Алзепил

Активное вещество:

Каждая таблетка 5 мг, покрытая оболочкой, содержит 5 мг донепезила гидрохлорида (в форме донепезила гидрохлорида моногидрата 5,21 мг).

Каждая таблетка 10 мг, покрытая оболочкой, содержит 10 мг донепезила гидрохлорида (в форме донепезила гидрохлорида моногидрата 10,42 мг).

Вспомогательные вещества:

Ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (L-HPC B1), магния стеарат.

Состав оболочки: Opadry Y-1-7000 белый: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400.

Таблетки, покрытые оболочкой 5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «E 381» на одной стороне таблетки, без запаха или почти без запаха.

Таблетки, покрытые оболочкой 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «E 382» на одной стороне таблетки, без запаха или почти без запаха.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Психоаналептики, препараты для лечения деменции, антихолинэстеразные. Код АТХ: N06DA02.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамический эффект

Донепезила гидрохлорид является специфическим и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы - основной холинэстеразы головного мозга. В экспериментах in vitro ингибирующий эффект донепезила гидрохлорида на этот фермент был более чем в 1000 раз сильнее его влияния на бутирилхолинэстеразу - фермент, который находится в основном за пределами центральной нервной системы.

Фармакодинамический эффект

У пациентов с деменцией Альцгеймера, участвовавших в клинических испытаниях, введение доз 5 мг или 10 мг донепезила гидрохлорида один раз в день вызывало длительное подавление ацетилхолинэстеразной активности (измеренной в мембранах эритроцитов после введения препарата) на 63,6% и 77,3% соответственно. Показана корреляция подавления ацетилхолинэстеразы в эритроцитах при введении донепезила гидрохлорида с изменениями показателей шкалы ADAS-cog - чувствительной шкалы, измеряющей отдельные аспекты когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение сопутствующих неврологических заболеваний не исследована. Таким образом, нельзя считать, что донепезила гидрохлорид влияет на прогрессирования таких заболеваний.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность донепезила была исследована в четырех плацебо-контролируемых испытаниях, двух шестимесячных и одном одногодичном. Было установлено, что донепезила гидрохлорид вызывал дозо-зависимое статистически достоверное повышение числа пациентов, которые были признаны отвечающими на лечение.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальные концентрации в плазме крови достигаются примерно через 3-4 часа после приема препарата внутрь. Концентрации препарата в плазме и площадь под фармакокинетической кривой растут пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет примерно 70 часов. Введение повторных доз один раз в день приводит к постепенному достижению равновесного состояния. Приблизительно равновесное состояние достигается в течение 3 недель после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрации донепезила гидрохлорида в плазме крови и соответствующая фармакодинамическая активность мало изменяются на протяжении дня.

Пища не влияет на всасывание донепезила гидрохлорида.

Распределение

Примерно 95% донепезила гидрохлорида связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы активного метаболита 6-О-дезметилдонепезила не известно. Распределение донепезила гидрохлорида в различных тканях организма окончательно не исследовано. У здоровых мужчин-добровольцев через 240 часов после введения однократной дозы 5 мг/кг 14C-меченого донепезила гидрохлорида примерно 28% метки задерживалось в организме. Это свидетельствует о том, что донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты могут задерживаться в организме на срок более 10 дней.

Биотрансформация

Донепезила гидрохлорид выводится почками как в неизменном виде, так и в виде множественных метаболитов, образованных системой цитохрома P450, из которых не все идентифицированы. После однократного введения дозы 5 мг 14C-меченого донепезила гидрохлорида радиоактивность плазмы, выраженная в процентах введенной дозы, была в основном представлена интактным донепезила гидрохлоридом (30%), 6-O-дезметил донепезилом (11% - единственный метаболит, обладающий активностью, подобной активности донепезила гидрохлорида), донепезил -цис-N-оксидом (9%), 5-O-дезметил донепезилом (7%) глюкуронидным конъюгатом 5-O-дезметил донепезила (3%).

Выведение

Примерно 57% суммарной введенной радиоактивности обнаруживалось в моче (17% в неизмененном донепезиле) и 14,5% в кале, что свидетельствует о том, что биотрансформация и выведение почками являются основными путями выведения препарата. Нет подтверждения кишечно-печеночной рециркуляции донепезила гидрохлорида и/или какого-либо из его метаболитов.

Концентрации донепезила в плазме крови снижаются с периодом полувыведения около 70 часов.

Пол, раса и курение не оказывают клинически существенного влияния на концентрации донепезила гидрохлорида в плазме крови. Фармакокинетика донепезила не была специально исследована у здоровых пожилых испытуемых, пациентов с болезнью Альцгеймера или больных сосудистой деменцией. Однако средние концентрации препарата в плазме крови пациентов были очень близки к концентрациям в плазме молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с легкими или умеренным нарушением функции печени имели повышенные равновесные концентрации донепезила в плазме крови. Средняя величина AUC была повышена на 48% и средняя величина Cmax на 39%.

