Avantovir

Tarkib

Plyonkali qobiq bilan qoplangan har bir tabletka quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

Faol modda: Tenofovir alafenamid fumarat 28,0 mg, tenofovir alafenamidga ekvivalent 25 mg.

Yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza, laktoza monogidrati, magniy stearati, natriy krosskarmellozasi, bo‘yoq: sariq temir oksidi, titan dioksidi.

Tavsif

Och sariqdan sariq ranggacha bo‘lgan dumaloq, ikki tomoni qavariq, plyonkali qobiq bilan qoplangan, ikki tomoni silliq tabletkalar.

Dori shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar 25 mg N30 (flakonlar).

Farmakoterapevtik guruh

Virusga qarshi. ATX kodi: J05AF13.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Ta’sir mexanizmi

Tenofovir alafenamid tenofovirning fosfonamidatli pro-dori vositasi hisoblanadi (2’-dezoksiadenozinmonofosfat analogi). Tenofovir alafenamid birlamchi ravishda gepatotsitlarga passiv diffuziya yo‘li bilan va jigarning OATP1B1 va OATP1B3 tutuvchi tashuvchilari bilan tushadi. Tenofovir alafenamid dastlab karboksilesteraza-1 tomonidan gepatotsitlarda tenofovirgacha gidrolizlanadi. Hujayra ichidagi tenofovir keyinchalik farmakologik faol metabolit - tenofovir difosfat hosil bo‘lishi bilan fosforillanishga uchraydi. Tenofovir difosfat VGVning teskari transkriptazasi ishtirokida virus DNKsiga birikish orqali VGV replikatsiyasini to‘xtatadi, bu esa DNK zanjirining uzilishiga olib keladi.

Tenofovir gepatit B virusi va odam immunitet tanqisligi viruslariga (OIV-1 va OIV-2) nisbatan o‘ziga xos faollikka ega. Tenofovir difosfat sutemizuvchilar DNK-polimerazalarining kuchsiz ingibitori bo‘lib, ularga mitoxondrial DNK-polimeraza γ kiradi, mitoxondrial DNK tahlili bilan bog‘liq bir nechta tadqiqotlar asosida in vitro sharoitida mitoxondrial toksiklik to‘g‘risida tasdiqlar olinmagan.

Virusga qarshi faollik

Tenofovir alafenamidning virusga qarshi faolligi HepG2 hujayralarida AH genotiplarini ifodalovchi VGV klinik izolyatlari paneliga qarshi baholandi. Tenofovir alafenamid uchun EC50 qiymatlari (ya’ni, samarali konsentratsiya 50%) 34,7 dan 134,4 nm gacha oraliqda bo‘ldi, EC50 ning umumiy o‘rtacha qiymati 86,6 nm. SS50 (ya’ni sitotoksiklik konsentratsiyasi 50%) HepG2 hujayralarida >44400 nm ni tashkil etdi.

Chidamlilik

20 ta juft boshlang‘ich izolyatlarda aniqlangan Avantovir preparatiga rezistentlik bilan bog‘liq aminokislota almashinuvlari aniqlanmadi.

Kesishma rezistentlik

Tenofovir alafenamidning virusga qarshi faolligi HepG2 hujayralarida teskari transkriptaza nukleoz (t) ingibitorining mutatsiyasini o‘z ichiga olgan izolyatlar panelida baholandi. Lamivudinga chidamlilik bilan bog‘liq bo‘lgan rtV173L, rtL180M va rtM204V/I o‘rinbosarlarini ifodalovchi VGV izolyatlari tenofovir alafenamidga sezgir bo‘lib qoldi (EC50 ning 2 baravar o‘zgarishi). Entekavirga chidamlilik bilan bog‘liq bo‘lgan rtL180M, rtM204V va rtT184G, rtS202G yoki rtM250V o‘rinbosarlarini ifodalovchi VGV izolyatlari tenofovir alafenamidga sezgir bo‘lib qoldi. Adefovirga chidamlilik bilan bog‘liq bo‘lgan rtA181T, rtA181V yoki rtN236T birlik o‘rinbosarlarini ifodalovchi VGV izolyatlari tenofovir alafenamidga sezgir bo‘lib qoldi. Biroq, rtA181V plyus rtN236T ekspressiyalovchi VGV izolyati tenofovir alafenamidga nisbatan past sezuvchanlikni namoyon etdi (EC50 ning 3,7 baravar o‘zgarishi).

