Biflurin

Tarkib

Plyonkali qobiq bilan qoplangan 1 ta tabletka quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

faol moddalar: vorikonazol - 50 mg yoki 200 mg;

yordamchi moddalar: gipromelloza Ye5 - 1,5 mg/6,0 mg, kolloid kremniy dioksidi - 2,0/8,0 mg, krossovidon - 15,0 mg/60,0 mg, laktoza - 60,0 mg/240,0 mg, makrogol 6000 - 2,0 mg/8,0 mg, natriy stearilfumarat - 1,5 mg/6,0 mg, sorbitol - 15,0 mg/60,0 mg;

suvda eriydigan plyonkali qobiq: gipromelloza, gipromelloza E15, propilenglikol, makrogol 6000, talk, titan dioksidi, sariq temir oksidi bo‘yog‘i.

Tavsif

50 mg dozalash uchun: tabletkalar parda bilan qoplangan, dumaloq, ikki tomonlama qavariq, och sariqdan sariq ranggacha.

200 mg dozalash uchun: tabletkalar plyonka qobig‘i bilan qoplangan, ovalsimon, ikki tomonlama qavariq, och sariqdan sariq ranggacha.

Ko‘ndalang kesimda yadrosi oq yoki deyarli oq rangda bo‘ladi.

Dori shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruh

Zamburug‘larga qarshi vosita. ATX kodi: J02AC03.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Vorikonazol - triazollar guruhiga mansub keng ta’sir doirasiga ega bo‘lgan zamburug‘larga qarshi preparat. Vorikonazolning ta’sir mexanizmi ergosterol biosintezining asosiy bosqichi bo‘lgan zamburug‘ sitoxromi R450 vositasida 14α-sterolning demetillanishini ingibirlashi bilan bog‘liq.

In vitro sharoitida vorikonazol zamburug‘larga qarshi keng ta’sir doirasiga ega bo‘lib, Candida spp. (jumladan, flukonazolga chidamli S. krusei shtammlari va S. glabrata va S. albicans rezistent shtammlari) va barcha o‘rganilgan Aspergillus sp. shtammlariga, shuningdek, so‘nggi paytlarda dolzarb bo‘lib qolgan patogen zamburug‘larga, shu jumladan mavjud zamburug‘larga qarshi vositalarga cheklangan darajada sezgir bo‘lgan Scedosporium yoki Fusarium ga nisbatan fungitsid ta’sirga ega.

Aspergillus spp., shu jumladan A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., shu jumladan S. albicans, S. dubliniensis, S. glabrata, S. inconspicua, S. krusei, S. parapsilosis, S. tropicalis va S. guilliermondii, Scedosporium spp., shu jumladan S. apiospermum, S. prolificans va Fusarium spp.

Preparat qo‘llanilgan boshqa zamburug‘li infeksiyalar (ko‘pincha qisman yoki to‘liq javob bilan) Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., shu jumladan P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis va Trichosporon spp., shu jumladan T. beigelii.

In vitro sharoitida vorikonazolning Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum klinik shtammlariga nisbatan faolligi ko‘rsatilgan. Ko‘pchilik shtammlarning o‘sishi vorikonazolning 0,05 dan 2 mkg/ml gacha bo‘lgan konsentratsiyasida to‘xtatildi.

In vitro sharoitida vorikonazolning Curvularia spp. va Sporothrix spp. ga nisbatan faolligi aniqlandi.

Farmakokinetika

Vorikonazolning farmakokinetik ko‘rsatkichlari sezilarli darajada shaxslararo o‘zgaruvchanlik bilan tavsiflanadi.

Vorikonazolning farmakokinetikasi uning metabolizmini to‘yinishi hisobiga nochiziqli hisoblanadi. Doza oshirilganda "konsentratsiya-vaqt" (AUC) farmakokinetik egri chizig‘i ostidagi maydonning nomutanosib (ko‘proq ifodalangan) ortishi kuzatiladi. Peroral dozaning sutkasiga 2 marta 200 mg dan sutkasiga 2 marta 300 mg gacha oshirilishi AUC ning o‘rtacha 2,5 marta oshishiga olib keladi. Vorikonazolning to‘yintiruvchi dozalari vena ichiga yuborilganda yoki ichga qabul qilinganda, uning qon plazmasidagi konsentratsiyasi dastlabki 24 soat ichida muvozanatga yaqinlashadi. Agar preparat sutkada 2 marta o‘rtacha (lekin to‘yintiruvchi bo‘lmagan) dozalarda tayinlansa, unda vorikonazol kumulyatsiyasi sodir bo‘ladi va ko‘pchilik bemorlarda muvozanat konsentratsiyasiga 6-kunga kelib erishiladi.

So‘rish va taqsimlash

Vorikonazol ichga qabul qilingandan so‘ng tez va deyarli to‘liq so‘riladi: qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasiga (Cmax) qabul qilingandan 1-2 soat o‘tgach erishiladi. Ichga qabul qilinganda vorikonazolning biosinguvchanligi 96% ni tashkil etadi. Yog‘ miqdori yuqori bo‘lgan ovqatlar bilan ko‘p marta qabul qilinganda Cmax va AUC mos ravishda 34% va 24% ga kamayadi. Vorikonazolning so‘rilishi me’da shirasining pH ko‘rsatkichiga bog‘liq emas.

Vorikonazolning muvozanat holatidagi o‘rtacha taqsimlanish hajmi taxminan 4,6 l/kg ni tashkil etadi, bu vorikonazolning to‘qimalarda faol taqsimlanishini ko‘rsatadi. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 58% ni tashkil etadi.

Vorikonazol gematoensefalik to‘siq (GEB) orqali o‘tib, orqa miya suyuqligida aniqlanadi.

Metabolizm

n vitro tadqiqotlari ma’lumotlariga ko‘ra, vorikonazol CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 izofermentlari ta’sirida metabolizmga uchraydi. Vorikonazol metabolizmida CYP2C19 izofermenti muhim rol o‘ynaydi, u sezilarli genetik polimorfizmni namoyon qiladi, shu sababli vorikonazol metabolizmining pasayishi 15-20% osiyoliklarda va 3-5% yevropeoid va negroid irqlarida kuzatilishi mumkin. Metabolizmi pasaygan bemorlarda vorikonazolning AUC ko‘rsatkichi metabolizmi yuqori bo‘lgan gomozigotali bemorlarga nisbatan o‘rtacha 4 marta yuqori ekanligi aniqlandi. Yuqori metabolizmga ega geterozigotali bemorlarda vorikonazolning AUC ko‘rsatkichi gomozigotalilarga nisbatan o‘rtacha 2 baravar yuqori.

Vorikonazolning asosiy metaboliti N-oksid bo‘lib, uning ulushi qon plazmasida aylanib yuruvchi radioaktiv nishonli metabolitlarning umumiy miqdorining taxminan 72% ini tashkil etadi. Ushbu metabolit zamburug‘larga qarshi minimal faollikka ega va vorikonazolning klinik ta’siriga hissa qo‘shmaydi.

Chiqarish

Vorikonazol jigarda biotransformatsiyadan so‘ng metabolitlar ko‘rinishida chiqariladi; o‘zgarmagan holda buyraklar orqali preparatning yuborilgan dozasining 2% dan kamrog‘i chiqariladi.

Takroriy ichishga yoki vena ichiga yuborilgandan so‘ng, siydikda mos ravishda preparat dozasining taxminan 83% va 80% aniqlanadi. Umumiy dozaning katta qismi (> 94%) ichga va vena ichiga yuborilgandan so‘ng dastlabki 96 soat ichida chiqariladi.

Vorikonazolning yarim chiqarilish davri (T1/2) dozaga bog‘liq bo‘lib, preparat 200 mg dozada ichga qabul qilinganda taxminan 6 soatni tashkil etadi. Farmakokinetikaning nochiziqligi tufayli T1/2 miqdori vorikonazolning kumulyatsiyasi yoki chiqarilishini bashorat qilish imkonini bermaydi.

Maxsus guruhlardagi farmakokinetika

Pol

Vorikonazolni og‘iz orqali takroran qabul qilishda sog‘lom yosh ayollarda Cmax va AUC sog‘lom yosh erkaklarga (18-45 yosh) nisbatan mos ravishda 83% va 113% ga yuqori bo‘ldi. Sog‘lom keksa erkaklar va sog‘lom keksa ayollarda (≥ 65 yosh) Cmax va AUC o‘rtasida sezilarli farqlar yo‘q. Ayollarda vorikonazolning qon plazmasidagi muvozanat konsentratsiyasi preparatni tabletka yoki suspenziya ko‘rinishida qabul qilgandan so‘ng erkaklarga qaraganda mos ravishda 100% va 91% ga yuqori bo‘ldi. Vorikonazol dozasini jinsga qarab o‘zgartirish zarurati yo‘q. Erkaklar va ayollarda qon plazmasidagi konsentratsiyalari o‘xshash.

