Фолиграф

1 флакон содержит:

активное вещество: рекомбинантный человеческий фолликулостимулирующий гормон - 75 МЕ или 150 МЕ;

вспомогательные вещества: Сукроза ВР, Ди-натрия гидроген фосфат BP, маннитол ВР, Твин-20 BP и Метионин В.Р.

Порошок лиофилизат от белого до грязновато-белого цвета.

Лиофилизированный порошок для инъекций.

Гонадотропины. Код АТХ: G03GA05.

ФОЛИГРАФ ™ препарат фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) полученный генной инженерией из клеток яичников китайского хомячка.

У женщин, наиболее важный эффект в результате парентерального введения ФСГ - развитие зрелых Граафовых фолликулов. У лабораторно исследованных больных с тяжелой формой дефицита ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ) определялись уровни эндогенного сывороточного ЛГ <1,2 МЕ/л. Следует учесть, что существуют различия измерений ЛГ выполняемых в разных лабораториях.

Фармакокинетика

После внутривенного введения распространяется в жидкости внеклеточного пространства с начальным периодом полураспада около 2 часов и выводится из организма с конечным полураспадом около суток.

Состояние устойчивого объема распределения и полный клиренс 10 л и 0,6 л/час, соответственно. Одна восьмая часть дозы препарата выводится с мочой. После подкожного введения, абсолютная биодоступность составляет около 70%. После повторных введений, накапливается 3 троекратно, достигая устойчивого состояния в течение 3-4 дней. У женщин, с подавленной секрецией эндогенного гонадотропина препарата, как было показано, эффективно стимулировал развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на количества ЛГ не поддающиеся обнаружению.

• Ановуляция (включая поликистоз яичников, СПКЯ) у женщин, которые были невосприимчивы к лечению с кломифен цитратом.
• Стимулирование мультифолликулярности у пациентов, подвергающихся суперовуляции для вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), таких как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), трансплантация гаметы в фаллопиевы трубы (ТГВФ) и зиготы в матку (ТЗВМ).

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении бесплодия.

Препарат вводится подкожно.

Порошок должен быть растворен непосредственно перед использованием с помощью растворителя, прилагаемого в упаковке. Для уменьшения объема инъекции, до 3 ампул продукта может быть растворено в 0,5 мл растворителя. Рекомендованные дозировки аналогичны мочевым препаратам ФСГ. Клиническая оценка указывает, что его суточные дозы, схемы введения и процедуры мониторинга лечения не должны отличаться от показателей ФСГ - содержащих мочевых препаратов используемых в настоящее время. Тем не менее, исследования сделали вывод, что препарат более эффективен, чем мочевые ФСГ по показателям более низкой общей дозы и более короткого периода лечения, необходимых для достижения предовуляторного состояния. Рекомендуется придерживаться предписываемых ниже стартовых доз.

Женщины с ановуляцией (включая ПКЯ)

Цель терапии заключается в развитии одного зрелого Граафова фолликула, из которого после введения хорионического гонадотропина человек (ХГЧ) будет освобождена яйцеклетка.

Препарат может назначаться в виде курса ежедневных инъекций. У пациенток с менструацией лечение должно начинаться в течение первых 7 дней менструального цикла. Лечение должно быть адаптировано к индивидуальной реакции пациентки, оцениваемой ультрасонографическим измерением размера фолликула и/или данных секреции эстрогенов.

Обычно используется схема начальных доз 75-150 МЕ ФСГ ежедневно с увеличением, предпочтительно на 37,5 или 75 МЕ, на 7 или, лучше, 14-дневных интервалах, по необходимости, для получения адекватного, но не избыточного, ответа.

Максимальная суточная доза составляет обычно не более 225 МЕ ФСГ. Если пациентка не отвечает адекватно после 4 недель лечения, от данного цикл следует отказаться, и возобновить лечение на более высокой начальной дозе, чем в отмененном цикле.

При получении оптимального ответа, следует ввести одну инъекцию в 5 000 МЕ, до 10 000 МЕ ХГЧ через 24 - 48 часа от последней инъекции препарата. Пациенту рекомендуется иметь коитус в день, и на следующий день после введения ХГЧ.