Алзепил^® показан для симптоматического лечения болезни Альцгеймера легкой или средней тяжести.

Режим дозировки

Взрослым и пожилым пациентам

Лечение начинают с дозы 5 мг 1 раз в день. Препарат следует принимать внутрь вечером перед отходом ко сну. Суточную дозу 5 мг следует принимать не менее одного месяца, чтобы можно было оценить самые ранние клинические ответы на лечение и достичь равновесной концентрации донепезила. После месячной клинической оценки эффекта дозы 5 мг в сутки дозу препарата Алзепил^® можно повысить до 10 мг один раз в день.

Рекомендуемая максимальная суточная доза равна 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг в сутки, в клинических испытаниях не исследованы.

При необходимости назначения других доз, отличных от приведенных, следует применять другие препараты.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции Альцгеймера. Диагноз должен быть основан на принятых рекомендациях, например, DSM IV, BNO 10. Лечение донепезилом можно начинать только при наличии лиц, ухаживающих за пациентом и способных регулярно следить за приемом препарата. Поддерживающая терапия должна продолжаться, пока у пациента наблюдается терапевтический эффект. Поэтому следует регулярно оценивать клинический эффект донепезила. Если терапевтический эффект более не наблюдается, следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата. Индивидуальный ответ на донепезил предсказать невозможно.

После прекращения приема препарата наблюдается постепенное ослабление благоприятного эффекта препарата Алзепил^®. После резкой отмены препарата эффект отдачи не наблюдается.

Специальные группы пациентов

Нарушение функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек не нуждаются в изменении схемы лечения, т.к. это состояние не влияет на клиренс донепезила гидрохлорида.

Нарушение функции печени.

В связи с возможным увеличением системного воздействия при легком или умеренном нарушении функции печени, повышение дозы следует выполнять с учетом индивидуальной переносимости. Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Алзепил^® не рекомендуется назначать детям и подросткам.

Способ применения

Для приёма внутрь.

Таблетки Алзепил^® следует принимать вечером, непосредственно перед отходом ко сну.

Самыми частыми нежелательными явлениями являются диарея, мышечные спазмы, утомляемость, рвота и бессонница.

Нежелательные реакции, зарегистрированные чаще, чем в отдельных случаях, перечислены ниже по классам систем органов и частоте.

В зависимости от частоты событий они определяются следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 - <1/10), нечастые (≥1/1000 - ≤1/100), редкие (≥1/10000 - ≤1/1000), очень редкие (≤1/10000) или наблюдаемые с неизвестной частотой (невозможно оценить по имеющимся данным).

* При обследовании пациентов с обмороками или судорожными припадками следует учитывать возможность сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме.

**В сообщенных случаях развития галлюцинаций, ненормальных сновидений, кошмарных снов, возбуждения и агрессивного поведения эти проявления прекратились после снижения дозы или отмены препарата.

*** При нарушении функции печени невыясненной этиологии следует рассмотреть возможность отмены препарата Алзепил^®.

**** Сообщалось, что рабдомиолиз может развиваться независимо от злокачественного нейролептического синдрома и в тесной временной связи с началом приема или с повышением дозы донепезила.

Сообщение о возможных побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Алзепил^® противопоказан пациентам, имеющим в анамнезе гиперчувствительность к донепезила гидрохлориду, пиперидиновым производным или любым вспомогательным компонентам препарата.

Донепезила гидрохлорид и/или любые его метаболиты не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Метаболизм донепезила не изменяется при одновременном введении дигоксина или циметидина.

Исследования in vitro показали, что изоферменты 3A4 и в меньшей степени 2D6 цитохрома P450 участвуют в метаболизме донепезила. Исследования лекарственных взаимодействия in vitro показали, что кетоконазол и хинидин - ингибиторы соответственно CYP3A4 и 2D6 - подавляют метаболизм донепезила. Поэтому эти и другие ингибиторы CYP3A4, например, итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы CYP2D6, например, флуоксетин, могут подавлять метаболизм донепезила. В исследовании здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%.

Индукторы ферментов, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь могут снижать уровни донепезила. Поскольку амплитуды этих ингибиторных или индуцирующих эффектов неизвестны, следует соблюдать осторожность при назначении таких сочетаний.

Донепезила гидрохлорид может взаимодействовать с препаратами, имеющими антихолинергическую активность. Возможен также синергизм с сопутствующими препаратами, например, сукцинилхолином, другими блокаторами нервно-мышечного проведения, а также холинергическими агонистами или бета-блокаторами, влияющими на проводимость сердца.

Эффективность донепезила не установлена у пациентов с тяжелой деменцией Альцгеймера, другими видами деменции или нарушением памяти (например, при возрастном снижении когнитивной функции).

Анестезия

Алзепил^® является ингибитором холинэстеразы, в связи с чем, он может усилить релаксацию мышц во время наркоза с применением сукцинилхолина.