Yoshi Vorikonazolni tabletka shaklida ichishga ko‘p marta qabul qilganda, sog‘lom keksa erkaklarda (≥ 65 yosh) Cmax va AUC sog‘lom yosh erkaklarga (18-45 yosh) nisbatan mos ravishda 61% va 86% ga yuqori bo‘ladi. Sog‘lom keksa ayollar (≥ 65 yosh) va sog‘lom yosh ayollar (18-45 yosh) orasida Cmax va AUC o‘rtasida sezilarli farqlar yo‘q. Vorikonazol dozasini yoshga qarab o‘zgartirish zarurati yo‘q.

Yosh va keksa bemorlarda vorikonazolning xavfsizlik profili farq qilmaydi, shuning uchun keksa bemorlarda qo‘llashda dozani tuzatish talab etilmaydi.

Bolalar

Bolalarga ichish uchun tavsiya etilgan vorikonazol dozasi farmakokinetik tahlil ma’lumotlariga asoslangan (2 yoshdan 12 yoshgacha bo‘lgan 47 nafar immuniteti zaif bolalar sutkasiga 2 marta suspenziya shaklida 4 dan 6 mg/kg gacha vorikonazol olgan). Qiyosiy farmakokinetik tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, bolalarda dori vositasining konsentratsiyasini kattalarga ichish uchun vorikonazolning qo‘llab-quvvatlovchi dozasini 200 mg kuniga 2 marta kiritish bilan taqqoslash uchun, bolalar uchun xuddi shunday dozada ichish uchun vorikonazol (200 mg kuniga 2 marta, tana vaznidan qat’i nazar) talab qilinadi. Ta’kidlanishicha, vorikonazolning biosinguvchanligi bemorning tana vazniga bevosita bog‘liq - bolaning tana vazni qanchalik yuqori bo‘lsa, biosinguvchanligi shunchalik yuqori bo‘ladi va aksincha. Olingan ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, 2 yoshdan 12 yoshgacha bo‘lgan bolalarda vorikonazolni kuniga 2 marta 200 mg dozada qabul qilishda dozani tuzatish talab etilmaydi. Shunga qaramay, bolalarda ichga qabul qilinganda preparatning biosinguvchanligi so‘rilishning buzilishi va bu yoshda tana vaznining pastligi bilan cheklanishi mumkin. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko‘ra, 2 yoshdan 12 yoshgacha bo‘lgan bolalar uchun to‘yintiruvchi dozani kiritish, shuningdek, yoshga qarab vorikonazol dozasini tuzatish talab etilmaydi.

Buyrak funksiyasining buzilishi

Buyrak faoliyati normal bo‘lgan va buyrak faoliyati yengil (kreatinin klirensi (KK) < 41-60 ml/min) dan og‘ir (KK < 20 ml/min) darajagacha buzilgan bemorlarda vorikonazolni 200 mg dozada bir marta ichishga qabul qilinganda, preparatning farmakokinetikasi buyrak faoliyati buzilish darajasiga sezilarli darajada bog‘liq emas. Vorikonazolning qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi turli darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda taxminan bir xil bo‘ladi ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limlariga qarang).

Jigar faoliyatining buzilishi

Yengil va o‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha A va V sinflari) bo‘lgan bemorlarda vorikonazolning 200 mg dozasini bir marta ichga qabul qilgandan so‘ng, AUC jigar funksiyasi normal bo‘lgan bemorlarga qaraganda 23% ga yuqori bo‘ldi. Jigar funksiyasining buzilishi vorikonazolning qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishiga ta’sir qilmaydi.

Preparatni og‘iz orqali ko‘p marta qabul qilganda, vorikonazolning AUC ko‘rsatkichi preparatni qo‘llab-quvvatlovchi dozada 100 mg kuniga 2 marta qabul qilgan jigar yetishmovchiligining o‘rtacha darajasi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha V sinf) bo‘lgan bemorlarda va vorikonazolni kuniga 2 marta 200 mg dozada qabul qilgan jigar funksiyasi normal bo‘lgan bemorlarda taqqoslanadi. Og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha C sinf) bo‘lgan bemorlarda vorikonazol farmakokinetikasi haqida ma’lumotlar yo‘q. Preparatni dozalash bo‘yicha tavsiyalar uchun "Qo‘llash usuli va dozalari" bo‘limiga qarang.

Ko‘rsatmalar

invaziv aspergillyoz;

kandidoz infeksiyalarining og‘ir invaziv shakllari (shu jumladan S. krusei);

qizilo‘ngach kandidozi;

neytropeniyasiz bemorlarda kandidemiya;

Scedosporium spp va Fusarium spp keltirib chiqaradigan og‘ir zamburug‘li infeksiyalar;

yuqori xavf guruhidagi (allogen suyak ko‘migi retsipiyentlari, leykoz qaytalanishi bilan og‘rigan bemorlar) immun tizimi faoliyati pasaygan, isitma va neytropeniya bilan og‘rigan bemorlarda "portlovchi" zamburug‘li infeksiyalarning oldini olish.

Qo‘llash usuli va dozalari

Vorikonazolni ovqatdan 1 soat oldin yoki 1 soat keyin ichish kerak.

12 yoshdan katta kattalar va o‘smirlarda qo‘llash (12 yoshdan 14 yoshgacha - tana vazni ≥ 50 kg; 15 yosh va undan katta - tana vaznidan qat’i nazar).

Vorikonazolni qo‘llashni tavsiya etilgan to‘yintiruvchi dozadan boshlash kerak, toki birinchi kundayoq zardobda muvozanatga yaqin konsentratsiyaga erishilsin.

To‘yintiruvchi doza - barcha ko‘rsatmalar (dastlabki 24 soat): tana vazni 40 kg va undan ortiq bo‘lgan bemorlar har 12 soatda 400 mg dan; tana vazni 40 kg dan kam bo‘lgan bemorlar har 12 soatda 200 mg dan.

Qo‘llab-quvvatlovchi doza - barcha ko‘rsatmalar (dastlabki 24 soatdan keyin): tana vazni 40 kg va undan ortiq bo‘lgan bemorlar har 12 soatda 200 mg dan; tana vazni 40 kg dan kam bo‘lgan bemorlar har 12 soatda 100 mg dan.

Dozani tanlash

Davolash samaradorligi yetarli bo‘lmaganda, tana vazni 40 kg va undan ortiq bo‘lgan bemorlarda qo‘llab-quvvatlovchi doza har 12 soatda 300 mg gacha oshirilishi mumkin. Tana vazni 40 kg dan kam bo‘lgan bemorlarda doza har 12 soatda 150 mg gacha oshirilishi mumkin.

Agar bemor preparatni yuqori dozada ko‘tara olmasa, u holda uni har 12 soatda 50 mg dan 200 mg gacha (yoki tana vazni 40 kg dan kam bo‘lgan bemorlarda har 12 soatda 100 mg dan) bosqichma-bosqich kamaytiriladi.

Fenitoinni vorikonazol bilan qo‘llash mumkin, agar vorikonazolning qo‘llab-quvvatlovchi dozasi har 12 soatda 200 dan 400 mg gacha oshirilsa (tana vazni 40 kg dan kam bo‘lgan bemorlarda har 12 soatda 100 dan 200 mg gacha).

Rifabutin va vorikonazolni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak, davolashdan kutilayotgan foyda xavfdan ustun bo‘lgan hollar bundan mustasno. Agar preparatlarni bir vaqtda qo‘llamaslik mumkin bo‘lmasa, vorikonazolning qo‘llab-quvvatlovchi dozasini har 12 soatda 200 dan 350 mg gacha oshirish kerak (tana vazni 40 kg dan kam bo‘lgan bemorlarda har 12 soatda 100 dan 200 mg gacha).

Edavirenz va vorikonazol bir vaqtda qo‘llanganda, vorikonazol dozasini kuniga 2 marta 400 mg gacha oshirish va edavirenz dozasini kuniga bir marta 300 mg gacha kamaytirish lozim. Vorikonazol bilan davolash to‘xtatilganda, efavirenz dozasini dastlabki darajagacha oshirish zarur.