Альтернативно возможна внутриматочная инсеминация (ВМИ). Если получена чрезмерная реакция, лечение необходимо прекратить и приостановить введение ХГЧ (см. предупреждения). Лечение должно возобновиться в следующем цикле в дозе ниже, чем у предыдущего цикла.

Женщины, подлежащие овариальной стимуляции для развития нескольких фолликулов для экстракорпорального оплодотворения или для других вспомогательных репродуктивных технологий

Часто применяемый режим для суперовуляции- 150-225 МЕ р-чФСГ ежедневно, начиная со 2 или 3 дня цикла. Лечение продолжают до развития адекватного фолликула (по оценке мониторинга концентрации сыворотки эстрогена и/или ультразвукового исследования), дозой регулируемой в зависимости от реакции пациентки, что, как правило, не выше 450 МЕ в день.

В основном адекватное развитие фолликулов достигается в среднем на десятый день лечения (диапазон от 5 до 20 дней). Для окончательного созревания фолликула вводят одну инъекцию до 10 000 МЕ ХГЧ в течение 24-48 часов от последней инъекции препарата.

В настоящее время для подавления всплеска эндогенного ЛГ и контроля тонических уровней ЛГ широко используется понижающая регуляция агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). В широко используемом протоколе, запускается приблизительно через 2 недели после начала лечения агонистом, и оба препарата продолжают вводить до тех пор, пока не будет достигнуто развитие фолликула. Например, после двух недель лечения агонистом, 150-225 МЕ препарата вводят в течение первых 7 дней. Затем доза корректируется в зависимости от реакции яичников.

В целом опыт ЭКО показывает, что успешное лечение остается стабильным в течение первых четырех попыток, после чего постепенно снижается.

Очень часто (> 1/10):

• кисты яичников;
• реакции на месте инъекции - от незначительных до тяжелых (боль, покраснение, кровоподтеки, отек и/или раздражение в месте инъекции);
• головная боль.

Часто (1/100, 1/10):

• синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) от незначительного до среднего;
• боль в животе и желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея, спазмы и вздутие живота.

Нечасто (1/1000, 1/100): тяжелый СГЯ.

Редко (1/10 000, 1/1000): перекрут яичников, осложнения СГЯ.

Очень редко (<1/10 000):

• тромбоэмболия обычно связанная с тяжелым СГЯ;
• незначительные системные аллергические реакции (эритема, сыпь, отек лица).

• повышенная чувствительность к препарату, ФСГ или любому из компонентов препарата;
• при опухолях гипоталамуса и гипофиза;
• гипертрофии яичников или кисте не связанной с поликистозом яичников;
• гинекологических кровотечениях неизвестной этиологии;
• карциноме яичников, матки или молочной железы.

Нельзя применять, когда эффект не может быть получен, например, при:

• первичной недостаточности яичников;
• пороках развития половых органов несовместимых с беременностью;
• фиброзных опухолях матки, несовместимых с беременностью

Передозировка

Последствия передозировки неизвестны, тем не менее, можно ожидать возникновения синдрома гиперстимуляции яичников, что дополнительно описано в особых указаниях и специальных мерах предосторожности при использовании.

Доклинические данные по безопасности

В обширных исследованиях токсичности на животных, в лабораторных тестах на животных моделях (мыши, крысы, кролики), не наблюдалось никаких существенных выводов.

ФОЛИГРАФ™ - мощный гонадотропин, способный вызвать побочные реакции, как легкие, так и тяжелые, поэтому должен применяться строго под надзором врачей, знакомых с проблемами и владеющих техникой лечением бесплодия.

Гонадотропная терапия требует от врачей и вспомогательных медицинских работников определенного времени посвященного процедурам, а также наличие соответствующих средств контроля.

У женщин, безопасное и эффективное применение ФОЛИГРАФ требует мониторинга реакции яичников ультразвуком, отдельно или предпочтительно в сочетании с измерением уровней сывороточного эстрадиола, на регулярной основе.

