Tafnext plyonka bilan qoplangan planshetlar 25 mg №30 (flakon)

Действующее вещество:тенофовир алафенамид;

1 таблетка содержит тенофовир алафенамиду гемифумарату, эквивалентно тенофовир алафенамиду 25 мг

Вспомогательные вещества:лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая натрия кроскармеллоза; магния стеарат Opadry II pink 85F94172 (Cпирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный(Е172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «Т25» - с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код ATХ J05AF13.

Фармакологические

Механизм действия.Тенофовир алафенамид - это фосфонамидний пропрепаратом тенофовир (2'-деоксиаденозин-монофосфатний аналог). Тенофовир алафенамид поступает в первичные гепатоциты пассивной диффузией и транспортерами печеночного поглощения OATP1B1 и OATP1B3. Тенофовир алафенамид в основном гидролизуется с образованием тенофовир с помощью карбоксилэстеразы 1 в первичных гепатоцитах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовир дифосфата. Тенофовир дифосфат подавляет репликацию вируса гепатита В (ВГВ) путем включения в вирусной ДНК обратной транскриптазой ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.

Тенофовир активен, специфичная для вируса гепатита В и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимеразы млекопитающих, которые включают митохондриальную ДНК-полимеразы γ. Данных о митохондриальную токсичностьin vitroна основе нескольких анализов, включая анализ митохондриальной ДНК, нет.

Противовирусная активность.Противовирусной активностью тенофовир алафенамиду оценивали в клетках HepG2 против панели клинических изолятов ВГВ, представляющие генотипы AH. Значение EC50 (50% эффективной концентрации) тенофовир алафенамиду колебалось от 34,7 до 134,4 нМ, с общим средним значением EC50 86,6 нМ. CC50 (50% концентрация цитотоксичности) в клетках HepG2 было> 44,400 нМ.

Резистентность.В объединенном анализе пациентов, получавших тенофовир алафенамид, анализ последовательностей проводили на четных выходных уровнях и изолятах ВГВ у пациентов, переживших вирусологический прорыв (2 последовательных посещения ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ / мл после того, как

Перекрестная резистентность.Противовирусной активностью тенофовир алафенамиду оценивали на панели изолятов, содержащих мутации нуклеоз (т) идних ингибиторов обратной транскриптазы в клетках HepG2. Изоляты ВГВ, экспрессирующих замещения rtV173L, rtL180M и rtM204V / I, связанные с резистентностью к ламивудина, оставались чувствительными к тенофовир алафенамиду (2-кратная смена EC50). Изоляты ВГВ, экспрессирующих замены rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавира, оставались чувствительными к тенофовир алафенамиду. Изоляты ВГВ, экспрессирующих одиночные замены rtA181T, rtA181V или rtN236T, связанные с резистентностью к Адефовир, оставались чувствительными к тенофовир алафенамиду; однако изолят ВГВ, экспрессирующего rtA181V плюс rtN236T, демонстрировал пониженную восприимчивость к тенофовир алафенамиду (3,7-кратная смена EC50). Клиническая значимость этих замен не известна.

Изменения в показателях минеральной плотности костей

В исследованиях тенофовир алафенамид ассоциировался с меньшим средним процентным снижением минеральной плотности костей (МПК; по данным рентгеновской абсорбциометрии бедра и поясничного отдела позвоночника [DXA]) по сравнению с тенофовир дизопроксила фумаратом после 96 недель лечения.

Изменения в показателях функции почек

В исследованиях тенофовир алафенамид ассоциировался с меньшими изменениями параметров почечной безопасности (меньше средними понижениями оцениваемого уровня CrCl с помощью Кокрофта-Хольта и меньшим средним процентным увеличением процентного отношения белка, связывающего ретинол в моче, в картонные, и соотношение бета-2-микроглобулина в картонные ) по сравнению с тенофовир дизопроксила фумаратом после 96 недель лечения.

Фармакокинетика

Абсорбция Послеперорального приема тенофовира алафенамиду натощак у взрослых пациентов с хроническим гепатитом В пиковые плазменные концентрации тенофовир алафенамиду наблюдались примерно через 0,48 часа. По результатам популяционного фармакокинетического анализа фазы 3 у пациентов с хроническим гепатитом В средняя стационарная AUC0-24 тенофовир алафенамиду (N = 698) и тенофовир (N = 856) составила 0,22 мкг • ч/мл и 0,32 мкг • ч/мл в соответствии. Стационарная Cmax тенофовир алафенамиду и тенофовир составляла 0,18 и 0,02 мкг/мл соответственно. Прием однократной дозы тенофовира алафенамиду вместе с пищей с высоким содержанием жира привел к увеличению на 65% экспозиции тенофовир алафенамиду.