Keksalarda qo‘llanilishi

Keksalarda dozani tuzatish talab etilmaydi.

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda qo‘llash

Buyrak funksiyasining buzilishi vorikonazol farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. Shu munosabat bilan, buyrak faoliyatining yengil, o‘rtacha yoki yaqqol buzilishi bo‘lgan bemorlarda vorikonazol dozasini tuzatish talab etilmaydi.

Vorikonazol gemodializ davomida 121 ml/min klirens bilan chiqariladi. To‘rt soatlik gemodializ seansi vorikonazol dozasining sezilarli qismini yo‘qotishga olib kelmaydi va uni tuzatishni talab qilmaydi.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda qo‘llash

"Jigar" transaminazalari (AJIT, ACT) faolligining oshishi bilan namoyon bo‘ladigan jigarning o‘tkir shikastlanishida dozani tuzatish talab etilmaydi. Bunday hollarda jigar funksiyasi ko‘rsatkichlarini yanada oshishini aniqlash maqsadida ularni nazorat qilishni davom ettirish tavsiya etiladi.

Jigar faoliyatining yengil yoki o‘rtacha og‘irlikdagi buzilishlari (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A va B sinflari) bo‘lgan bemorlarda vorikonazolning standart zarbdor dozasini tayinlash, qo‘llab-quvvatlovchi dozasini esa 2 baravar kamaytirish tavsiya etiladi. Jigar funksiyasining og‘ir buzilishi bo‘lgan bemorlarga vorikonazolni faqat kutilayotgan foyda ehtimoliy xavfdan ustun bo‘lgan hollardagina buyurish kerak, preparatni toksiklik belgilarini aniqlash maqsadida davolashni doimiy nazorat ostida olib borish zarur.

Bolalarda qo‘llanilishi

Preparatni faqat bola tabletkani yutib yuborishi mumkin bo‘lgan holdagina bolalarga buyurish kerak.

3 yoshdan 12 yoshgacha bo‘lgan bolalar va 12 yoshdan 14 yoshgacha bo‘lgan, tana vazni 50 kg dan kam bo‘lgan o‘smirlar

Agar bola tabletkalarni yuta olsa, u holda doza 50 mg ga karrali eng yaqin mg/kg gacha yaxlitlanadi va butun tabletkalar ko‘rinishida buyuriladi.

To‘yintiruvchi doza (dastlabki 24 soat): har 12 soatda 9 mg/kg vena ichiga; ichga qabul qilish tavsiya etilmaydi;

Qo‘llab-quvvatlovchi doza (dastlabki 24 soatdan keyin): har 12 soatda 9 mg/kg (maksimal doza kuniga 350 mg).

Bolalarda vorikonazolni ichish uchun qo‘llash bo‘yicha tavsiyalar uni kukun shaklida ichish uchun suspenziya tayyorlash uchun qo‘llash bo‘yicha tadqiqotlar asosida beriladi. Bolalarda ichish uchun suspenziya va tabletkalar tayyorlash uchun kukun shaklidagi vorikonazolning bioekvivalentligi o‘rganilmagan. Bolalarda ovqatning oshqozon-ichak traktidan o‘tishi sekinlashganligini hisobga olsak, tabletka holida ichilganda vorikonazolning so‘rilishi kattalardagiga qaraganda boshqacha bo‘lishi ehtimoldan xoli emas.

Farmakokinetikasi va bolalarda yuqori dozalarga chidamliligi o‘rganilmagan.

Jigar yoki buyrak faoliyati buzilgan 2 yoshdan 12 yoshgacha bo‘lgan bolalarda vorikonazolni qo‘llash o‘rganilmagan.

Dozani tuzatish

Noadekvat klinik javobda vorikonazol dozasi bosqichma-bosqich 1 mg/kg dan oshirilishi mumkin (yoki agar dastlab maksimal doza 350 mg qo‘llanilgan bo‘lsa, 50 mg dan). Agar bemor preparatning yuqori dozasini ko‘tara olmasa, u holda u bosqichma-bosqich 1 mg/kg dan kamaytiriladi (yoki agar dastlab 350 mg maksimal doza qo‘llanilgan bo‘lsa, 50 mg dan).

Nojo‘ya ta’sirlari

Eng keng tarqalgan nojo‘ya ta’sirlar ko‘rish qobiliyatining buzilishi, isitma, toshma, qusish, ko‘ngil aynishi, diareya, bosh og‘rig‘i, periferik shishlar va qorin og‘rig‘idir. Nojo‘ya ta’sirlar odatda yengil yoki o‘rtacha ifodalangan bo‘ladi. Preparat xavfsizligining yosh, irq yoki jinsga klinik jihatdan ahamiyatli bog‘liqligi aniqlanmagan.

Quyida preparatni qo‘llashda kuzatilgan va o‘tkazilayotgan terapiya bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar keltirilgan.

Nojo‘ya ta’sirlar chastotasini baholash mezonlari: juda tez-tez (> 1/10); tez-tez (> 1/100, < 1/10); tez-tez emas (> 1/1000, < 1/100); kamdan-kam (> 1/10000, < 1/1000); juda kamdan-kam (< 1/10000), shu jumladan alohida xabarlar.

Qon yaratish tizimi tomonidan: ko‘pincha - pansitopeniya, suyak ko‘migida qon yaratilishining pasayishi, trombotsitopeniya, leykopeniya, purpura, anemiya (shu jumladan, makrotsitar, mikrotsitar, normotsitar, megaloblastik, aplastik); kamdan-kam hollarda - agranulotsitoz, tarqalgan tomir ichi qon ivishi sindromi, limfadenopatiya, eozinofiliya.

Endokrin tizim tomonidan: kam hollarda - buyrak usti bezi po‘stlog‘ining yetishmovchiligi; kamdan kam hollarda - gipertireoz, gipotireoz.

Immun tizimi tomonidan: ko‘pincha - sinusitlar; kamdan kam hollarda - yuqori sezuvchanlik reaksiyalari, anafilaktoid reaksiyalar.

Moddalar almashinuvi tomonidan: ko‘pincha gipokaliyemiya, gipoglikemiya.

Ruhiy buzilishlar: ko‘pincha - gallyutsinatsiyalar, depressiya, xavotirlanish; kamdan kam hollarda - uyqusizlik.

Asab tizimi tomonidan: juda tez-tez - bosh og‘rig‘i; tez-tez - bosh aylanishi, hayajon, tremor, paresteziyalar, ongning chalkashishi; kamdan-kam - ataksiya, diplopiya, bosh miya shishi, vertigo, gipesteziya; kamdan-kam - tutqanoqlar, ensefalopatiya, Giyen-Barre sindromi, ekstrapiramidal buzilishlar, periferik neyropatiya.

Sezgi a’zolari tomonidan: juda tez-tez - ko‘rish buzilishlari (jumladan, ko‘rish idrokining buzilishi/kuchayishi, ko‘z oldida "parda" paydo bo‘lishi, rangni idrok etishning buzilishi, fotofobiya); kamdan-kam hollarda - ko‘ruv nervi so‘rg‘ichining shishishi, sklerit, blefarit, ko‘ruv nervi nevriti, nistagm; kamdan-kam hollarda - ko‘z to‘r pardasiga qon quyilishi, ko‘ruv nervi atrofiyasi, shox pardaning xiralashishi, okulogirik kriz, gipoakuziya, quloqlarda shovqin (jiringlash).

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: juda tez-tez - periferik shishlar; tez-tez - arterial bosimning pasayishi, tromboflebit, flebit; kamdan-kam hollarda - qorinchalar fibrillyatsiyasi, qorincha aritmiyalari, hushdan ketish, supraventrikulyar aritmiya, supraventrikulyar taxikardiya, bradikardiya, taxikardiya; kamdan-kam hollarda - qorincha taxikardiyasi (shu jumladan "torsade de pointes" tipidagi qorincha taxikardiyasi), to‘liq atrioventrikulyar blokada, Gis tutami oyoqchasining blokadasi, tugunli aritmiyalar, QT oralig‘ining uzayishi, limfangit.

Nafas olish tizimi tomonidan: ko‘pincha - respirator distress-sindrom, o‘pka shishi, nafas olishning buzilishi.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - ko‘ngil aynishi, qusish, diareya, qorin og‘rig‘i; kamdan-kam - qabziyat, duodenit, dispepsiya, gingivit, glossit, pankreatit, til shishi, peritonit; kamdan-kam - ta’m bilishning buzilishi.