Farmakokinetika

So‘rish

Surunkali gepatit V bilan og‘rigan katta yoshli bemorlarda tenofovir alafenamidning plazmadagi eng yuqori konsentratsiyasi Avantovir preparatini nahorga og‘iz orqali qabul qilgandan taxminan 0,48 soat o‘tgach qayd etildi. Surunkali gepatit V bilan og‘rigan bemorlarda 3-fazaning populyatsion farmakokinetik tahlili asosida muvozanat holatida tenofovir alafenamid (N = 698) va tenofovir (N = 856) AUC0-24 ning o‘rtacha qiymatlari mos ravishda 0,22 va 0,32 mkg•soat/ml ekanligi aniqlandi. Tenofovir alafenamid va tenofovirning muvozanat holatidagi Cmax qiymatlari mos ravishda 0,18 va 0,02 mkg•soat/ml ni tashkil etdi. Avantivir preparatini yog‘li ovqat bilan bir marta qabul qilish och qoringa nisbatan tenofovir alafenamid ta’sirining 65% ga oshishiga olib keldi.

Taqsimlash

Tenofovir alafenamidning inson qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 80% ni tashkil etdi. Tenofovirning odam qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 0,7% dan oshmaydi va 0,01-25 mkg/ml oralig‘idagi konsentratsiyaga bog‘liq emas.

Biotransformatsiya

Tenofovir alafenamidning (og‘iz orqali qabul qilinadigan dozaning 80% dan ortig‘i) odamda chiqarilishining asosiy yo‘li metabolizmdir. In vitro tadqiqotlari shuni ko‘rsatdiki, tenofovir alafenamid gepatotsitlardagi karboksilesteraza-1 hamda periferik qonning mononuklear hujayralari (PQMH) va makrofaglarda katepsin A tomonidan tenofovirgacha (asosiy metabolit) metabolizmga uchraydi. In vivo tajribalarda tenofovir alafenamid hujayralarda gidrolizga uchrab, tenofovir (asosiy metabolit) hosil qiladi, u faol metabolit - tenofovir difosfatgacha fosforlanadi.

Tenofovir in vitro tajribalarida alafenamid CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 yoki CYP2D6 fermentlari tomonidan metabolizmga uchramaydi. Tenofovir alafenamid oz darajada CYP3A4 fermenti tomonidan metabolizmga uchraydi.

Chiqarish

Intakt tenofovir alafenamidning buyrak orqali chiqarilishi ikkilamchi yo‘l bo‘lib, bunda dozaning <1% siydik bilan chiqariladi. Tenofovir alafenamid asosan tenofovirgacha metabolizmdan keyin chiqariladi. Tenofovir alafenamid va tenofovirning plazmadagi o‘rtacha yarim yemirilish davri mos ravishda 0,51 va 32,37 soatni tashkil etadi. Tenofovir organizmdan buyraklar orqali koptokchalar filtratsiyasi va faol kanalchalar sekretsiyasi orqali chiqariladi.

Chiziqlilik va chiziqsizlik

Tenofovir alafenamidning ta’siri dozani 8 dan 125 mg gacha oshirish bilan mutanosibdir.

Maxsus guruhlardagi farmakokinetika

Yoshi, jinsi va millati

Yosh yoki etnik kelib chiqish bilan bog‘liq farmakokinetikada klinik jihatdan ahamiyatli farqlar aniqlanmadi. Jins bilan bog‘liq farmakokinetik farqlar klinik ahamiyatga ega emas deb hisoblanadi.

Jigar faoliyatining buzilishi

Jigar funksiyasining og‘ir buzilishlari bo‘lgan bemorlarda tenofovir alafenamid va tenofovirning plazmadagi umumiy konsentratsiyasi jigar funksiyasi normal bo‘lgan bemorlarga qaraganda pastroq bo‘ladi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishni tuzatishda, bog‘lanmagan (erkin) tenofovir alafenamidning konsentratsiyasi jigarning og‘ir buzilishida va jigar faoliyatining me’yorida bir xil bo‘ladi.

Buyrak funksiyasining buzilishi

Tenofovir alafenamid tadqiqotida sog‘lom shaxslar va og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (kreatinin klirensi >15 ml/min, lekin <30 ml/min) tenofovir alafenamid yoki tenofovir farmakokinetikasida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar aniqlanmadi.

Bolalar

OIV-1 bilan kasallangan o‘smirlar va katta yoshli bemorlarda tenofovir alafenamid yoki tenofovir farmakokinetikasida klinik jihatdan sezilarli farqlar aniqlanmadi.

Qo‘llanilishi

Avantivir preparati kattalar va o‘smirlarda (tana vazni ≥35 kg bo‘lgan 12 yoshdan 18 yoshgacha) surunkali gepatit B ni davolash uchun ko‘rsatilgan. Preparatni faqat shifokor ko‘rsatmasi bo‘yicha qo‘llash lozim.

Qo‘llash usuli va dozalari

Davolashni surunkali gepatit B ni davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor boshlashi kerak.