Сердечно-сосудистые нарушения

Ингибиторы холинэстеразы, в связи с их фармакологическим действием, могут замедлять сердечный ритм. Возможность такого действия следует особенно учитывать при слабости синусового узла или других нарушений наджелудочковой проведимости в сердце, например, при сино-атриальной или атриовентрикулярной блокаде.

Сообщалось об обмороках и судорожных припадках. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме.

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта

Пациенты с повышенным риском развития язв, например, имеющие в анамнезе язвенную болезнь или получающие сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) нуждаются в наблюдении для выявления симптомов язвообразования. Однако клинические испытания донепезила, в сравнении с плацебо, не выявили повышения частоты пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.

Мочеполовая система

Холиномиметики могут вызвать нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, однако такие эффекты не наблюдались в клинических испытаниях донепезила.

Неврологические состояния

Считается, что холиномиметики обладают некоторой склонностью к провоцированию генерализованных судорожных припадков. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера.

Холиномиметики могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

В очень редких случаях может развиться ЗНС, потенциально опасное для жизни расстройство, которое характеризуется гипертермией (лихорадкой), мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, измененным сознанием, повышенными уровнями сывороточной креатинин фосфокиназы. Дополнительные симптомы могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.

Существуют очень редкие сообщения о развитии злокачественного нейролептического синдрома, связанного с применением донепезила, особенно у пациентов, также получающих сопутствующую терапию антипсихотическими лекарственными средствами.

Если у пациента развились признаки и симптомы ЗНС или присутствует необъяснимая высокая температура без дополнительных клинических проявлений, лечение следует прекратить.

Нарушения функции легких

В связи с холиномиметическим действием, ингибиторы холинэстеразы следует назначать с осторожностью пациентам, имеющим в анамнезе астму или обструктивную болезнь легких.

Следует избегать одновременного введения препарата Алзепил^® и других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также агонистов или антагонистов холинергической системы.

Тяжелое нарушение функции печени

Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Смертность в клинических исследованиях сосудистой деменции

В объединенных материалах клинических исследований болезни Альцгеймера, а также тех же исследований болезни Альцгеймера с добавлением исследований сосудистой деменции было показано, что показатели смертности в группах плацебо численно превосходят такие же показатели в группах, получавших донепезила гидрохлорид.

Беременность и период грудного вскармливания

Беременность

Отсутствуют достаточные данные о применении донепезила у беременных женщин.

Исследования у животных не выявили тератогенных эффектов, но обнаружили признаки пери- и постнатальной токсичности. Потенциальный риск у человека неизвестен.

При беременности Алзепил^® нельзя применять без явной необходимости.

Грудное вскармливание

Донепезил выделяется с молоком у крыс. Не установлено, выделяется ли донепезил в грудное молоко у человека; не было проведено исследований с участием кормящих женщин. Поэтому женщины, принимающие донепезил, не должны кормить ребенка грудью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Донепезил оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Деменция может ухудшить способность управления транспортными средствами или снизить способность работы с механизмами. Кроме того, донепезил может вызвать утомляемость, головокружение и мышечные спазмы, в основном в начале курса или при повышении дозы.

Лечащий врач должен постоянно оценивать способность больных, получающих донепезил, управлять транспортными средствами или сложными механизмами.

Симптомы

Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, потоотделением, брадикардией, гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Может усилиться мышечная слабость, что может привести к смерти при поражении дыхательных мышц.

Лечение

Как и в любом случае передозировки, следует назначать общее поддерживающее лечение. Третичные антихолинергические препараты, например, атропин, могут применяться в качестве антидотов при передозировке препарата Алзепил^®. Рекомендуется внутривенное введение атропина сульфата в возрастающих дозах до достижения эффекта: сначала вводят 1-2 мг/кг в/в, после чего дополнительные дозы в зависимости от клинического ответа. Атипичные реакции артериального давления и частоты сердечных сокращений были зарегистрированы при введении других холиномиметиков совместно с четвертичными антихолинергическими препаратами, например, гликопирролатом. Неизвестно, возможно ли выведение донепезила гидрохлорида и/или его метаболитов при помощи диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации).

По 14 таблеток, покрытых оболочкой помещены в блистер из пленки ПВХ/ПВХД с алюминиевой фольгой.

2 или 4 блистера помещены в картонную пачку с инструкцией по медицинскому применению.

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Датой истечения срока годности считается последний день указанного месяца.

Лекарственные средства не следует выбрасывать в бытовые отходы или сточные воды. Если необходимо удалить в отходы препарат, который больше не нужен, проконсультируйтесь с фармацевтом. Эти меры помогут предотвратить загрязнение окружающей среды.

По рецепту.

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

1165 Будапешт, ул. Бёкеньфёлди, 118-120

ВЕНГРИЯ

Владелец регистрационного удостоверения

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38

ВЕНГРИЯ

Наименование и адрес организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств на территории Республики Узбекистан

Представительство ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» в Узбекистане

г. Ташкент, ул. Афросиаб, дом 4Б

Тел.: (99871) 1404119, факс: (99871) 1404490.