Gepatobiliar tizim tomonidan: ko‘pincha - sariqlik, xolestatik sariqlik; kamdan-kam hollarda - xoletsistit, xolelitiaz, jigarning kattalashishi, gepatit, jigar yetishmovchiligi; kamdan kam hollarda - jigar komasi.

Teri va teri osti yog‘ kletchatkasi tomonidan: juda tez-tez - toshma; tez-tez - yuz shishi, xeylit, eritema, qichishish, makula toshmasi, papula toshmasi, fotosensibilizatsiya, alopetsiya, eksfoliativ dermatit; kamdan-kam hollarda - Stivens-Jonson sindromi, angionevrotik shish, allergik dermatit, dori-darmonli fiksatsiyalangan eritema, psoriaz, eshakemi; kamdan-kam hollarda - diskoid qizil yuguruk, ko‘p shaklli eritema, toksik epidermal nekroliz, psevdoporfiriya; chastotasi aniqlanmagan - yassi hujayrali saraton.

Suyak-mushak tizimi tomonidan: ko‘pincha - bel og‘rig‘i; kamdan-kam hollarda - artrit; kamdan-kam hollarda - gipertonus; chastotasi noma’lum - periostit.

Siydik ajratish tizimi tomonidan: ko‘pincha - o‘tkir buyrak yetishmovchiligi, gematuriya; kamdan-kam hollarda - albuminuriya, nefrit; kamdan-kam hollarda - buyrak kanalchalari nekrozi.

Laborator ko‘rsatkichlar: ko‘pincha - jigar funksional sinamalarining oshishi (shu jumladan alaninaminotransferaza, aspartataminotransferaza, ishqoriy fosfataza, gamma-glutamiltransferaza, laktatdegidrogenaza faolligining oshishi, bilirubin konsentratsiyasi), qon plazmasida kreatinin konsentratsiyasining oshishi; kamdan-kam hollarda - mochevina qoldiq azotining oshishi, giperxolesterinemiya.

Infeksiyalar va invaziyalar: ko‘pincha - gastroenterit; kamdan kam hollarda - psevdomembranoz kolit.

Umuman organizm tomonidan: juda tez-tez - isitma; ko‘pincha - titroq, asteniya, ko‘krak qafasidagi og‘riq, grippga o‘xshash sindrom.

Ko‘rish buzilishlari

Vorikonazol bilan davolanganda bemorlarning taxminan 21 foizida ko‘rish qobiliyatining buzilishi kuzatiladi: ko‘rishning xiralashishi, rang ko‘rishning o‘zgarishi yoki fotofobiya. Ko‘rish buzilishlari o‘tkinchi va to‘liq qaytuvchan bo‘lib, aksariyat hollarda 60 daqiqa ichida o‘z-o‘zidan yo‘qoladi. Vorikonazol takroran qo‘llanganda ularning ifodalanishi susayishi qayd etiladi. Ko‘ruv buzilishlari odatda yengil ifodalangan, kamdan-kam hollarda davolanishni to‘xtatishni talab qiladi va hech qanday uzoq muddatli oqibatlarga olib kelmaydi.

Vorikonazolning ta’sir mexanizmi noma’lum, garchi nishon organ ko‘pincha ko‘zning to‘r pardasi bo‘lsa-da. Vorikonazol sog‘lom ko‘ngillilarda elektroretinogrammadagi (ERG) to‘lqinlar amplitudasini pasaytirishi aniqlangan. Ushbu ERG o‘zgarishlari 29 kun davomida davolanish davom ettirilganda ko‘paymadi va vorikonazol to‘xtatilgandan so‘ng butunlay yo‘qoldi.

Parakoksidioidoz bilan og‘rigan bemorlarni vorikonazol bilan uzoq muddatli davolash (o‘rtacha 169 kun davomida) ko‘rish funksiyasiga klinik jihatdan sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi, bu ko‘rish o‘tkirligi, ko‘rish maydonlari, rangni idrok etish va kontrast sezuvchanlik testlari natijalari bilan tasdiqlandi.

Teri reaksiyalari

Vorikonazol bilan davolashda ko‘pincha teri reaksiyalari rivojlanadi, asosan, boshqa dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qabul qilayotgan jiddiy asosiy kasalliklari bo‘lgan bemorlarda. Aksariyat hollarda yengil yoki o‘rtacha ifodalangan teri toshmalari qayd etilgan. Vorikonazol bilan davolashda Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz va ko‘p shaklli eritema kabi og‘ir teri reaksiyalari kamdan-kam hollarda rivojlangan. Toshmalar paydo bo‘lganda bemorning ahvolini diqqat bilan kuzatib borish kerak, teri toshmalari avj olganida esa vorikonazolni bekor qilish maqsadga muvofiqdir. Vorikonazolni uzoq vaqt qabul qilgan bemorlarda terida fotosezgirlik reaksiyalari rivojlanishi mumkin ("Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Jigar funksiyasi ko‘rsatkichlari

Vorikonazol qabul qilgan bemorlarda "jigar" transaminazalari faolligining klinik ahamiyatli oshishi chastotasi 13,4% ni tashkil etadi. Aksariyat hollarda jigar funksiyasi ko‘rsatkichlari dozani o‘zgartirmasdan davolanishni davom ettirganda yoki uni korreksiya qilgandan so‘ng, shuningdek, terapiya to‘xtatilgandan so‘ng ham me’yorlashadi. Vorikonazol qo‘llanilganda, jiddiy asosiy kasalliklari bo‘lgan bemorlarda og‘ir gepatotoksiklik (sariqlik, gepatit va o‘limga olib keladigan jigar yetishmovchiligi) holatlari kam kuzatilgan.

Bolalar

Bolalarda vorikonazol bilan davolashning nojo‘ya ta’sirlari katta yoshdagi bemorlarnikiga o‘xshash. Postmarketing tadqiqotlari davomida teri reaksiyalarining ko‘proq uchrashi aniqlandi. Bundan tashqari, bolalarda vorikonazol bilan davolashda pankreatit rivojlanishi holatlari qayd etilgan.

Qarshi ko‘rsatmalar

Vorikonazolga yoki preparatning boshqa har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik.

Laktozani ko‘tara olmaslik, laktoza yetishmovchiligi, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi sindromi (chunki preparat tarkibida laktoza mavjud).

Vorikonazol va terfenadin, astemizol, sizaprid, pimozid, xinidin, sirolimus, everolimus, rifampitsin, karbamazepin va uzoq ta’sir etuvchi barbituratlar (masalan, fenobarbital), sporinya alkaloidlari (ergotamin, digidroergotamin), efavirenz (sutkasiga bir marta 400 mg va undan yuqori dozada), ritonavirni yuqori dozalarda (sutkasiga 2 marta 400 mg va undan yuqori), teshik dalachoy preparatlarini bir vaqtda qo‘llash ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri" bo‘limiga qarang).

Vorikonazolni standart dozada (200 mg sutkasiga 2 marta) rifabutin bilan bir vaqtda qo‘llash ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri" bo‘limiga qarang).

3 yoshgacha bo‘lgan bolalar yoshi (ushbu dori shakli uchun).

Ehtiyotkorlik bilan

Jigar funksiyasi yetishmovchiligining og‘ir darajasi.

Buyrak faoliyati yetishmovchiligining og‘ir darajasi.

Boshqa preparat-azol hosilalariga yuqori sezuvchanlik.

Proaritmik holatlar (QT intervalining tug‘ma yoki orttirilgan uzayishi, kardiomiopatiya, ayniqsa yurak yetishmovchiligi, sinusli bradikardiya, simptomatik aritmiya) mavjud bemorlarda.

Bir vaqtning o‘zida QT intervalini uzaytirishga qodir dorilarni qabul qilayotgan bemorlarda.

Gipokaliyemiya, gipomagniyemiya va gipokalsiyemiya kabi elektrolit buzilishlarini vorikonazol bilan davolash boshlanishidan oldin va preparatni qabul qilish vaqtida nazorat qilish va zarur bo‘lsa, tuzatish zarur.

Dozani oshirib yuborish

Dozani oshirib yuborish

Vorikonazol dozasini tasodifan oshirib yuborishning uchta holati ma’lum. Aytib o‘tilgan barcha holatlar tavsiya etilgan dozadan besh baravar ko‘p bo‘lgan vorikonazol vena ichiga yuborilgan bolalarda sodir bo‘lgan. 10 daqiqa davom etgan fotofobiyaning yagona holati haqida xabar bor.