Plyonkali qobiq bilan qoplangan Avantovir tabletkalarini kattalar va o‘smirlarga (12 yosh va undan katta, tana vazni kamida 35 kg bo‘lganlarga) ichish tavsiya etiladi: bir tabletkadan kuniga bir marta ovqat bilan ichish.

Preparat bilan davolashni to‘xtatish

Preparat bilan davolashni to‘xtatishda quyidagilarni hisobga olish zarur ("Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang):

Sirrozsiz HBeAg-musbat bemorlarda davolanishni HBe serokonversiyasi tasdiqlangandan so‘ng (anti-HBe mavjudligida HBeAg va VGV DNK yo‘qligi) yoki HBs serokonversiyasi tasdiqlangunga qadar, yoki samaradorlik pasayishi isbotlangan taqdirda kamida 6-12 oy davomida qabul qilish lozim ("Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang). Preparat bilan davolash to‘xtatilgandan so‘ng, virusologik retsidivni aniqlash uchun muntazam ravishda qayta kuzatish tavsiya etiladi.

Sirrozsiz HBeAg-manfiy bemorlarda preparat bilan davolash kamida HBs serokonversiyasigacha yoki samaradorlikning yo‘qolishi isbotlanmaguncha davom ettirilishi lozim. Uzoq muddatli davolanish holatida, 2 yildan ortiq, bemor uchun tanlangan tegishli terapiyani davom ettirishni tasdiqlash uchun muntazam ravishda qayta kuzatishni davom ettirish tavsiya etiladi.

O‘tkazib yuborilgan doza

Agar dozani qabul qilish o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa va odatdagi qabul qilish vaqtidan keyin 18 soatdan kam vaqt o‘tgan bo‘lsa, bemor imkon qadar tezroq Avantovir preparatini qabul qilishi va preparatni odatdagi qabul qilish rejimiga qaytishi kerak. Agar odatdagi qabul qilish vaqtidan keyin 18 soatdan ortiq vaqt o‘tgan bo‘lsa, bemor o‘tkazib yuborilgan dozani qabul qilmasligi, balki shunchaki preparatni odatdagi qabul qilish rejimiga qaytishi kerak.

Agar Avantivir qabul qilingandan so‘ng 1 soat ichida bemorda qusish paydo bo‘lsa, yana 1 ta tabletka qabul qilish kerak. Agar bemor preparatni qabul qilganidan keyin 1 soatdan ko‘proq vaqt o‘tgach qussa, u holda yana 1 ta tabletkani qabul qilmaslik kerak.

Bemorlarning alohida guruhlari

Keksa bemorlar

65 yosh va undan katta bemorlarda Avantivir dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi ("Farmakokinetika" bo‘limiga qarang).

Buyrak funksiyasining buzilishi

Kreatinin (KK) ning hisoblangan klirensi ≥ 15 ml/daqiqa bo‘lganda yoki gemodializ olayotgan KK <15 ml/daqiqa bo‘lgan bemorlarda kattalar yoki o‘smirlarga (12 yosh va undan katta, tana vazni kamida 35 kg) Avantovir dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Gemodializ o‘tkaziladigan kunlarda Avantivir preparatini gemodializ seansi tugagandan so‘ng qabul qilish lozim ("Farmakokinetika" bo‘limiga qarang).

Gemodializ qabul qilmaydigan kreatinin klirensi <15 ml/min bo‘lgan bemorlarga preparatni qabul qilish tavsiya etilmaydi ("Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Jigar faoliyatining buzilishi

Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda Avantivir dori vositasining dozasini tuzatish talab etilmaydi ("Maxsus ko‘rsatmalar" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang).

Bolalar

12 yoshgacha bo‘lgan yoki tana vazni 35 kg dan kam bo‘lgan bolalarda Avantovir preparatining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Ma’lumotlar yo‘q.

Nojo‘ya ta’sirlari

Xavfsizlik profili xulosasi

Nojo‘ya ta’sirlarni baholash 2-fazaning 3 ta tadqiqotida Avantovir preparatini 72 hafta davomida qabul qilishning xavfsizligi bo‘yicha tahlil ma’lumotlariga asoslangan (ta’sir qilish davomiyligining medianasi 88 hafta), bunda VGV bilan kasallangan 866 nafar bemor tenofovir alafenamidni 25 mg dan kuniga bir marta qabul qilgan. Eng ko‘p qayd etilgan nojo‘ya reaksiyalar bosh og‘rig‘i (11%), ko‘ngil aynishi (6%) va charchoq (6%) bo‘ldi.

Nojo‘ya ta’sirlar jadvali

Surunkali gepatit V bilan og‘rigan bemorlarda 1-jadvalda ko‘rsatilgan tenofovir alafenamidga nojo‘ya ta’sirlar (NJ) qayd etildi. Nojo‘ya ta’sirlar (NHT) a’zolar tizimining sinflari va chastotasiga ko‘ra quyida keltirilgan. NY chastotasi quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha), tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha), kamdan-kam (≥1/10000 dan <1/1000 gacha) yoki juda kam (<1/10000 gacha).