РаспределениеСвязывания тенофовир алафенамиду с белками плазмы в образцах, собранных в ходе клинических исследований, составляло примерно 80%. Связывание тенофовира с белками плазмы составляет менее 0,7% и не зависит от концентрации в пределах 0,01-25 мкг/мл.

Метаболизм:Метаболизм является основным путем элиминации тенофовир алафенамиду у человека, составляет> 80% пероральной дозы. Исследованияin vitroпоказали, что тенофовир алафенамид метаболизируется до тенофовир (основного метаболита) карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и катепсина А в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах.In vivoтенофовир алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовир (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита тенофовир дифосфата.

In vitroтенофовир алафенамид не метаболизируется CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовир алафенамид минимально метаболизируется CYP3A4.

Вывод:Почечная экскреция неповрежденного тенофовир алафенамиду незначительно путем, при котором

Линейность / нелинейность:экспозиция тенофовир алафенамиду пропорциональна дозе в пределах доз от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика в специальных группах

Возраст, пол и этническая принадлежность необнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике по возрасту или этнической принадлежности. Различия в фармакокинетике по статью не считались клинически значимыми.

Нарушение функции печениу пациентов с выраженной печеночной недостаточностью общая концентрация в плазме тенофовир алафенамиду и тенофовир ниже, чем у пациентов с нормальной печеночной функцией. Плазменные концентрации несвязанного тенофовир алафенамиду при тяжелом нарушении печени и нормальной функции печени похожи.

Нарушение функции почекникаких клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовир алафенамиду или тенофовир не наблюдалось между здоровыми субъектами и пациентами с выраженными нарушениями функции почек (оценочный уровень клиренса креатинина (КК)> 15, но

Педиатрическая популяция:фармакокинетику тенофовир алафенамиду и тенофовир оценивали в ранее не леченных ВИЧ-1-инфицированных подростков, получавших тенофовир алафенамид (10 мг) в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир алафенамиду. Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовир алафенамиду или тенофовир между подростками и взрослыми, инфицированными ВИЧ-1.

Тафнекст показан для лечения хронического гепатита В (ВГВ) у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг).

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Тафнекст не следует применять вместе с лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовир алафенамид или Адефовир дипивоксил.

Лекарственные средства, которые могут влиять на тенофовир алафенамид

Тенофовир алафенамид транспортируется P-gp и белком устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Ожидается, что лекарственные средства, которые являются индукторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой), уменьшат плазменные концентрации тенофовир алафенамиду, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства вместе с препаратом Тафнекст.

Одновременное применение препарата Тафнекст с лекарственными средствами, которые ингибируют P-gp и BCRP, может повысить плазменные концентрации тенофовир алафенамиду. Одновременное применение сильных ингибиторов P-gp с препаратом не рекомендуется.

Тенофовир алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3in vitro.На распределение тенофовир алафенамиду в организме может влиять активность OATP1B1 и / или OATP1B3.

Эффект тенофовир алафенамиду на другие лекарственные средства

Тенофовир алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, или CYP2D6in vitro.Он не является ингибитором или индуктором CYP3Ain vivo.

Тенофовир алафенамид не является ингибитором человеческого дифосфата уридина глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1in vitro.Неизвестно, есть ли тенофовир алафенамид ингибитором других ферментов UGT.

Информация о взаимодействии таблеток тенофовир алафенамиду с потенциальными сопутствующими лекарственными средствами обобщена в таблице 1. Описанные лекарственные взаимодействия наблюдались во время исследований тенофовир алафенамиду или являются потенциальными лекарственными взаимодействиями.