Vorikonazolning antidoti noma’lum. Doza oshirib yuborilganda simptomatik va qo‘llab-quvvatlovchi davolash ko‘rsatilgan.

Vorikonazol gemodializda 121 ml/min klirens bilan chiqariladi. Doza oshirib yuborilgan taqdirda gemodializ vorikonazolning organizmdan chiqib ketishiga yordam berishi mumkin.

Ehtiyot choralari va qo‘llash xususiyatlari

Qo‘zg‘atuvchilarni ajratish va identifikatsiya qilish maqsadida ekish va boshqa laboratoriya tekshiruvlari (serologiya, gistopatologiya) uchun namunalar olishni davolash boshlanishidan oldin amalga oshirish lozim. Terapiya kultural va boshqa laboratoriya tekshiruvlari natijalari olinishidan oldin boshlanishi mumkin, ammo ular mavjud bo‘lsa, davolashni tegishli ravishda o‘zgartirish lozim.

Vorikonazolga nisbatan past sezuvchanlikka ega bo‘lgan klinik shtammlar ajratib olingan. Biroq, yuqori minimal so‘ndiruvchi konsentratsiyalar (MSK) har doim ham klinik samarasizlikni bashorat qilish imkonini bermaydi; boshqa azollarga chidamli mikroorganizmlar bilan zararlangan bemorlarda vorikonazol samarali bo‘lgan holatlar ma’lum. Klinik tadqiqotlarga kiritilgan bemorlarning murakkabligini hisobga olgan holda, in vitro faolligi va davolashning klinik natijalari o‘rtasidagi bog‘liqlikni baholash qiyin; ushbu preparatga sezuvchanlikni baholash imkonini beruvchi vorikonazolning chegaraviy konsentratsiyalari qiymatlari aniqlanmagan.

O‘ta sezuvchanlik

Boshqa azollarga sezuvchanligi yuqori bo‘lgan bemorlarga vorikonazolni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Yurak-qon tomir tizimining nojo‘ya ta’siri

Vorikonazolni qo‘llash elektrokardiogrammada QT oralig‘ining uzayishi bilan bog‘liq bo‘lib, bu ushbu asoratning rivojlanishiga hissa qo‘shishi mumkin bo‘lgan kardiotoksik kimyoterapiya, kardiomiopatiya, gipokaliyemiya va yondosh terapiya kabi ko‘plab xavf omillari bo‘lgan og‘ir bemorlarda qorinchalarning kamdan-kam uchraydigan titrash holatlari bilan kechadi.

Gepatotoksiklik

Vorikonazol bilan davolashda jigar tomonidan jiddiy reaksiyalar, jumladan klinik jihatdan namoyon bo‘ladigan gepatit, xolestaz va jigar hujayralari yetishmovchiligi, shu jumladan o‘lim bilan yakunlanadigan kamdan-kam (0,1-1%%) holatlar kuzatiladi. Jigar tomonidan noxush hodisalar asosan jiddiy kasalliklari, asosan qonning xavfli o‘smalari bo‘lgan bemorlarda kuzatiladi. Hech qanday xavf omillari bo‘lmagan bemorlarda jigar tomonidan o‘tkinchi reaksiyalar, jumladan gepatit va sariqlik kuzatiladi. Jigar funksiyasining buzilishlari odatda qaytuvchan bo‘lib, davolash to‘xtatilgandan keyin o‘tib ketadi. Vorikonazol bilan davolash vaqtida jigar funksiyasini, ayniqsa jigar sinamalari va bilirubinni muntazam nazorat qilib borish tavsiya etiladi. Vorikonazol bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin bo‘lgan jigar kasalligining klinik belgilari paydo bo‘lganda, terapiyani to‘xtatish maqsadga muvofiqligini muhokama qilish zarur. Jigar faoliyatini nazorat qilishni bolalarda ham, kattalarda ham o‘tkazish zarur.

Buyrakning nojo‘ya ta’sirlari

Vorikonazol qabul qilgan og‘ir bemorlarda o‘tkir buyrak yetishmovchiligi rivojlanish holatlari qayd etilgan, bu ehtimol asosiy yoki yondosh kasalliklarni nefrotoksik dori vositalari bilan davolash bilan bog‘liq bo‘lgan.

Buyrak funksiyasini kuzatish

Buyrak faoliyatining buzilish belgilarini aniqlash maqsadida bemorlarni kuzatib borish lozim. Buning uchun laboratoriya tekshiruvlarini o‘tkazish, xususan, qon zardobidagi kreatinin konsentratsiyasini aniqlash zarur.

Oshqozon osti bezi funksiyasini kuzatish

O‘tkir pankreatit rivojlanishi uchun xavf omillari bo‘lgan kattalar va bolalar (yaqinda o‘tkazilgan kimyoterapiya, gemopoetik o‘zak hujayralar transplantatsiyasi) vorikonazol bilan davolash imkoniyati masalasini hal qilish uchun tekshiruvdan o‘tishlari kerak.

Terining salbiy ta’sirlari

Vorikonazol bilan davolanganda bemorlarda Stivens-Jonson sindromi kabi eksfoliativ teri reaksiyalari kamdan-kam rivojlanadi. Agar bemorda eksfoliativ teri reaksiyalari rivojlansa, u holda vorikonazolni bekor qilish kerak.

Bundan tashqari, vorikonazolni uzoq vaqt qo‘llash terida fotosezgirlik reaksiyalari bilan kechadi. Davolanish vaqtida bemorlarga to‘g‘ridan-to‘g‘ri quyosh nurlarining kuchli yoki uzoq muddatli ta’siridan saqlanish tavsiya etiladi. Teri fotosezgirlik reaksiyalari va qo‘shimcha xavf omillari bo‘lgan bemorlarda uzoq muddatli terapiya fonida yassi hujayrali teri saratoni rivojlanishi holatlari haqida xabar berilgan. Agar bemorda yassi hujayrali saraton bilan bog‘liq bo‘lgan teri shikastlanishlari rivojlansa, u holda vorikonazol bilan davolashni to‘xtatish masalasini ko‘rib chiqish lozim.

Yuqumli bo‘lmagan periostit

Vorikonazol bilan uzoq vaqt davolanganda periostit rivojlanishi holatlari qayd etilgan. Vorikonazolni qo‘llash fonida bemorda suyaklarda og‘riq paydo bo‘lsa, periostitni istisno qilish va vorikonazol bilan davolashni davom ettirish masalasini ko‘rib chiqish lozim.

Biflurin preparati tabletkalari laktoza saqlaydi va laktozani ko‘tara olmaslik, laktaza tanqisligi, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi sindromi bo‘lgan bemorlarda qo‘llanilmasligi kerak.

Homiladorlik va laktatsiya davri

Homilador ayollarda vorikonazolni qo‘llash haqida yetarli ma’lumotlar yo‘q.

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, preparat yuqori dozalarda reproduktiv funksiyaga zaharli ta’sir ko‘rsatadi. Inson uchun ehtimoliy xavf noma’lum.

Vorikonazolni homilador ayollarda qo‘llamaslik kerak, ona uchun kutilayotgan foyda homila uchun ehtimoliy xavfdan aniq ustun bo‘lgan hollar bundan mustasno.

Vorikonazolning ko‘krak suti bilan chiqarilishi o‘rganilmagan. Preparat bilan davolash davrida emizishni to‘xtatish kerak.

Reproduktiv yoshdagi ayollar vorikonazolni qo‘llashda kontratsepsiyaning ishonchli usullaridan foydalanishlari kerak.

Bolalar

2 yoshgacha bo‘lgan bolalarda vorikonazolni qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi o‘rganilmagan. Vorikonazol 2 yosh va undan katta bolalarda jigar funksiyasini doimiy nazorat qilgan holda qo‘llash uchun ko‘rsatilgan. 2 yoshdan 12 yoshgacha bo‘lgan bolalarda ichga qabul qilinganda vorikonazolning biosinguvchanligi so‘rilishning buzilishi yoki tana vaznining kamayishi hisobiga pasayishi mumkin. Bunday hollarda vorikonazolni vena ichiga yuborish ko‘rsatilgan.