1-jadval. Tenofovir alafenamid uchun ro‘yxatdan o‘tkazilgan NYA

Organlar sistemasining sinflari

Chastota Nomaqbul reaksiyalar

Oshqozon-ichak tizimi buzilishlari

Tez-tez Ich ketishi, qusish, ko‘ngil aynishi, qorin og‘rig‘i, qorin dam bo‘lishi, meteorizm

Yuborish joyidagi umumiy buzilishlar va reaksiyalar

Tez-tez Toliqish

Asab tizimi buzilishlari

Juda tez-tez Bosh og‘rig‘i

Tez-tez Bosh aylanishi

Teri va teri osti to‘qimalarining buzilishi

Tez-tez Toshma, qichima

Jigar va o‘t yo‘llarining buzilishi

Tez-tez ALT ko‘tarilishi

Mushak, skelet va biriktiruvchi to‘qimalarning buzilishi

Tez-tez Bo‘g‘im og‘rig‘i

Gumon qilingan nojo‘ya ta’sirlar haqida hisobot

Dori vositasi ro‘yxatdan o‘tkazilgandan so‘ng shubhali nojo‘ya ta’sirlar haqida hisobot berish muhim ahamiyatga ega bo‘lib, dori vositasining foyda/xavf nisbatini kuzatishni davom ettirish imkonini beradi. Sog‘liqni saqlash xodimlari va iste’molchilardan har qanday shubhali nojo‘ya ta’sirlar haqida milliy hisobot tizimi orqali xabar berishlari so‘raladi.

Qarshi ko‘rsatmalar

Avantovir preparatining faol moddasiga yoki yordamchi moddalaridan birortasiga yuqori sezuvchanlik;

galaktozaga chidamlilikning kam uchraydigan irsiy buzilishlari, Lapp-laktaza fermentining irsiy tanqisligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi sindromi bo‘lgan bemorlar;

tarkibida tenofovir alafenamid, tenofovir dizoproksil fumarat yoki adefovir dipivoksil bo‘lgan preparatlar bilan birgalikda qo‘llash;

emizish;

tana vazni 35 kg dan kam bo‘lmagan 12 yoshgacha bo‘lgan bolalar.

Dozani oshirib yuborish

Doza oshirib yuborilgan taqdirda, bemor toksiklik belgilari bo‘yicha kuzatuv ostida bo‘lishi shart ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Avantovir dori vositasining dozasini oshirib yuborishni davolash umumiy qo‘llab-quvvatlovchi chora-tadbirlardan, jumladan, eng muhim fiziologik ko‘rsatkichlarni kuzatish va bemorning klinik holatini kuzatishdan iborat.

Tenofovir taxminan 54% ekstraksiya koeffitsiyenti bilan gemodializ orqali samarali chiqariladi. Tenofovirni peritoneal dializ bilan chiqarish mumkinligi noma’lum.

Ehtiyot choralari va qo‘llash xususiyatlari

VGV uzatish

Bemorlarga Avantovir preparati jinsiy aloqa yoki qon bilan aloqa paytida VGVning boshqa shaxslarga yuqish xavfining oldini olmasligi, shuning uchun tegishli ehtiyot choralarini ko‘rishni davom ettirish kerakligi haqida ma’lum qilish zarur.

Dekompensatsiyalangan jigar kasalligi bilan og‘rigan bemorlar

Jigarning dekompensatsiyalangan shikastlanishi va Child Pugh Turcotte (CPT) ko‘rsatkichi >9 (ya’ni C sinf) bo‘lgan VGV bilan kasallangan bemorlarda Avantovir preparatining xavfsizligi va samaradorligi bo‘yicha ma’lumotlar mavjud emas. Bunday bemorlarda jigar yoki buyraklarning jiddiy nojo‘ya ta’sirlari xavfi yuqori bo‘lishi mumkin. Shuning uchun bemorlarning ushbu guruhi jigar, o‘t chiqarish tizimi va buyraklar faoliyatini sinchkovlik bilan kuzatishni talab qiladi, ("Farmakokinetika") bo‘limiga qarang.

Gepatitning zo‘rayishi

Davolash paytidagi kuchayishlar

Surunkali gepatit B ning spontan qo‘zg‘alishlari nisbatan tez-tez uchraydi va qon zardobida alaninaminotransferaza (ALT) ning vaqtinchalik oshishi bilan tavsiflanadi. Virusga qarshi terapiya boshlangandan so‘ng, ba’zi bemorlarda zardobdagi ALT oshishi mumkin. Kompensatsiyalangan jigar shikastlanishi bo‘lgan bemorlarda zardobdagi ALTning bu ko‘tarilishi odatda zardobdagi bilirubin konsentratsiyasining oshishi yoki jigar dekompensatsiyasi bilan kechmaydi. Sirroz bilan og‘rigan bemorlarda gepatit qo‘zg‘alganidan keyin jigar dekompensatsiyasi xavfi yuqori bo‘lishi mumkin, shuning uchun bu bemorlar davolanish paytida sinchkovlik bilan kuzatuvga muhtoj.

