Варфарекс таблетки по 3 мг №100 (флакон)

1 таблетка содержит:

Активное вещество: 3 мг или 5 мг натрия варфарината.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; магния стеарат; индигокармин (Е 132) (для таблеток 3 мг) и пунцовый 4R (Е 124) (для таблеток 5 мг).

таблетки 3 мг- круглые плоскоцилиндрические, голубого цвета с более темными вкраплениями, с фаской и риской на одной стороне;

таблетки 5 мг- круглые плоскоцилиндрические, розового цвета с более темными вкраплениями, с фаской и риской на четыре части на одной стороне.

Антитромботические средства. Антагонисты витамина К. Код АТХ В01А А03.

Варфарин или 4-гидроксикумарин является антикоагулянтом, который замедляет витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и белков C и S в печени. Среди изомеров S‑варфарин по активности примерно в 5 раз превосходит R-варфарин. В терапевтических дозах варфарин уменьшает синтез факторов свертывания на 30-50 % и снижает их биологическую активность. Полный эффект достигается в течение 2-7 дней, когда ранее синтезированные факторы выведены из циркуляции.

Фармакокинетика

Биодоступность перорально примененного варфарина составляет не менее 90 %, и максимальный уровень в плазме достигается в течение 3-9 часов. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, но не уменьшает ее концентрацию в плазме. Существует известная энтерогепатическая рециркуляция препарата. Варфарин в большой степени связывается с белками плазмы, доля его свободной фракции колеблется от 0,5 до 3 %. Объем распределения около 0,14 л/кг. Варфарин проходит через плацентарный барьер, но не выделяется с молоком. Варфарин метаболизируется в печени. С помощью энзимов CYP2C9 (S-варфарин) и CYP1А2 и CYP3А (R-варфарин) он превращается в неактивные метаболиты, которые выделяются с мочой. Полупериод элиминации S-варфарина составляет 18-35 часов, R-варфарина - 20-70 часов.

Профилактика и лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда (инсульт головного мозга или системный тромбоэмболизм).

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.

Диапазон целевого международного нормализованного отношения (МНО) при терапии пероральными антикоагулянтами

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНО 2,5-3,5.

Другие показания: МНО 2,0-3,0.

Варфарин необходимо применять в одно и то же время суток.

Для взрослых

Пациентам с нормальной массой тела и исходным МНО менее 1,2 следует применять 10 мг варфарина три дня подряд. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНО в четвертый день, представлены в таблице.

Рекомендуемая начальная доза для амбулаторных пациентов и пациентов с врожденным дефицитом С или S белка составляет 5 мг варфарина (*) три дня подряд. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНО в четвертый день, представлены в таблице.

Пожилые пациенты, пациенты с пониженной массой тела

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина (*) два дня подряд. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНО в третий день, представлены в таблице.

Пациенты с исходным МНО выше 1,2,пациенты с заболеваниями или принимающие лекарства,которые влияют на эффективность терапии антикоагулянтами, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина (*) два дня подряд. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНО в третий день, представлены в таблице.

МНО следует измерять каждый день до достижения стабильного уровня целевого МНО, обычно это происходит в течение 5-6 дней с начала лечения. Далее интервал между измерениями МНО удлиняют по неделе до достижения одного измерения в течение четырех недель. Интервал между измерениями должен быть меньше 4 недель, если результаты МНО сильно отличаются или у пациентов имеется заболевание печени или какое-либо другое заболевание, влияющее на всасывание витамина К. Начало применения новых препаратов или прекращение применения старых требует более частого определения МНО. При длительном лечении изменяют недельную дозу варфарина (общая доза варфарина, которую пациент получает в течение недели) в соответствии с вышеупомянутой таблицей. При необходимости изменения дозы следующее измерение МНО проводят через 1 или 2 недели. Затем интервал опять можно постепенно увеличить до 4 недель.