Avtomobil va murakkab mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri

Vorikonazol ko‘rishning vaqtinchalik va qaytariladigan buzilishlarini, shu jumladan ko‘z oldida "parda" paydo bo‘lishini, ko‘rish idrokining buzilishi/kuchayishini va/yoki fotofobiyani keltirib chiqarishi mumkin. Bunday alomatlar mavjud bo‘lganda, bemorlar potensial xavfli harakatlarni bajarishdan, xususan, avtomobil haydash yoki murakkab texnikadan foydalanishdan saqlanishlari kerak. Vorikonazol qabul qilinayotganda bemorlar tunda avtomobil boshqarmasliklari kerak.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri

Vorikonazol sitoxrom R450 - CYP2C19, CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlari ta’sirida metabolizmga uchraydi. Ushbu izofermentlarning ingibitorlari yoki induktorlari, mos ravishda, plazmadagi vorikonazol konsentratsiyasining oshishi yoki pasayishiga olib kelishi mumkin.

Vorikonazol CYP2C19, CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlari faolligini ingibirlaydi. Shu sababli, vorikonazol CYP450 ning ushbu izofermentlari tomonidan metabolizmga uchraydigan moddalarning plazma konsentratsiyasini oshirishi mumkin.

Vorikonazolni QT intervalini uzaytirishi mumkin bo‘lgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llashda ehtiyotkorlik talab etiladi. Vorikonazolni terfenadin, astemizol, sizaprid, pimozid yoki xinidin bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas, chunki ko‘rsatilgan preparatlar CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydi va vorikonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda ularning plazmadagi konsentratsiyasi oshishi ehtimoli mavjud.

Karbamazepin va uzoq ta’sir etuvchi barbituratlar (kuchli CYP450 induktorlari): Karbamazepin va uzoq ta’sir etuvchi barbituratlar (masalan, fenobarbital), ehtimol, plazmadagi vorikonazol konsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytiradi, garchi ularning o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan bo‘lsa-da. Vorikonazolni karbamazepin va uzoq ta’sir etuvchi barbituratlar bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.

Edavirenz (CYP450 induktori, CYP3A4 ingibitori va substrati): Edavirenz kuniga 400 mg dozada vorikonazol bilan har 12 soatda 200 mg dozada bir vaqtda qo‘llanganda 2 xil o‘zaro ta’sir aniqlandi. "Konsentratsiya - vaqt" farmakokinetik egri chizig‘i ostidagi maydonning (AUC) va vorikonazolning Cmax barqaror qiymatlari mos ravishda o‘rtacha 77% va 61% ga kamaydi, efovirenzning AUC va Cmax barqaror qiymatlari esa mos ravishda o‘rtacha 44% va 38% ga oshdi. Vorikonaz va afavirenzning terapevtik dozalarini bir vaqtda qo‘llash mumkin emas. Edavirenz va vorikonazol bir vaqtda qo‘llanganda, vorikonazol dozasini har 12 soatda 400 mg gacha oshirish va edavirenz dozasini sutkada bir marta 300 mg gacha kamaytirish lozim. Vorikonazol bilan davolash to‘xtatilganda, afavirenz dozasini dastlabki miqdorgacha (kuniga 400 mg) oshirish zarur.

Boshqa nukleozid bo‘lmagan teskari transkriptaza ingibitorlari (CYP3A4 substratlari, CYP450 ingibitorlari yoki induktorlari)

In vitro tadqiqotlari shuni ko‘rsatdiki, teskari transkriptazaning nukleozid bo‘lmagan ingibitorlari (NNIOT), masalan, delaverdin yoki nevirapin, vorikonazol metabolizmini ingibirlashi mumkin. Vorikonazol NNIOT metabolizmini susaytirishi mumkin.

Edavirenz vorikonazolning AUC va Cmax ko‘rsatkichlarining pasayishiga olib kelishi mumkinligi sababli, boshqa NIOTlar ham vorikonazol metabolizmiga xuddi shunday ta’sir ko‘rsatishi mumkinligini taxmin qilish mumkin. Vorikonazol va NNIOT bir vaqtning o‘zida qo‘llanganda, bemorlarni mumkin bo‘lgan toksik ta’sirlarni va/yoki terapevtik ta’sirning yo‘qligini aniqlash maqsadida kuzatish, zarur hollarda dozalarni tuzatish lozim.

Terfenadin, astemizol, sizaprid, pimozid va xinidin (CYP3A4 substratlari): garchi ushbu dorilar bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan bo‘lsa-da, vorikonazolni terfenadin, astemizol, sizaprid, pimozid yoki xinidin bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas, chunki ularning plazmadagi konsentratsiyasining oshishi QT intervalining uzayishiga va kamdan-kam hollarda "piruet" tipidagi qorincha taxikardiyasi rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Ko‘rsatilgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.

Qashqarbeda alkaloidlari (CYP3A4 substratlari): bu preparatlar bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan bo‘lsa-da, vorikonazol qashqarbeda alkaloidlari (ergotamin va digidroergotamin) konsentratsiyasining plazmada oshishiga va ergotizm rivojlanishiga sabab bo‘lishi mumkin. Qashqarbeda alkaloidlarini vorikonazol bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.

Rifampitsin (kuchli CYP450 induktori): rifampitsin (600 mg sutkada bir marta) vorikonazolning Smax va AUC0-t ko‘rsatkichini mos ravishda 93% va 96% ga pasaytiradi. Vorikonazol va rifampitsinni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.

Rifabutin (kuchli CYP450 induktori): Rifabutin (300 mg sutkasiga bir marta) vorikonazol (200 mg sutkasiga ikki marta) ning Smax va AUC0-t ko‘rsatkichlarini mos ravishda 69% va 78% ga pasaytiradi. Rifabutin kuniga bir marta 300 mg dozada va vorikonazol kuniga 2 marta 350 mg dozada bir vaqtning o‘zida buyurilganda, vorikonazolning Smmax va AUC0-t ko‘rsatkichlari kuniga 2 marta 200 mg dozada vorikonazol bilan monoterapiyadagi ko‘rsatkichlarga nisbatan 96% va 68% ni tashkil etdi. Vorikonazolni 400 mg dozada sutkasiga ikki marta va rifabutinni 300 mg dozada sutkasiga bir marta bir vaqtda qo‘llanilganda, vorikonazolning Smmax va AUC0-t ko‘rsatkichlari, mos ravishda, 200 mg dozada sutkasiga 2 marta yakka tartibda qabul qilinganidan 104% va 87% ga yuqori bo‘ldi. Vorikonazol kuniga 2 marta 400 mg dozada rifabutinning Smax va AUC0-t ko‘rsatkichini mos ravishda 195% va 331% ga oshiradi. Rifabutin va vorikonazolni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak, davolashdan kutilayotgan foyda xavfdan ustun bo‘lgan hollar bundan mustasno. Bu holda vorikonazolning ushlab turuvchi peroral dozasini sutkasiga 2 marta 200 mg dan 350 mg gacha oshirish kerak (tana vazni 40 kg dan kam bo‘lgan bemorlarda sutkasiga 2 marta 100 mg dan 200 mg gacha). Rifabutin va vorikonazol bilan bir vaqtda davolanganda, muntazam ravishda batafsil qon tahlili o‘tkazish va rifabutinning nojo‘ya ta’sirlarini (masalan, uveit) nazorat qilish tavsiya etiladi.

Ritonavir (kuchli CYP450 induktori, CYP3A4 ingibitori va substrati): vorikonazol bilan bir vaqtda qo‘llanilganda, ritonavir 400 mg dozada har 12 soatda muvozanat holatidagi Cmax va og‘iz orqali qabul qilinadigan vorikonazolning AUC ko‘rsatkichini mos ravishda o‘rtacha 66% va 82% ga pasaytirdi. Vorikonazol muvozanat holatidagi Cmax va ritonavir AUC ga sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi. Vorikonazol va ritonavirning past dozalari bir vaqtda qabul qilinganda, ritonavirning Cmax va AUC mos ravishda 25% va 13% ga, vorikonazolning Cmax va AUC mos ravishda 24% va 39% ga pasayishi qayd etildi. Vorikonazol va ritonavirning yuqori dozalarini (400 mg va undan yuqori) bir vaqtda qo‘llash mumkin emas. Vorikonazolni ritonavirning past dozalari bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak, vorikonazol bilan davolashdan kutilayotgan foyda xavfdan ustun bo‘lgan holatlar bundan mustasno.