Davolanishdan keyingi zo‘rayishlar

Gepatitning qo‘zishi gepatit V ni davolashni to‘xtatgan bemorlarda qayd etildi, bu odatda qon plazmasida VGV DNK darajasining oshishi bilan kechdi. Aksariyat hollarda o‘z-o‘zidan tuzaladigan, ammo o‘limga olib keladigan og‘ir asoratlar gepatit V ni davolash to‘xtatilgandan keyin paydo bo‘lishi mumkin. Gepatit V ni davolash to‘xtatilgandan keyin kamida 6 oy davomida jigar faoliyatini klinik va laboratoriya tekshirish usullari bilan muntazam ravishda nazorat qilish kerak. Agar zarur bo‘lsa, gepatit V ni davolashni qayta boshlash kerak.

Jigarning yaqqol shikastlanishi yoki sirrozi bo‘lgan bemorlarda davolashni to‘xtatish tavsiya etilmaydi, chunki davolanishdan keyin gepatitning kuchayishi jigar dekompensatsiyasiga olib kelishi mumkin. Jigarning dekompensatsiyalangan shikastlanishi bo‘lgan bemorlarda jigar xurujlari ayniqsa og‘ir kechadi va ba’zan o‘limga olib keladi.

Kreatinin klirensi daqiqasiga 30 ml dan kam bo‘lgan bemorlar

Kreatinin klirensi ≥15 ml/daqiqa, lekin <30 ml/daqiqa bo‘lgan bemorlarda, shuningdek, gemodializ olayotgan kreatinin klirensi <15 ml/daqiqa bo‘lgan bemorlarda Avantovir preparatini kuniga bir marta qabul qilish juda cheklangan farmakokinetik ma’lumotlar hamda modellashtirish va simulyatsiya natijalariga asoslangan. Kreatinin klirensi <30 ml/min bo‘lgan VGV bilan kasallangan bemorlarni davolashda Avantovir preparatining xavfsizligi bo‘yicha ma’lumotlar mavjud emas.

Kreatinin klirensi <15 ml/min bo‘lgan gemodializ olmagan bemorlarda Avantovir preparatini qo‘llash tavsiya etilmaydi ("Qo‘llash usuli va dozalari" bo‘limiga qarang).

Nefrotoksiklik

Tenofovir alafenamidni qabul qilish bilan bog‘liq holda tenofovirning past darajasining surunkali ta’siri natijasida yuzaga keladigan potensial nefrotoksiklik xavfi istisno qilinmaydi.

VGV va gepatit C yoki D koinfeksiyasi bo‘lgan bemorlar

VGV koinfeksiyasi va gepatit C yoki D bilan og‘rigan bemorlarda Avantovir preparatining xavfsizligi va samaradorligi haqida ma’lumotlar yo‘q. Gepatit C ni davolash uchun kombinatsiyalangan tayinlash bo‘yicha tavsiyalarga rioya qilinishi kerak ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri" bo‘limiga qarang).

Gepatit B virusi va OIVni birgalikda yuqtirish

Avantovir preparati bilan davolashni boshlashdan oldin, OIV-1 infeksiyasiga nisbatan holati noma’lum bo‘lgan barcha VGV bilan kasallangan bemorlarda OIVga qarshi antitanalarni aniqlash uchun tekshiruv o‘tkazish lozim. VGV va OIV bilan ko-infeksiyalangan bemorlarda bemorlar OIVdan yetarli darajada davolanishlari uchun Avantovir preparatini boshqa antiretrovirus dori vositalari bilan birgalikda qo‘llash lozim ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri" bo‘limiga qarang).

Boshqa dori vositalarini birgalikda qo‘llash

Avantovir preparatini tarkibida tenofovir alafenamid, tenofovir dizoproksil fumarat yoki adefovir dipivoksil bo‘lgan preparatlar bilan birga qo‘llash mumkin emas.

Avantovir preparatini ba’zi tutqanoqqa qarshi vositalar (masalan, karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital va fenitoin), mikobakteriyalarga qarshi preparatlar (masalan, rifampitsin, rifabutin va rifapentin) yoki dalachoy bilan birga qo‘llash tavsiya etilmaydi, ularning barchasi glikoprotein P (Pgp) induktorlari bo‘lib, tenofovir alafenamidning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytirishi mumkin.