Таблица 1

Взаимодействие между тенофовир алафенамидом и другими лекарственными средствами

a Все исследования взаимодействия проводятся у здоровых добровольцев.

b Влияние на уровне препаратов отсутствует в пределах 70% -143%.

c Исследования проводились с фиксированной комбинацией эмтрицитабина / тенофовир алафенамиду в таблетках.

d Чувствительный CYP3A4 субстрат.

e Исследования проводились с фиксированной комбинацией элвитегравира / кобицистату / эмтрицитабина / тенофовир алафенамиду в таблетках.

f Исследования проводились с фиксированной комбинацией эмтрицитабина / рилпивирину / тенофовир алафенамиду в таблетках.

g Преобладающий циркулирующий нуклеозидный метаболит софосбувир.

h Исследования проводились с тенофовир алафенамидом 40 мг и эмтрицитабином 200 мг.

i Исследование проведено с дополнительной концентрацией воксилапревиру 100 мг для достижения экспозиции воксилапревиру, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС.

Увеличение обозначается как «↑», уменьшение как «↓», не меняется как «↔».

Передача ВГВ

Пациентов следует предупредить, что Тафнекст не предотвращает риска передачи другим ВГВ путем сексуального контакта или заражения крови. Необходимо продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Пациенты с декомпенсированнымзаболеваниям печени

Нет данных о безопасности и эффективности тенофовир алафенамиду у пациентов, инфицированных ВГВ, с декомпенсированным заболеванием печени, у которых показатель по классификации Чайлд - Пью - Туркотта (ЧПТ)> 9 (то есть класс С). У этих пациентов повышен риск возникновения серьезных печеночных или почечных побочных реакций. Поэтому гепатобилиарные и почечные параметры следует тщательно контролировать в этой популяции пациентов (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Обострение гепатита

Вспышки при лечении

Спонтанные обострения при хроническом гепатите В отношении распространены и характеризуются временным увеличением уровня аланинаминотрансферазы в сыворотке крови (АЛТ). После начала противовирусной терапии сывороточный уровень АЛТ может увеличиться в некоторых пациентов. У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсации печени. Пациенты с циррозом имеют более высокий риск декомпенсации печени после обострения гепатита, а потому во время терапии с ними нужно следить.

Вспышки после прекращения лечения

Сообщалось о стремительном обострения гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В, как правило, в связи с повышением уровня ДНК ВГВ в плазме крови. В отдельных случаях возможны тяжелые обострения, включая летальный исход. Функцию печени следует периодически контролировать путем клинического и лабораторного наблюдения в течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. Может потребоваться восстановление терапии гепатита В.

Для пациентов с запущенной болезнью печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к декомпенсации печени. Печеночные вспышки у пациентов с декомпенсированной болезнью печени особенно серьезные, а иногда и летальные.

Нарушение функции почек

Пациенты с клиренсом креатинина

Применение тенофовир алафенамиду один раз в сутки пациентам с УК ≥ 15 мл/мин, но

Применение тенофовир алафенамиду не рекомендуется пациентам с УК Способ применения и дозы »).

Нефротоксичность

Потенциальный риск нефротоксичности вследствие хронического воздействия низкого уровня тенофовир из-за введения тенофовир алафенамиду нельзя исключить (по данным доклинических исследований).

Пациенты, коинфицированы вирусом гепатита В и вирусом гепатита С или D

Нет данных о безопасности и эффективности тенофовир алафенамиду у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С или D. Следует придерживаться рекомендаций относительно одновременного применения для лечения гепатита С (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатит B и ВИЧ-коинфекция

Тестирование на антитела к ВИЧ следует предложить всем пациентам, инфицированным ВГВ, чей статус ВИЧ-1 неизвестный до начала терапии Тафнекстом. У пациентов, коинфицированы ВГВ и ВИЧ, препарат следует применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, чтобы гарантировать соответствующее лечение ВИЧ (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Тафнекст не следует применять вместе с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовир дизопроксила фумарат или Адефовир дипивоксил.

Одновременное применение лекарственного средства Тафнекст с определенными противосудорожными средствами (например, карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином), антимикобактериальными средствами (например, рифампицин, рифабутин и рифапентин) или зверобоем, которые являются индукторами P-гликопротеина (P-gp) и могут снизить концентрации тенофовир алафенамиду в плазме крови, не рекомендуется.

Одновременное применение лекарственного средства Тафнекст с сильными ингибиторами P-gp (например, итраконазолом и кетоконазолом) может повысить концентрацию тенофовир алафенамиду в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение.