Среди пациентов возможна определенная степень вариабельности, у некоторых пациентов со слабым ответом на ФСГ. Должны использоваться наименьшая эффективная доза по отношению к цели лечения. Самостоятельный прием должны выполняться только пациентами, с высокой мотивацией, соответствующей подготовкой и доступом к экспертной помощи. Первую инъекцию следует проводить под непосредственным наблюдением врача. Перед началом лечения следует оценивать причину бесплодия у обоих супругов, как и возможные противопоказания для беременности. В частности, пациенты должны быть обследованы на гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников, гиперпролактинемию, опухоли гипофиза или гипоталамуса, и получить соответствующее специфическое лечение.

Пациенты, проходящие стимуляцию роста фолликулов, будь то в рамках лечения ановуляторного бесплодия, или процедур ВРТ, могут получить результат в виде увеличения или гиперстимуляции яичников.

Соблюдение рекомендованных дозировок и режима введения) и тщательный мониторинг терапии позволит свести к минимуму возможность возникновения таких последствий. Профессиональная интерпретация показателя развившегося фолликула и его созревания требуют знаний врача, имеющего опыт толкования соответствующих тестов.

Если увеличение дозы ФСГ будет сочтено целесообразным, адаптация дозы должна быть предпочтительно в 7-14-дневном интервале и, предпочтительно, с шагом 37.5-75 МЕ.

Прямых сравнительных исследований р-чФСГ/ЛГ с человеческим менопаузальным гонадотропином (ЧМГ) не выполнялось. Сравнение исторических данных позволяет предположить, что показатели овуляции полученные с ФОЛИГРАФом™ (р-чФСГ)/ЛГ похожи на то, что можно получить с ЧМГ.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)

СГЯ медицинское последствие, отличающееся от неосложненного увеличения яичников. СГЯ синдром, который может проявляться с нарастанием степени тяжести. Это включает заметное увеличение размеров яичников, повышение концентрации половых стероидов в сыворотке крови и увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, в перикардиальной полостях. Последующая симптоматика может наблюдаться в тяжелых случаях СГЯ: боли в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, прибавка в весе, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и понос.

Клиническая оценка может выявить гиповолемию, гемоконцентрацию, электролитный дисбаланс, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс, острый легочный дистресс и тромбоэмболию. Чрезмерное реакция яичников на лечение гонадотропином редко приводит к СГЯ если не вводить ХГЧ, чтобы вызвать овуляцию. Поэтому в случаях гиперстимуляции яичников целесообразно воздержаться от ХГЧ и рекомендовать пациентке воздержаться от полового акта или использовать барьерные методы контрацепции, по крайней мере, 4 дня. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 часов до нескольких дней), до стации серьезного медицинского осложнения, поэтому пациенткам следует быть под наблюдением не менее двух недель после введения ХГЧ.

Чтобы свести к минимуму риск СГЯ или многоплодной беременности, рекомендуется УЗИ, а также измерения эстрадиола. При ановуляции риск СГЯ и множественной беременности увеличивается при сывороточном эстрадиоле > 900 пг/мл (3300 пмоль/л) и более 3 фолликулов 14 мм или более в диаметре. При ВРТ существует повышенный риск СГЯ при сывороточном эстрадиоле > 3000 пг/мл (11000 пмоль/л) и 20 или более фолликулах 12 мм и более в диаметре. Когда уровень эстрадиола > 5500 пг/мл (20200 пмоль/л) и определяется 40 и более фолликулов в общей сложности, необходимо воздержаться от назначения ХГЧ.

Приверженность рекомендованным дозировкам ФОЛИГРАФа™ (р-чФСГ), режимам введения и тщательный мониторинг терапии позволит свести к минимуму возможность проявлений яичниковой гиперстимуляции и многоплодной беременности. При ВРТ, аспирация всех фолликулов до овуляции может уменьшить возникновение гиперстимуляции. СГЯ может быть серьезнее и более затяжным при наступлении беременности. Чаще всего, СГЯ возникает после прекращения гормонального лечение и достигает своего максимума примерно в седьмой-десятый день после лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно с наступлением менструации. При наступлении СГЯ гонадотропное лечение должно быть остановлено, если все еще продолжается, больная госпитализирована, и специфическая терапия СГЯ начато. Этот синдром возникает с высокой частотой у больных с поликистозом яичников.