Avantovir preparatini kuchli Pgp ingibitorlari (masalan, itrakonazol va ketokonazol) bilan birga qo‘llash tenofovir alafenamidning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Bunday birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Laktozani ko‘tara olmaslik

Avantovir preparati tarkibida laktoza monogidrati mavjud. Shu sababli, galaktozani ko‘tara olmaslikning kam uchraydigan irsiy buzilishlari, Lapp-laktaza fermentining irsiy tanqisligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi sindromi bo‘lgan bemorlarda preparatni qabul qilmaslik kerak.

Homiladorlik va laktatsiya davri

Tenofovir alafenamidni homilador ayollarda qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar soni cheklangan yoki mavjud emas (300 dan kam homiladorlik natijasi). Biroq, homilador ayollarni o‘rganishda olingan katta miqdordagi ma’lumotlar (bola tug‘ilishi bilan yakunlangan 1000 dan ortiq homiladorlik) tenofovir alafenamidni qo‘llash bilan bog‘liq holda homila va chaqaloqqa rivojlanish nuqsonlari yoki toksik ta’sir ko‘rsatmadi.

Zarurat tug‘ilganda, homiladorlik davrida Avantovir preparatini qo‘llashning maqsadga muvofiqligini ko‘rib chiqish mumkin.

Emizish davri

Tenofovir alafenamidning inson ko‘krak sutiga ajralishi noma’lum. Tenofvirning yangi tug‘ilgan chaqaloqlar va hayotining birinchi yilidagi bolalarga ta’siri haqida to‘liq ma’lumotlar yo‘q.

Ko‘krak suti bilan oziqlanayotgan bola uchun xavfni istisno qilish mumkin emas, shuning uchun Avantivir preparatini emizish paytida qo‘llash mumkin emas.

Boshqa dorilar bilan o‘zaro ta’siri, boshqa o‘zaro ta’sirlar

O‘zaro ta’sirlarni o‘rganish faqat kattalarda o‘tkazildi.

Avantovir preparatini tarkibida tenofovir dizoproksil fumarat, tenofovir alafenamid yoki adefovir dipivoksil bo‘lgan preparatlar bilan birga qo‘llash mumkin emas.

Tenofovir alafenamidga ta’sir ko‘rsatishi mumkin bo‘lgan dorilar

Tenofovir alafenamid Pgp va ko‘krak bezi saratoniga chidamli oqsil (KBSO) tomonidan tashiladi. Pgp induktorlari kabi dori vositalari (masalan, rifampitsin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital yoki dalachoy) tenofovir alafenamidning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytirishi va Avantovir preparatining terapevtik ta’sirini susaytirishi mumkin. Bunday preparatlarni Avantovir bilan birga qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Avantivir preparatini Pgp ingibitorlari va/yoki BMQBR bilan birgalikda qo‘llash tenofovir alafenamidning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Pgp ning kuchli ingibitorlarini Avantovir preparati bilan birga qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Tenofovir alafenamid OATP1B1 va OATP1B3 in vitro substratidir. Tenofovir alafenamidning organizmda tarqalishiga OATP1B1 va/yoki OATP1B3 faolligi ta’sir ko‘rsatishi mumkin.

Tenofovir alafenamidning boshqa dori vositalariga ta’siri

Tenofovir alafenamid in vitro sharoitida CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 yoki CYP2D6 ingibitori hisoblanmaydi. CYP3A in vivo ingibitori emas.

Tenofovir alafenamid in vitro sharoitida odam uridindifosfat-glyukuronoziltransferaza (UGT) 1A1 ingibitori hisoblanmaydi. Tenofovir alafenamid boshqa UGT fermentlarining ingibitori ekanligi noma’lum.

Avantovir dori vositasining kombinatsiyada qo‘llanilishi mumkin bo‘lgan dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri quyidagi 2-jadvalda ko‘rsatilgan (ko‘payishi "↑" belgisi bilan belgilangan, pasayishi - "↓," o‘zgarishlarning yo‘qligi - "↔"; kuniga ikki marta qabul qilish kuniga 2 marta, bir martalik doza "OD," kuniga bir marta qabul qilish kuniga 1 marta va vena ichiga "v/i" deb belgilangan). Quyida tavsiflangan dorilarning o‘zaro ta’siri tenofovir alafenamidning tadqiqot natijalariga asoslangan yoki Avantovir dori vositasining mumkin bo‘lgan o‘zaro ta’siri hisoblanadi.