Пациенты с нарушениями деятельности печени

Печень является важнейшим органом в синтезе протеинов плазмы, в том числе фактора свертывания плазмы крови. Доказано, что болезнь печени вызывает нарушение гемостаза, в том числе удлинение протромбинового времени. В результате нарушенного синтеза фактора свертывания крови и ослабленного метаболизма варфарина у пациентов с нарушением деятельности печени возможна повышенная ответная реакция на терапию антикоагулянтами. Такая реакция перед началом широкого применения варфарина выявлена также у других пероральных антикоагулянтов при лечении пациентов с нарушенной функцией печени. В отдельных случаях у пациентов с печеночной недостаточностью выявлены холестатические нарушения. Пациентам с нарушением деятельности печени во время применения варфарина необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением деятельности почек

Почечный клиренс не является определяющим фактором в выявлении ответной реакции на терапию антикоагулянтами. У пациентов с почечной недостаточностью подбор доз необязателен.

Для детей

Начало и продолжение терапии антикоагулянтами у детей проводят педиатры. Дозу можно подобрать в соответствии с таблицей.

Плановая операция

Пре-, интра- и постоперационная антикоагулянтная терапия может быть осуществлена следующим образом (при необходимости быстрого устранения антикоагуляционного эффекта см. разделПередозировка).

Определить МНО за одну неделю до плановой операции.

За 1-5 дней до операции прекратить применение варфарина. Если у пациента высокий риск тромбозов, профилактически ввести подкожно низкомолекулярный гепарин.

Прекращение применения варфарина зависит от МНО. Варфарин прекратить применять:

• за 5 дней до операции, если МНО>4,0;
• за 3 дня до операции, если МНО 3,0-4,0;
• за 2 дня до операции, если МНО 2,0-3,0;
• за 1 день до операции, если МНО<2,0.

Вечером перед операцией определить МНО. Если МНО>1,8, перорально или внутривенно ввести 0,5-1 мг витамина К1. В операционный день оценить необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического применения низкомолекулярного гепарина.

На 5-7 день после операции одновременно с возобновлением терапии варфарином продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина.

При малых операциях возобновить применение варфарина в обычной поддерживающей дозе вечером операционного дня, при больших операциях - в день, когда возобновляют энтеральное питание.

Побочные эффекты классифицированы соответственно системы органов MedDRA; при указании частоты встречаемости использована классификация MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), реже (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), не известны (нельзя определить по имеющимся данным).

Часто наблюдаемое побочное действие варфарина - кровотечение. Кровотечение развивается приблизительно у 8 % пациентов, принимающих варфарин в течение года. Из них примерно 1 % случаев можно классифицировать как тяжелые (интракраниальное, ретроперитонеальное, с госпитализацией или необходимостью переливания крови) и 0,25 % случаев фатальны. Наиболее частый фактор риска интракраниального кровотечения - нелеченная или неконтролированная гипертензия. Возможность кровотечения возрастает, если МНО значительно превышает целевой уровень. Если кровотечение развивается при МНО на желаемом целевом уровне, то обычно имеется побочное заболевание или состояние, требующее исследования.

Кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, а также в других местах. Позже поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается у женщин; поражения наблюдаются с 3-его по 10-й день приема препарата и этиология предполагает дефицит белка С или S. Врожденная недостаточность этих белков может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Окрашивание пальцев ног в пурпурный цвет - еще более редкое осложнение при терапии варфарином. Пациенты - обычно мужчины с атеросклерозом. Варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Возникают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучими болями. При прекращении приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

В редких случаях получены сообщения о следующих побочных действиях: системная микроэмболизация холестерола, боли в животе, панкреатит, изменение вкуса, летаргия, слабость, головные боли, головокружение, парестезия, зуд, отек, лихорадка, лейкопения.

Побочные действия у детей аналогичны взрослым. Умеренное кровотечение - существенное побочное действие. Редко возникают высыпания, алопеция и некроз кожи. При длительном применении развивается остеопения.