Teshik dalachoy (sitoxrom P450 va P-glikoprotein induktori): teshik dalachoy preparatlari bilan bir vaqtda qo‘llanganda, vorikonazolning AUC ko‘rsatkichi 59% ga pasayishi kuzatiladi. Vorikonazol va teshik dalachoy preparatlarini bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 ingibitori): Vorikonazol va flukonazol bir vaqtda qo‘llanganda, vorikonazolning Cmax va AUC ko‘rsatkichlari mos ravishda 57% va 79% ga oshganligi qayd etildi. Vorikonazolning flukonazol farmakokinetikasiga ta’siri o‘rganilmagan. Vorikonazol va flukonazolni bir vaqtning o‘zida har qanday dozada qo‘llash tavsiya etilmaydi, dorilarni ketma-ket buyurish kerak.

Fenitoin (CYP2C9 substrati va kuchli CYP450 induktori): Fenitoin 300 mg dozada kuniga bir marta va vorikonazol 200 mg dozada kuniga 2 marta bir vaqtda qo‘llanganda, vorikonazolning Smax va AUC0-t ko‘rsatkichlari mos ravishda 49% va 69% ga pasayishi qayd etildi. Vorikonazol kuniga ikki marta 400 mg dozada fenitoinning Smax va AUC0-t miqdorini (kuniga bir marta 300 mg) mos ravishda 67% va 81% ga oshiradi. Vorikonazol va fenitoinni bir vaqtning o‘zida qo‘llashdan qochish kerak, kutilgan foyda ehtimoliy xavfdan ustun bo‘lgan hollar bundan mustasno. Fenitoin vorikonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda, plazmadagi fenitoin darajasini diqqat bilan nazorat qilish tavsiya etiladi. Fenitoinni vorikonazol bilan birga qo‘llash mumkin, agar uning qo‘llab-quvvatlovchi dozasi 200 mg dan 400 mg gacha sutkada 2 marta ichishga oshirilgan bo‘lsa (tana vazni 40 kg dan kam bo‘lgan bemorlarda 100 mg dan 200 mg gacha sutkada 2 marta ichishga).

Varfarin (CYP2C9 substrati): Vorikonazolni (300 mg sutkasiga 2 marta) varfarin (30 mg bir marta) bilan bir vaqtda qo‘llash maksimal protrombin vaqtining taxminan 2 baravar ortishi bilan kechdi. Varfarin va vorikonazol bir vaqtda buyurilganda protrombin vaqtini nazorat qilish, zarurat bo‘lganda varfarin dozasini tuzatish tavsiya etiladi.

Boshqa og‘iz orqali qabul qilinadigan antikoagulyantlar, masalan, fenprokumon, atsonokumarol (CYP2C9, CYP3A4 substratlari): garchi bu dorilar bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan bo‘lsa-da, shunga qaramay, vorikonazol, ehtimol, plazmadagi kumarinlar konsentratsiyasining oshishiga va protrombin vaqtining ortishiga olib kelishi mumkin. Agar kumarin preparatlarini qabul qilayotgan bemorlarga vorikonazol buyuriladigan bo‘lsa, protrombin vaqtini qisqa intervallar bilan nazorat qilish va shunga mos ravishda antikoagulyantlar dozasini tanlash zarur.

Benzodiazepinlar (CYP3A4 substratlari): garchi ushbu dorilar bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan bo‘lsa-da, shunga qaramay, vorikonazol CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam) ta’sirida metabolizmga uchraydigan benzodiazepinlarning plazma konsentratsiyasini oshirishi va uzoq muddatli sedativ ta’sirni rivojlantirishi mumkin. Ushbu preparatlarni bir vaqtda qo‘llashda benzodiazepin dozasini tuzatishning maqsadga muvofiqligini muhokama qilish tavsiya etiladi.

Sirolimus (CYP3A4 substrati): bir vaqtning o‘zida buyurilganda vorikonazol Sirolimusning Smax va AUC ko‘rsatkichini (2 mg dozada bir marta qabul qilinganda) mos ravishda 6,6 va 11 baravar oshiradi. Vorikonazol va sirolimusni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.

Siklosporin (CYP3A4 substrati): Buyrak ko‘chirib o‘tkazilgan va ahvoli barqaror bo‘lgan bemorlarda vorikonazol siklosporinning Smax va AUC ko‘rsatkichlarini mos ravishda 13% va 70% ga oshiradi. Siklosporin qabul qilayotgan bemorlarga vorikonazol buyurilganda, siklosporin dozasini ikki baravar kamaytirish va plazmadagi konsentratsiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi. Siklosporin konsentratsiyasining oshishi nefrotoksiklik bilan kechadi. Vorikonazol to‘xtatilgandan so‘ng, plazmadagi siklosporin konsentratsiyasini nazorat qilish va zarur bo‘lsa, uning dozasini oshirish zarur.

Takrolimus (CYP3A4 substrati): Vorikonazol va takrolimus (0,1 mg/kg bir marta) bir vaqtda qo‘llanganda, takrolimusning Smax va AUC ko‘rsatkichlari mos ravishda 117% va 221% ga oshishi qayd etiladi. Takrolimus qabul qilayotgan bemorlarga vorikonazol buyurilganda, uning dozasini uchdan bir qismigacha kamaytirish va plazmadagi konsentratsiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi. Takrolimus konsentratsiyasining oshishi nefrotoksiklik bilan kechadi. Vorikonazol to‘xtatilgandan so‘ng, takrolimusning plazmadagi konsentratsiyasini nazorat qilish va zarur bo‘lsa, uning dozasini oshirish zarur.

Everolimus (CYP3A4 substrati, P-glikoprotein substrati): Everolimus bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan bo‘lsa-da, ushbu kombinatsiyani qo‘llash mumkin emas, chunki vorikonazol birgalikda buyurilganda everolimus konsentratsiyasini sezilarli darajada oshirishi mumkin.

Oksikodon (CYP3A4 substrati): Vorikonazol bir vaqtning o‘zida ichga (birinchi sutkada har 12 soatda 400 mg va keyingi 2-4 sutkada har 12 soatda 200 mg dan) va oksikodon og‘iz orqali bir martalik 10 mg dozada qo‘llanilganda, uchinchi sutkada oksikodonning Cmax ko‘rsatkichi 1,7 marta, oksikodonning AUC ko‘rsatkichi esa 3,6 marta oshadi. Oksikodonning yarim chiqarilish davri ham 2 marta ortadi. Vorikonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda, narkotik analgetiklar keltirib chiqaradigan nojo‘ya ta’sirlarning oldini olish uchun oksikodon va CYP3A4 izofermenti (masalan, gidrokodon) ishtirokida metabolizmga uchraydigan boshqa uzoq ta’sir etuvchi opiatlar dozasini kamaytirishni ko‘zda tutish lozim. Oksikodon va boshqa uzoq muddatli narkotik analgetiklarni qo‘llash bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlarni aniqlash uchun sinchkovlik bilan monitoring o‘tkazish tavsiya etiladi.

Metadon (CYP3A4 substrati): Vorikonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda, farmakologik faol R-metadonning Cmax va AUC ko‘rsatkichlari mos ravishda 31% va 47% ga oshishi qayd etiladi. S-metadonning Cmax va AUC mos ravishda 65% va 103% ga oshdi. Metadon va vorikonazolni bir vaqtda qo‘llashda metadonning nojo‘ya ta’sirlarini, shu jumladan QT intervalining uzayishini aniqlash uchun sinchkovlik bilan monitoring o‘tkazish tavsiya etiladi. Metadon dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin.

Nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositalari (NYAQDV): Vorikonazol ibuprofenning (400 mg bir martalik) Cmax va AUC ni mos ravishda 20% va 100% ga, diklofenakning (50 mg bir martalik) Cmax va AUC ni esa mos ravishda 114% va 78% ga oshiradi. Vorikonazol va nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilar bir vaqtda qo‘llangan taqdirda, nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilarning mumkin bo‘lgan toksik ta’sirini aniqlash maqsadida bemorlarni kuzatish va zarur bo‘lsa, nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilar dozasini o‘zgartirish lozim.

Omeprazol (CYP2C19 ingibitori, CYP2C19 va CYP3A4 substrati): Omeprazol (40 mg kuniga bir marta) vorikonazolning Smax va AUC ko‘rsatkichlarini mos ravishda 15% va 41% ga oshiradi. Vorikonazol dozasini tuzatish talab etilmaydi.

Vorikonazol omeprazolning Smax va AUC ko‘rsatkichini mos ravishda 116% va 280% ga oshiradi. Omeprazol qabul qilayotgan bemorlarga vorikonazol buyurilganda, omeprazol dozasini ikki baravar kamaytirish tavsiya etiladi. Vorikonazol CYP2C19 ning substratlari bo‘lgan boshqa proton nasosi blokatorlarining metabolizmini ham ingibirlashi mumkin, bu esa ushbu preparatlarning plazmadagi konsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkin.