2-jadval. Avantovirning boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri

Terapevtik dori vositalari

viloyatlarga

Dori preparatlari darajasiga ta’siri, b

O‘rtacha nisbat (90% ishonch oralig‘i) AUC, Cmax, Cmin

Avantivir preparati bilan birgalikda qo‘llash bo‘yicha tavsiyalar

TALVASAGA QARSHI VOSITALAR

Karbamazepin

(300 mg og‘iz orqali, kuniga 2 marta)

Tenofovir alafenamidv

(25 mg og‘iz orqali, bir martalik)

Tenofovir alafenamid

↓ Cmax0.43 (0.36, 0.51)

↓ AUC 0,45 (0,40, 0,51)

Tenofovir

↓ Cmax0.70 (0.65, 0.74)

↔ AUC 0,77 (0,74, 0,81)

Birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Okskarbazepin

Fenobarbital

O‘zaro ta’siri o‘rganilmagan.

Kutilayotgan:

↓Tenofovir alafenamid

Birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Fenitoin

O‘zaro ta’siri o‘rganilmagan.

Kutilayotgan:

↓Tenofovir alafenamid

Birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Midazolamg

(og‘iz orqali 2,5 mg, dozada)

Tenofovir alafenamidv

(25 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Midazolam

↔ Cmax1.02 (0.92, 1.13)

↔ AUC 1.13 (1.04, 1.23)

Midazolam dozasini (og‘iz orqali yoki v/i) tuzatish talab etilmaydi.

Midazolamg

(1 mg vena ichiga, bir martalik doza)

Tenofovir alafenamidv

(25 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Midazolam

↔ Cmax0.99 (0.89, 1.11)

↔ AUC 1.08 (1.04, 1.14)

ANTIDEPRESSANTLAR

Sertralin

(og‘iz orqali 50 mg, bir martalik)

Tenofovir alafenamid

(10 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Tenofovir alafenamid

↔ Cmax1.00 (0.86, 1.16)

↔ AUC 0,96 (0,89, 1,03)

Tenofovir

↔ Cmax1.10 (1.00, 1.21)

↔ AUC 1.02 (1.00, 1.04)

↔ Cmin1.01 (0.99, 1.03)

Avantivir yoki sertralin dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Sertralin

(50 mg og‘iz orqali, bir martalik)

Tenofovir alafenamid

(10 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Sertralin

↔ Cmax1.14 (0.94, 1.38)

↔ AUC 0,93 (0,77, 1,13)

ZAMBURUG‘LARGA QARSHI PREPARATLAR

Itrakonazol

Ketokonazol

O‘zaro ta’siri o‘rganilmagan.

Kutilayotgan:

↑ Tenofovir alafenamid

Birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

MIKOBAKTERIYALARGA QARSHI PREPARATLAR

Rifampitsin

Rifapentin

O‘zaro ta’siri o‘rganilmagan.

Kutilayotgan:

↓ Tenofovir alafenamid

Birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Rifabutin

O‘zaro ta’siri o‘rganilmagan.

Kutilayotgan:

↓ Tenofovir alafenamid

Birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

VGSGA TA’SIR QILUVCHI VIRUSGA QARSHI DORILAR

Sofosbuvir (400 mg og‘iz orqali, kuniga bir marta)

O‘zaro ta’siri o‘rganilmagan.

Kutilayotgan:

↔ Sofosbuvir

↔ GS 331007

Avantovir yoki sofosbuvir preparatining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Tenofovir alafenamid

(25 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Ledipasvir

↔ Cmax1.01 (0.97, 1.05)

↔ AUC 1.02 (0.97, 1.06)

↔ Cmin1.02 (0.98, 1.07)

Sofosbuvir

↔ Cmax0.96 (0.89, 1.04)

↔ AUC 1.05 (1.01, 1.09)

GS 331007j

↔ Cmax1.08 (1.05, 1.11)

↔ AUC 1.08 (1.06, 1.10)

↔ Cmin1.10 (1.07, 1.12)

Tenofovir alafenamid

↔ Cmax1.03 (0.94, 1.14)

↔ AUC 1.32 (1.25, 1.40)

Tenofovir

↑ Cmax1.62 (1.56, 1.68)

↑ AUC 1.75 (1.69, 1.81)

↑ Cmin1.85 (1.78, 1.92)

Avantovir yoki ledipasvir/sofosbuvir dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

O‘zaro ta’siri o‘rganilmagan.

Kutilayotgan:

↔ Sofosbuvir

↔ GS 331007

↔ Velpatasvir

↑ Tenofovir alafenamid

Avantovir yoki sofosbuvir/velpatasvir preparatining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

OIVGA TA’SIR QILUVCHI ANTIRETROVIRUS DORI VOSITALARI - PROTEAZA INGIBITORLARI

Dolutegravir

(og‘iz orqali 50 mg, kuniga 1 marta)

Tenofovir alafenamidv

(10 mg og‘iz orqali, bir martalik doza)

Tenofovir alafenamid

↑ Cmax1.24 (0.88, 1.74)

↑ AUC 1.19 (0.96, 1.48)

Tenofovir

↔ Cmax1.10 (0.96, 1.25)

↑ AUC 1.25 (1.06, 1.47)

Dolutegravir

↔ Cmax1.15 (1.04, 1.27)

↔ AUC 1.02 (0.97, 1.08)

↔ Cmin1.05 (0.97, 1.13)

Avantovir yoki dolutegravir dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Raltegravir

O‘zaro ta’siri o‘rganilmagan.