• Повышенная чувствительность к варфарину и/или любому вспомогательному веществу.
• Беременность.
• Склонность к кровотечению (болезнь Виллебранта, гемофилия, тромбоцитопения и нарушения функций тромбоцитов).
• Тяжелая печеночная недостаточность или цирроз печени.
• Нелеченная или неконтролированная гипертензия.
• Недавнее интракраниальное кровотечение. Состояния, вызывающие интракраниальное кровотечение, например, аневризма церебральной артерии.
• Склонность к обморокам (падениям).
• Операции в центральной нервной системе или глаза.
• Состояния, которые вызывают кровотечения в желудочно-кишечном тракте или мочевыводящих путях, например, кровотечения в желудочно-кишечном тракте в анамнезе или злокачественные образования.
• Дивертикулез толстой кишки.
• Риск кровотечения, связанный с язвенной болезнью, или открытое кровотечение из желудочно-кишечного тракта, урогенитального тракта или дыхательной системы (дыхательные пути, легкие).
• Инфекционный эндокардит, перикардит или экссудативный перикардит.
• Деменция, психоз, алкоголизм или другие ситуации, при которых содействие может быть недостаточным и применение антикоагулянтов не может быть безопасным.
• Отслаивающаяся аневризма аорты.
• Спинальная пункция или другая терапевтическая процедура с возможным неконтролируемым кровотечением.

Варфарин взаимодействует со многими другими препаратами. Некоторые препараты, например, холестирамин, могут влиять на абсорбцию или энтерогепатическую рециркуляцию варфарина. Также может быть увеличен (например, противоэпилептические и противотуберкулезные средства) или уменьшен (например, амиодарон или метронидазол) метаболизм варфарина в печени. Может увеличиться свободная фракция варфарина в крови и, при отсутствии печеночной недостаточности, метаболизм и выведение варфарина усиливаются, вызывая понижение эффекта. Препараты, влияющие на тромбоциты и первичный гемостаз (ацетилсалициловая кислота, клопидрогель, тиклопидин, дипиридамол и большинство нестероидных противовоспалительных средств, но не коксибы), могут вызвать фармакодинамическое взаимодействие и вызывать предрасположенность пациента к тяжелым кровотечениям. Пенициллины в больших дозах вызывают схожее влияние на первичный гемостаз.

Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и другие цефалоспорины уменьшают витамин К-зависимый синтез фактора свертывания и потенцируют эффект варфарина. Чрезмерное количество витамина К в пище уменьшает эффект варфарина. Ослабленное всасывание витамина К, например, в случае поноса, может усилить эффект варфарина. Пациенты, у которых в пище недостаточно витамина К, зависят от витамина К2, производимого кишечными бактериями. У таких пациентов различные антибиотики могут уменьшить синтез витамина К2, вызывая увеличенный эффект варфарина. Чрезмерное употребление алкоголя наряду с печеночной недостаточностью потенцирует эффект варфарина. Хинин, содержащийся в тонизирующих напитках, также может вызвать усиление эффекта варфарина.

При необходимости облегчения боли во время применения варфарина рекомендуется парацетамол или опиаты.

Варфарин может усилить эффект пероральных противодиабетических средств группы сульфонилуринов.

Установлено, что следующие препараты могут изменить эффект варфарина:

Антикоагуляционный эффект усиливают:ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, амоксицилин, аргатробан, азапропазон, азитромицин, безафибрат, бикалутамид, цефалексин, цефамандол, цефименоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, целекоксиб, циклофосфамид, циметидин, ципрофлоксацин, даназол, декстропропоксифен, (декстро)тироксин, дифлунизал, дигоксин, дисулфирам, диклофенак (риск кровотечения возрастает, также при применении диклофенака внутривенно), доксициклин, энтакапон, эритромицин, эзомепразол, этодолак, этопозид, эторикоксиб, фенибутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, фторурацил, флурбипрофен, флутамид, флувастатин, флувоксамин, гатифлоксатин, гемфиброзил, грепафлоксацин, противогриппозная вакцина, хинидин, хинин, хлорамфеникол, хлоралгидрат, ибупрофен, ифосфамид, индометацин, альфа и бета интерфероны, итраконазол, изониазид, карбоксиуридин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, кларитромицин, клофибрат, кодеин, латамоксеф, лефлуномид, лепирудин, левофлоксацин, ловастатин, мефенамовая кислота, мелоксикам, метилфенидат, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (также гель для применения в полости рта), миртазапин, моксифлоксацин, налидиксиновая кислота, напроксен, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (действие проявляется через 1-2 недели непрерывного применения), парекоксиб, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, ритонавир, рофекоксиб, рокситромицин, росувастатин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, симвастатин, сульфафеназол, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфинпиразон, сульфофенур, сулиндак, (анаболические и андрогенные) стероидные гормоны, тамоксифен, тегафур, тетрациклин, тиенилиновая кислота, толметин, торемифен, трамадол, трастузумаб, троглитазон, валдекоксиб, вальпроевая кислота, венлафаксин, витамин А, витамин Е, зафирлукаст.

Антикоагуляционный эффект уменьшают:ацитретин, аминоглютетимид, азатиоприн, (барбитураты), циклоспорин, диклоксацилин, дизопирамид, фенобарбитал, фенитоин, гризеофульвин, хлордиазепоксид, хлорталидон, карбамазепин, клоксацилин, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафцилин, примидон, рифампицин, спиронолактон, сукралфат, тразодон, витамин С.

Антикоагуляционный эффект усиливают или уменьшают:атазанавир, эстрогены, фосампренавир, холестирамин, кортикостероиды (большие дозы кортикостероидов увеличивают антикоагуляционный эффект), невирапин, прогестерон, трициклические антидепрессанты, сульфанилуриновые препараты (кумарины возможно увеличивают его гипогликемическое действие).

Препараты растительного происхождениямогут как усиливать действие варфарина, например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis, содержит кумарины), папайя (Carica papaya, механизм неизвестен) и шалфей (Salvia miltiorrhiza, замедляет выведение варфарина), так и уменьшать его действие, например, женьшень (Panax ginseng). Эффект варфарина может уменьшиться при одновременном применении лекарственных препаратов зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).Это действие обусловлено содержащимися в составе зверобоя энзимами, разрушающими варфарин. Поэтому продукты, содержащие зверобой, нельзя комбинировать с варфарином. Ослабляющее действие может сохраняться спустя 2 недели после прекращения применения зверобоя. Если пациент применяет препараты, содержащие зверобой, необходимо определить МНО и прекратить их применение. Следует тщательно контролировать МНО, так как после прекращения применения зверобоя МНО может увеличиться. Может понадобиться подбор доз варфарина.

При лечении варфарином содержание витамина К в пище должно быть по возможности постоянным. Лучшие источники витамина К - зеленые овощи и листья, например, зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, белокочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр, огуречная кожура (но не очищенные огурцы), цикорий, листья савойской капусты, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай), зелень репы, кресс-салат.

Следует избегать одновременного применения варфарина с соком клюквы, так как антикоагуляционный эффект усиливается.

Если необходим быстрый антитромботический эффект, необходимо начинать с применения гепарина. Затем гепарин следует применять совместно с начатой терапией варфарина по крайней мере 5-7 дней до достижения целевого МНО и по крайней мере 2 дня после.

Резистентность к варфарину является очень редко наблюдаемым явлением. Относительно этого имеются только единичные сообщения. Для достижения терапевтического эффекта таким пациентам необходимы в 5-20 раз большие дозы варфарина. При плохой ответной реакции пациента на применение варфарина следует исключить другие наиболее вероятные причины: несоответствие пациента, взаимодействие с другими препаратами и продуктами питания, а также лабораторные ошибки.