Peroral kontratseptivlar

Etinilestradiol (CYP2C19 ingibitori, CYP3A4 substrati): vorikonazol va noretisteron/etinilestradiol bir vaqtda qo‘llanganda (1 mg/0,035 mg dozada kuniga bir marta) noretisteronning Smx va AUC mos ravishda 15% va 53% ga, etinilestradiolning Smx esa 61% ga oshishi qayd etildi. Vorikonazol va peroral kontratseptivlar bir vaqtda qo‘llanganda, kontratseptivlarning nojo‘ya ta’sirlarini aniqlash uchun monitoring o‘tkazilishi lozim.

Qisqa ta’sir qiluvchi narkotik analgetiklar: o‘tkazilgan tadqiqot natijalariga ko‘ra, vorikonazol va fentanil bir vaqtda qo‘llanilganda (5 mg/kg dozada bir marta) fentanilning AUC ko‘rsatkichi 1,34 baravarga oshganligi qayd etildi. Vorikonazol va alfentanil bir vaqtda qo‘llanganda alfentanilning AUC ko‘rsatkichi 6 martaga oshganligi qayd etildi. Vorikonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda fentanil, alfentanil yoki tuzilishi bo‘yicha alfentanilga o‘xshash va CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydigan boshqa qisqa ta’sirli opiatlar dozasini kamaytirish masalasini ko‘rib chiqish lozim. Opiatlarning nojo‘ya ta’sirlarini, jumladan, nafas olishning sekinlashishini aniqlash uchun sinchiklab monitoring o‘tkazish tavsiya etiladi.

Statinlar (CYP3A4 substratlari): in vitro sharoitida vorikonazol lovastatin metabolizmini (inson jigari mikrosomalarida) ingibirlaydi. Shu sababli, vorikonazol CYP3A4 ta’sirida metabolizmga uchraydigan statinlarning plazma konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Statinlar konsentratsiyasining oshishi ba’zan rabdomioliz rivojlanishi bilan kechdi.

Vorikonazol va statinlar bir vaqtda qo‘llanilganda, statin dozasini kamaytirishning maqsadga muvofiqligini baholash tavsiya etiladi.

Sulfonilmochevina hosilalari (CYP2C9 substratlari): Vorikonazol plazmadagi sulfonilmochevina hosilalari (masalan, tolbutamid, glipizid va glibenklamid) konsentratsiyasini oshirishi va gipoglikemiyaga olib kelishi mumkin. Bu preparatlar va vorikonazol bir vaqtda qo‘llanganda qondagi glyukoza konsentratsiyasini diqqat bilan nazorat qilish kerak. Sulfonilmochevina hosilalari dozasini kamaytirish masalasini ko‘rib chiqish tavsiya etiladi.

Bo‘rigul alkaloidlari (CYP3A4 substratlari): Vorikonazol plazmada bo‘rigul alkaloidlari (masalan, vinkristin va vinblastin) miqdorini oshirishi va neyrotoksiklikni keltirib chiqarishi mumkin. Zubturum alkaloidlari dozasini kamaytirish masalasini ko‘rib chiqish tavsiya etiladi.

Indinavir (ingibitor va CYP3A4 substrati): indinavir (800 mg sutkasiga uch marta) vorikonazolning Smx va AUC ko‘rsatkichlariga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi. Vorikonazol indinavirning Smax, Smin va AUC ko‘rsatkichlariga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi (800 mg dan kuniga 3 marta). Bir vaqtning o‘zida qo‘llanilganda dorilar dozasini tuzatish talab etilmaydi.

OIV proteazasining boshqa ingibitorlari (substratlar va CYP3A4 ingibitorlari): in vitro tadqiqotlari shuni ko‘rsatadiki, vorikonazol OIV proteazasi ingibitorlari (masalan, sakvinavir, amprenavir va nelfinavir) metabolizmini ingibirlashi mumkin. In vitro tadqiqotlari, shuningdek, OIV proteaza ingibitorlari vorikonazol metabolizmini bostirishi mumkinligini ko‘rsatdi. Vorikonazol OIV proteaza ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llangan taqdirda, mumkin bo‘lgan toksik ta’sirlarni va/yoki ta’sir yetishmovchiligini aniqlash maqsadida bemorlarni kuzatish lozim. Dozalarni o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Simetidin (CYP450 nospetsifik ingibitori, oshqozon shirasining pH ko‘rsatkichini oshiradi): Simetidin (400 mg sutkasiga 2 marta) vorikonazolning Smax va AUC ko‘rsatkichlarini mos ravishda 18% va 23% ga oshiradi. Bir vaqtda qo‘llanganda dozani tuzatish talab etilmaydi.

Ranitidin (oshqozon shirasining pH ko‘rsatkichini oshiradi): ranitidin (150 mg sutkasiga 2 marta) vorikonazolning Smx va AUC ko‘rsatkichlariga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi. Vorikonazol dozasini tuzatish talab etilmaydi.

Makrolidlar guruhi antibiotiklari: eritromitsin (CYP3A4 ingibitori) 1 g dozada sutkasiga 2 marta va azitromitsin 500 mg dozada sutkasiga bir marta vorikonazolning Smx va AUC ko‘rsatkichlariga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi. Makrolidlarning vorikonazol farmakokinetikasiga ta’siri o‘rganilmagan. Bir vaqtda qo‘llanganda dozani tuzatish talab etilmaydi.

Prednizolon (CYP3A4 substrati): Vorikonazol prednizolonning Smmax va AUC ko‘rsatkichini (60 mg bir marta) mos ravishda 11% va 34% ga oshiradi. Bir vaqtda qo‘llanganda dozani tuzatish talab etilmaydi.

Digoksin (R-glikoprotein substrati): vorikonazol digoksinning Smx va AUC ga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi (0,25 mg dozada sutkada bir marta qo‘llanganda). Bir vaqtning o‘zida qo‘llanilganda dozalarni tuzatish talab etilmaydi.

Mikofenol kislotasi (UDF-glyukuroniltransferaza substrati): vorikonazol mikofenol kislotasining Smx va AUC ga ta’sir ko‘rsatmaydi (1 g bir marta). Bir vaqtda qo‘llanganda dozani tuzatish talab etilmaydi.

Chiqarish shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar, 50 mg, 200 mg.

Dori vositasining birlamchi o‘rami

Polivinilxlorid plyonkasi va laklangan alyuminiy bosma folgasidan tayyorlangan konturli yacheykali o‘ramga 2, 7 yoki 10 tadan tabletka solinadi.

10, 14, 28, 30, 50, 56, 100 tabletkadan birinchi ochishni nazorat qilgan holda qopqog‘i tortiladigan polimer bankaga solinadi. Bo‘sh joy tibbiy paxta bilan to‘ldiriladi. Bankalarga etiketka yoki yozuv qog‘ozidan yoki o‘zi yelimlanadigan polimer materiallardan etiketkalar yopishtiriladi.

Dori vositasining ikkilamchi qadog‘i

1 konturli yacheykali o‘ramda 2, 7 yoki 10 ta tabletka tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga iste’mol idishlari uchun karton qutiga joylashtiriladi. 7 ta tabletkadan 2, 4 yoki 8 ta konturli yacheykali o‘ramlar tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga iste’mol idishlari uchun karton qutiga joylashtiriladi. 10 ta tabletkadan 3, 5 yoki 10 ta konturli yacheykali o‘ramlar tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga iste’mol idishlari uchun karton qutiga joylashtiriladi. Paketlar guruhli o‘ramga joylashtiriladi.

1 ta banka tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga iste’mol idishlari uchun karton qutiga joylashtiriladi. Paketlar transport idishiga joylanadi.

In-bulk

500 va 1000 ta tabletka birinchi ochishni nazorat qilgan holda qopqog‘i tortiladigan polimer bankaga solinadi. Bo‘sh joy tibbiy paxta bilan to‘ldiriladi. Bankalarga etiketka yoki yozuv qog‘ozidan yoki o‘zi yelimlanadigan polimer materiallardan etiketkalar yopishtiriladi.

Saqlash shartlari

Ishlab chiqaruvchining asl qadog‘ida 25 °C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Qadoqda ko‘rsatilgan muddat o‘tgandan keyin ishlatilmasin.

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

"Farmasintez" AJ

Rossiya, 664007, Irkutsk shahri, Krasnogvardeyskaya ko‘chasi, 23-uy, 3-xona.