита С.

Со стороны сердца:

• очень редко - перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда.
• Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:
• очень часто - тромбоцитопения, лейкопения;
• часто - анемия, панцитопения, угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз;
• редко - мегалобластная анемия;
• очень редко - апластическая анемия, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные расстройства, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы:

• нечасто - аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия;
• очень редко - гипогаммаглобулинемия.

Со стороны обмена веществ и питания:

• нечасто - сахарный диабет.

Психические расстройства:

• нечасто - депрессия;
• редко - изменения настроения, временное нарушение восприятия.

Со стороны нервной системы:

• очень часто - головная боль, головокружение;
• часто - сонливость, парестезия;
• нечасто - гемипарез, спутанность сознания, судороги, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия;
• редко - парез, нарушение речи, включая дизартрию и афазию;
• очень редко - мышечная слабость и боль конечностей, изменения вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит с менингиальным синдромом (паралич, рвота), синдром черепно-мозгового нерва;
• частота неизвестна - нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, повышение давления спинномозговой жидкости, деменция.

Со стороны органов зрения:

• часто - конъюнктивит;
• редко - нарушение зрения, тяжелый тромбоз вен сетчатки;
• очень редко - периорбитальный отек, блефарит, эпифора, светобоязнь, временная слепота, потеря зрения;
• частота неизвестна - ретинопатия.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы):

• нечасто - злокачественная лимфома;
• частота неизвестна - рак кожи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны сосудистой системы:

• нечасто - васкулит, аллергический васкулит;
• редко - гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения:

• очень часто - кашель;
• часто - легочные осложнения, вызванные интерстициальным альвеолитом/пневмонитом, которые могут иметь летальное последствие (независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом);
• нечасто - легочный фиброз, плевральный выпот;
• редко - фарингит, дыхательная недостаточность, легочная эмболия;
• очень редко - хроническая интерстициальная болезнь легких, бронхиальная астма и схожие реакции с кашлем, одышка, патологические данные в тесте функции легких;
• частота неизвестна - легочные альвеолярные кровоизлияния, гипоксия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

• очень часто - потеря аппетита, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), тошнота, рвота, боль в животе, воспаление и язвы слизистой рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата);
• нечасто - панкреатит, желудочно-кишечные язвы и кровотечения;
• редко - энтерит, гингивит, мелена;
• очень редко - гематемезис;
• частота неизвестна - неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация кишечника, глоссит.

Со стороны желчевыводящих путей:

• очень часто - увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина;
• редко - гепатотоксичность, стеатоз печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина;
• редко - острый гепатит;
• очень редко - острый некроз печени, острая дегенерация печени, печеночная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей:

• очень часто - алопеция;
• часто - экзантема, эритема, зуд, светочувствительность, язвы на коже;
• нечасто - тяжелые токсические реакции: герпетиформная сыпь на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, болезненные поражения псориатических бляшек (псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-излучения при одновременном применении метотрексата (см. раздел «Особенности применения»), нарушение заживления ран;
• редко - угри, усиление пигментации ногтей, онихолизис, акне, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная сыпь;
• очень редко - острая паранихия, фурункулез, телеангиэктазия;
• частота неизвестна - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

• нечасто - артралгия, миалгия, остеопороз;
• редко - стрессовые переломы;
• частота неизвестна - остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный из-за лимфопролиферативных нарушений).

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

• очень часто - снижение клиренса креатинина;
• нечасто - нефропатия, почечная недостаточность, цистит и язвы мочевого пузыря (возможно с гематурией), нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия;
• редко - гиперурикемия, повышенная концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия;
• очень редко - гематурия, протеинурия.

Общие нарушения и изменения в месте введения:

• очень часто - астения;
• нечасто - пирексия;
• частота неизвестна - боль в груди, озноб, некроз в месте инъекции.

Беременность, послеродовые и перинатальные нарушения:

• нечасто - пороки развития плода;
• редко - аборт;
• очень редко - смерть плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы:

• нечасто - воспаление и язвы вагины;
• редко - транзиторная олигоспермия, преходящие нарушения менструации;
• очень редко - нарушение оогенеза/сперматогенеза, нарушение менструального цикла, потеря либидо, импотенция, выделение из влагалища, бесплодие, гинекомастия;
• частота неизвестна - дисфукция мочеполовой системы.

Описание некоторых побочных реакций

Лимфома или лимфопролиферативные расстройства:

сообщалось об частных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных нарушений, которые в ряде случаев стихали после прекращения лечения метотрексатом.

При внутримышечном введении метотрексата обычно могут наблюдаться побочные эффекты (ощущение жжения, образование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте инъекции. Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, исчезавшие в процессе лечения.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с локальными требованиями.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

При отсутствии исследований совместимости Метортрит Ромфарм не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

По 0,75 мл или по 1 мл, или по 1,5 мл или по 2 мл в предварительно наполненном шприце; по 1 шприцу в блистере; по 1 блистеру вместе с одноразовой иглой в картонной пачке.

По рецепту.

К.Т. Ромфарм Компани С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. Эроилор №1А, г. Отопень, 075100, округ Илфов, Румыния.