Многоплодные беременности

Многоплодные беременности, особенно высокого порядка, увеличивают риск осложненного исхода материнского и перинатального. У пациенток, перенесших индукцию овуляции ФОЛИГРАФом™ (р-чФСГ), частота многоплодной беременности повышается в сравнении с естественным зачатием. Большинство множественных плодов двойняшки. Чтобы свести к минимуму риск многоплодной беременности, рекомендуется тщательный мониторинг реакции яичников. У пациенток, перенесших процедуры ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, к ряду замененных эмбрионов, их качеством и возрастом пациентки.

Пациенты должны быть проинформированы о потенциальном риске многоплодных родов до начала лечения.

Прерванная беременность

Частота потери беременности из-за выкидыша или аборта у пациентов, подвергающихся стимуляции фолликулярного роста для индукции овуляции или ВРТ выше, чем в нормальной популяции.

Новообразования репродуктивной системы

Сообщалось о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, получавших несколько схем лекарственного лечения бесплодия. Но окончательно не доказано увеличивает или нет лечение гонадотропинами риск возникновения таких опухолей у бесплодных женщин.

Врожденная аномалия

Распространенность врожденных пороков развития после ВРТ может быть немного выше, чем после спонтанных зачатий. Это, как полагают, связано с различиями родительских характеристик (например, возраст матери, характер спермы) и многоплодными беременностями.

Тромбоэмболические осложнения

У женщин с выявленными факторами риска тромбоэмболии, такими как личный или семейный анамнез лечения гонадотропинами может также увеличить риск. У этих женщин, преимущества гонадотропин терапии против возможных рисков должны быть тщательно взвешены. Следует отметить, однако, что сама беременность также несет повышенный риск тромбоэмболий.

Беременность и лактация

Нет никаких указаний для использования во время беременности. Сообщений о тератогенном риске гиперстимулирования яичников гонадотропином под контролем в клинической практике нет. В случае применения во время беременности, клинических данных, чтобы исключить тератогенное действие рекомбинантного препарата не достаточно. Тем не менее, на сегодняшний день не поступало никаких особых данных о врожденных проявлениях. Никаких тератогенных действий в исследованиях на животных не наблюдалось.

Не показан в период лактации. Во время кормления грудью, секреция пролактина может повлечь за собой неблагоприятный прогноз на стимуляцию яичников.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Исследований воздействия на способность к вождению и управление машинами не проведены.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте и не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Одновременное применение ФОЛИГРАФ с другими агентами используется для стимуляции овуляции (например, ХГЧ, кломифен цитрат), что может потенцировать фолликулярную реакцию, в то время как одновременное использование агониста ГнРГ, для гипофизарной десенсибилизации может увеличить дозировку препаратанеобходимую для адекватной реакции яичников. Никаких других клинически значимых взаимодействий с препаратами во время терапии не сообщалось.

Несовместимость

Данный препарат не следует совмещать с другими, кроме вышеуказанных лекарственных средств. Восстановленный раствор нельзя вводить, если он содержит частицы или не прозрачен.

Продукт выпускается во флаконах, содержащих Рекомбинантный Человеческий Фолликулостимулирующий Гормон, в виде стерильного лиофилизированного порошка, от белого до грязно-белого цвета в дозировках 75 МЕ или 150 МЕ.

Каждый флакон сопровождается ампулой содержащей 0,5 мл стерильной воды для инъекций (Б.Ф.)

Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C.

Не замораживать.

Защищать от света.

Хранить в оригинальной упаковке

После первого вскрытия и восстановления растворителем подлежит немедленному и одноразовому использованию.

24 месяца.

По рецепту.

Бхарат Серам энд Ваксинс Лимитед

Bharat Serum & Vaccines Limited

Plot No. K 27, Additional MIDC, Ambernath (East), India.