Непереносимость лактозы

Тафнекст содержит лактозу моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные по применению тенофовир алафенамиду беременным ограничены (менее 300 результатов беременности). Однако есть большое количество данных по беременных женщин (более 1000), которые свидетельствуют об отсутствии мальформативнои и фето / неонатальной токсичности, связанной с применением тенофовир дизопроксила фумарата.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на репродуктивную функцию.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется тенофовир алафенамид в грудное молоко женщины. Однако в исследованиях на животных было показано, что тенофовир выделяется в молоко. Недостаточно информации о влиянии тенофовир на новорожденных / младенцев.

Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев, которых кормят грудью поэтому лекарственное средство не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии тенофовир алафенамиду на фертильность у людей. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие тенофовир алафенамиду на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Тенофовир алафенамид не влияет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Пациентов следует проинформировать, что было зафиксировано головокружение во время лечения таблетками тенофовир алафенамиду.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.

Взрослые и подростки (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг): по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Прекращение лечения

Прекращение лечения может рассматриваться следующим образом (см. Раздел «Особенности применения»):

• Для HBeAg-позитивных пациентов без цирроза лечение следует назначать в течение по крайней мере 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (потери HBeAg и потери ДНК ВГВ при обнаружении анти-HBe) или к сероконверсии HBs, или к потере эффективности (см. Раздел «Особенности применения »). Рекомендуется регулярная повторная оценка после прекращения лечения для выявления вирусологического рецидива.

• Для HBeAg-негативных пациентов без цирроза лечение следует назначать минимум до сероконверсии HBs или до появления свидетельств потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная повторная оценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.

Пропущенный прием дозы

Если прием дозы пропущен и прошло менее 18 часов, пациент должен принять лекарственное средство как можно быстрее, а затем восстановить обычный режим приема. Если прошло более 18 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен просто восстановить обычный режим приема.

Если у пациента возникла рвота в течение 1:00 после приема препарата, он должен принять другую таблетку. Если у пациента возникла рвота более чем через 1:00 после приема Тафнекст, ему не нужно принимать другую таблетку.

Особые группы

Пациенты пожилого возраста

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства пациентам в возрасте от 65 лет (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства для взрослых или подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела менее 35 кг) с расчетным клиренсом креатинина (КК) ≥ 15 мл/мин или у пациентов с УК

В дни гемодиализа Тафнекст следует вводить после завершения процедуры гемодиализа (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Невозможно дать рекомендации по дозированию для пациентов с УК Особенности применения »).

Нарушение функции печени

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции печени (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность тенофовир алафенамиду для детей до 12 лет или с массой тела

Пероральное применение. Тафнекст, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать вместе с пищей.

Дети.

Тенофовир алафенамид не рекомендуется применять детям до 12 лет или с массой тела безопасность и эффективность не была установлена.

В случае передозировки пациента необходимо контролировать на предмет токсичности (см. Раздел «Побочные реакции»).

Лечение передозировки тенофовир алафенамиду состоит из общих поддерживающих мер, включая мониторинг жизненно важных признаков, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Тенофовир эффективно удаляется гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 54%. Неизвестно, можно ли удалить тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Оценка побочных реакций основывается на объединенных данных о безопасности с 2 контролируемых исследований фазы 3, в которых 866 пациентов, инфицированных ВГВ, получали тенофовир алафенамид 25 мг 1 раз в сутки в течение 96 недель (средняя продолжительность воздействия препарата 104 недели) и с постмаркетингового опыта. Наиболее частые побочные реакции: головная боль (12%), тошнота (6%) и усталость (6%). После 96-й недели пациенты или оставались на первичном слепом лечении, или получали открытым способом тенофовир алафенамид. Никаких дополнительных побочных реакций на препарат не было обнаружено с 96 по 120 неделю в вдвойне слепой фазе и в подгруппе субъектов, которые получали открытое лечение тенофовир алафенамидом (см. Раздел «Фармакологические»).

Ниже приведены побочные реакции при применении тенофовир алафенамиду пациентам с хроническим гепатитом В (табл. 2) в течение 96 недель. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100.

Таблица 2

¹Побочная реакция, обнаруженная во время постмаркетингового наблюдения за препаратами, содержащими тенофовира алафенамид.

2 года.

Хранить в оригинальной плотно закрытой упаковке при температуре не выше 25 ° в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит-V, Блок V и VA, ТСИИС - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия.

Unit-V Block V and VA, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.