Для предотвращения кумаринового некроза пациентов с врожденным дефицитом антитромботического белка С или S сначала следует лечить гепарином. Последующая начальная насыщающая доза варфарина не должна превышать 5 мг в день. Применение гепарина следует продолжать 5-7 дней, как описано ранее.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пожилых пациентов. Следует убедиться в соответствии пациента и способности следовать строгим указаниям. Печеночный метаболизм варфарина и синтез факторов свертывания крови у пожилых пациентов замедляется. Это может легко вызвать чрезмерный эффект варфарина. Лечение следует начинать с осторожностью.

Для предотвращения вредного взаимодействия следует учитывать одновременное применение других препаратов.

Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усилить эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть меньше.

Средняя печеночная недостаточность усиливает эффект варфарина. Почечная недостаточность и нефротический синдром повышают концентрацию свободной фракции варфарина в плазме, что в зависимости от побочных заболеваний пациента, может как увеличить, так и уменьшить эффект варфарина.

Во всех этих случаях необходимо тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента и показателями МНО.

Кровотечение является главным побочным эффектом терапии варфарином, поэтому необходимо постоянное определение отношения риска кровотечения и потенциальной пользы.

Таблетки 3 мг и 5 мг содержат лактозу. Этот препарат не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитомLappлактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Таблетки 5 мг содержат краситель пунцовый 4R (Е 124), который может вызывать аллергические реакции.

Беременность и кормление грудью

Варфарин проходит через плацентарный барьер и может вызвать фатальную геморрагию плода и нарушение развития центральной нервной системы. Применение варфарина во время органогенеза (с 6 по 12 неделю беременности) может вызвать варфариновую эмбриопатию (назальную дисплазию и точечную хондродисплазию). Если варфарин применяется во время всей беременности, то варфариновая эмбриопатия развивается у 4-6 % беременных (мальформации, умственное отставание, микроцефалия, глухота, катаракта, отставание роста), и ее вероятность возрастает, если дневная доза превышает 5 мг. Таким образом варфарин противопоказан с 6 по 12 неделю беременности и во второй половине третьего триместра.

Согласно данным литературы варфарин поступает в молоко матери в ничтожных количествах (<25 нг/мл) и после кормления грудью в плазме ребенка не определяется. Поэтому считают, что во время применения варфарина кормление грудью можно продолжать. Риск кровотечения увеличивается при дефиците витамина К. Риск небольшой, если ребенок принимает необходимое суточное количество витамина К (25 мкг) и у ребенка контролируется МНО. В свою очередь, при применении больших доз варфарина (>10 мг) кормление грудью желательно прекратить.

Так как в литературе найдены противоречивые данные о безопасности применения этого препарата в период лактации, другие авторы рекомендуют перед началом лечения варфарином оценить отношение пользы и риска от его применения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и обслуживать движущиеся механизмы

Применение варфарина не влияет на способность управлять транспортом и обслуживать механизмы.

Препарат хранить в недоступном для детей месте и не следует использовать после истечения срока годности.

В легких случаях при постепенной передозировке обычно хватает прекращения применения варфарина до возвращения МНО к желаемому уровню. При существенной передозировке препарата опустошение желудка не рекомендуется из‑за риска кровотечения. Следует повторно применять активированный уголь с целью замедления абсорбции и энтерогепатической рециркуляции варфарина. При применении активированного угля парентерально (в/в) следует ввести витамин К. При развитии кровотечения действие варфарина следует прекратить, применяя витамин К, концентрат фактора свертывания или свежую замороженную плазму. При необходимости дальнейшей антикоагуляции следует избегать применения витамина К в дозе более 10 мг. В противном случае пациент может быть резистентным к терапии варфарином в течение до 2 недель.

Лечение передозировки:

По 30 таблеток помещают во флакон из пластмассы.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

4 года.

По рецепту.

АО ГРИНДЕКС. Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия

Телефон: +371 67083205

Факс: +371 67083505

Электронная почта: grindeks@grindeks.lv