Kutilayotgan:

↔ Tenofovir alafenamid

↔ Raltegravir

Avantovir yoki raltegravir dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

OIVGA TA’SIR QILUVCHI ANTIRETROVIRUS DORI VOSITALARI - NUKLEOZID BO‘LMAGAN TESKARI TRANSKRIPTAZA INGIBITORLARI

Efovirenz

(600 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Tenofovir alafenamid

(40 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Tenofovir alafenamid

↓ Cmax0.78 (0.58, 1.05)

↔ AUC 0,86 (0,72, 1,02)

Tenofovir

↓ Cmax0.75 (0.67, 0.86)

↔ AUC 0,80 (0,73, 0,87)

↔ Cmin0.82 (0.75, 0.89)

Kutilayotgan:

↔ Edavirenz

Avantivir yoki efovirenz dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Nevirapin

O‘zaro ta’siri o‘rganilmagan.

Kutilayotgan:

↔Tenofovir alafenamid

↔ Nevirapin

Avantivir yoki nevirapin dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Rilpivirin

(25 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Tenofovir alafenamid

(25 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Tenofovir alafenamid

↔ Cmax1.01 (0.84, 1.22)

↔ AUC 1.01 (0.94, 1.09)

Tenofovir

↔ Cmax1.13 (1.02, 1.23)

↔ AUC 1.11 (1.07, 1.14)

↔ Cmin1.18 (1.13, 1.23)

Rilpivirin

↔ Cmax0.93 (0.87, 0.99)

↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06)

↔ Cmin1.13 (1.04, 1.23)

Avantivir yoki rilpivirin dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

OIVGA TA’SIR QILUVCHI ANTIRETROVIRUS DORI VOSITALARI - CCR5 RETSEPTORLARI ANTAGONISTLARI

Maravirok

O‘zaro ta’siri o‘rganilmagan.

Kutilayotgan:

↔Tenofovir alafenamid

↔ Maravrika

Avantovir yoki maravirok dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

O‘SIMLIK QO‘SHIMCHALARI

Dalachoy

(Hypericum perforatum)

O‘zaro ta’siri o‘rganilmagan.

Kutilayotgan:

↓Tenofovir alafenamid

Birgalikda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

ORAL KONTRATSEPTIVLAR

Norgestimat

(0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Etinilestradiol

(0,025 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Tenofovir alafenamidv

(25 mg og‘iz orqali, kuniga 1 marta)

Norgestromin

↔ Cmax1.17 (1.07, 1.26)

↔ AUC 1.12 (1.07, 1.17)

↔ Cmin1.16 (1.08, 1.24)

Norgestrel

↔ Cmax1.10 (1.02, 1.18)

↔ AUC 1.09 (1.01, 1.18)

↔ Cmin1.11 (1.03, 1.20)

Etinilestradiol

↔ Cmax1.22 (1.15, 1.29)

↔ AUC 1.11 (1.07, 1.16)

↔ Cmin1.02 (0.93, 1.12)

Avantivir yoki norgestimat/etinilestradiol dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

a. Barcha o‘zaro ta’sir tadqiqotlari sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazildi.

b. Effekt yo‘qligining chegaraviy qiymatlari: 70-143%.

v. Tadqiqot emtritsitabin/tenofovir alafenamid tabletkalarining belgilangan doza kombinatsiyasi bilan o‘tkazildi.

g. CYP3A4 substratiga sezgir.

d. Tadqiqot elvitegravir/kobitsistat/emtritsitabin/tenofovir alafenamid tabletkalarining dozaga bog‘liq kombinatsiyalari bilan o‘tkazildi.

e. Tadqiqot emtritsitabin/rilpivirin/tenofovir alafenamid tabletkalarining belgilangan doza kombinatsiyasi bilan o‘tkazildi.

j. Sofosbuvirning asosiy aylanib yuruvchi nukleozid metaboliti.

z. Tadqiqot 40 mg tenofovir alafenamid va 200 mg emtritsitabin bilan o‘tkazildi.

Chiqarilish shakli va qadoqlash

30 ta tabletka yuqori zichlikdagi polietilen flakonga solinadi.

1 flakon tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga karton o‘ramga solinadi.

Saqlash shartlari

Yorug‘likdan himoyalangan quruq joyda, 25 °S dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlanadi.

Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Yaroqlilik muddati o‘tgandan keyin qo‘llanilmaydi.

Ishlab chiqaruvchi

Avantika Medex Pvt. Ltd, Hindiston.