Fluzamed kapsulalari 150 mg №1 (1 blister)

Tarkib

Ta’sir etuvchi modda: flukonazol;

1 kapsula 150 mg flukonazol saqlaydi.

Boshqa tarkibiy qismlar: mikrokristallik sellyuloza; laktoza, monogidrat; magniy stearat; natriy laurilsulfat; jelatin kapsulasi: temir oksidi qora (E 172), temir oksidi sariq (E 172), titat dioksidi (E 171), jelatin.

Dori shakli

Kapsulalari qattiq.

Asosiy fizik-kimyoviy xususiyatlari: qattiq jelatinli kapsulalar, o‘lchami №1, qopqog‘i va korpusi xira och yashil rangda bo‘lib, oqdan deyarli oq ranggacha bo‘lgan kukunni o‘z ichiga oladi.

Farmakoterapevtik guruh

Tizimli qo‘llash uchun zamburug‘larga qarshi vositalar. Triazol hosilalari. ATX kodi: J02AC01.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Qilmish mexanizmi.

Flukonazol triazol sinfiga mansub zamburug‘larga qarshi vosita hisoblanadi. Uning birlamchi ta’sir mexanizmi zamburug‘li ergosterol biosintezining ajralmas bosqichi bo‘lgan sitoxrom R450 vositasida zamburug‘li 14-alfa-lanosterol-demetillanishni susaytirishdir. 14-alfa-metil-sterollarning to‘planishi zamburug‘ hujayrasi membranasi tomonidan ergosterolning keyingi yo‘qolishi bilan bog‘liq bo‘lib, flukonazolning zamburug‘larga qarshi faolligi uchun javob berishi mumkin. Flukonazol sut emizuvchilarning turli sitoxrom R450 ferment tizimlariga qaraganda zamburug‘larning sitoxrom R450 fermentlariga nisbatan selektivroqdir.

Flukonazolni 50 mg/sut dozada 28 kun davomida qo‘llash erkaklarda qon plazmasidagi testosteron darajasiga yoki reproduktiv yoshdagi ayollarda endogen steroidlar darajasiga ta’sir qilmaydi. Flukonazol 200-400 mg/sut dozada sog‘lom erkak ko‘ngillilarda endogen steroidlar darajasiga yoki adrenokortikotrop gormon stimulyatsiyasiga javobga klinik ahamiyatga ega ta’sir ko‘rsatmaydi.

Antipirin bilan o‘zaro ta’sirini o‘rganish shuni ko‘rsatdiki, 50 mg flukonazolni bir marta yoki ko‘p marta qo‘llash antipirin metabolizmiga ta’sir qilmaydi.

In vitro sezgirligi .

Flukonazol in vitro eng ko‘p uchraydigan Candida turlariga (jumladan, C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis) nisbatan zamburug‘larga qarshi faollik ko‘rsatadi. C. glabrata flukonazolga nisbatan past sezuvchanlikni namoyon etadi, C. krusei va C. auris esa unga chidamlidir.

Shuningdek, flukonazol in vitro sharoitida ham Cryptococcus neoformans va Cryptococcus gattii ga, ham endemik mog‘or zamburug‘lari Blastomices dermatitidis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum va Paracoccidioides brasiliensis ga qarshi faollik ko‘rsatadi.

Farmakokinetik va farmakodinamik xossalarning o‘zaro bog‘liqligi.

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqot natijalariga ko‘ra, Candida turlari keltirib chiqaradigan mikozlarning eksperimental modellariga qarshi minimal ingibirlovchi konsentratsiya va samaradorlik o‘rtasida bog‘liqlik mavjud. Klinik tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, "konsentratsiya-vaqt" (AUC) farmakokinetik egri chizig‘i ostidagi maydon va flukonazol dozasi o‘rtasida chiziqli bog‘liqlik mavjud (taxminan 1:1). Shuningdek, AUC yoki doza va og‘iz kandidozi va kamroq darajada kandidemiyani davolashda ijobiy klinik javob o‘rtasida to‘g‘ridan-to‘g‘ri, ammo yetarli bo‘lmagan bog‘liqlik mavjud. Xuddi shunday, flukonazol yuqori minimal ingibirlovchi konsentratsiyaga ega bo‘lgan shtammlar keltirib chiqaradigan infeksiyalarni davolash qoniqarsizroq.

Rezistentlik mexanizmi.

Candida avlodiga mansub mikroorganizmlar azol zamburug‘larga qarshi vositalarga nisbatan ko‘plab chidamlilik mexanizmlarini namoyon etadi. Flukonazol bir yoki undan ortiq chidamlilik mexanizmlariga ega bo‘lgan zamburug‘ shtammlariga qarshi yuqori minimal ingibirlovchi konsentratsiyani ko‘rsatadi, bu in vivo va klinik amaliyotda samaradorlikka salbiy ta’sir ko‘rsatadi. Candida spp superinfeksiyasi rivojlanishi holatlari haqida xabar berilgan. , C. albicans dan boshqa turlar, ular ko‘pincha past sezuvchanlikka ega bo‘lgan (C. glabrata) yoki flukonazolga sezgir bo‘lmagan (masalan, C. krusei, C. auris). Bunday holatlarni davolash uchun zamburug‘larga qarshi muqobil vositalardan foydalanish lozim.

Nazorat nuqtalari (Antimikrob vositalarga sezuvchanlikni o‘rganish bo‘yicha Yevropa qo‘mitasi tavsiyalariga muvofiq).

Farmakokinetik/farmakodinamik ma’lumotlar, in vitro sezuvchanlik va klinik javobni o‘rganishga asoslanib, Candida avlodiga mansub mikroorganizmlar uchun flukonazolning nazorat nuqtalari aniqlandi. Ular ma’lum bir tur bilan bog‘liq bo‘lmagan nazorat nuqtalariga taqsimlandi, ular asosan farmakokinetik/farmakodinamik ma’lumotlar asosida aniqlandi va minimal ingibirlovchi konsentratsiya bo‘yicha ma’lum bir turlarga va ma’lum bir tur bilan bog‘liq bo‘lgan nazorat nuqtalariga taqsimlanmadi. , ular ko‘pincha odamlardagi infeksiyalar bilan bog‘liq. Bu nazorat nuqtalari quyida keltirilgan.

Zamburug‘larga qarshi vosita

Muayyan tur bilan bog‘liq nazorat nuqtalari

S ≤ / R >

Muayyan a turi bilan bog‘liq bo‘lmagan nazorat nuqtalari

S ≤ / R >

Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicals -

Flukonazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4

S = sezgir;

R = rezistent;

A - ma’lum bir tur bilan bog‘liq bo‘lmagan nazorat nuqtalari, ular ko‘proq darajada farmakokinetik/farmakodinamik ma’lumotlar asosida aniqlangan va minimal ingibirlovchi konsentratsiya bo‘yicha ma’lum turlarga taqsimlanishiga bog‘liq emas. Ular faqat o‘ziga xos nazorat nuqtasi bo‘lmagan mikroorganizmlarda o‘rganildi;

sezuvchanlik tadqiqotlari tavsiya etilmaydi, chunki bu tur dori terapiyasining maqsadi hisoblanmaydi;

IE - ushbu tur dori terapiyasining maqsadi ekanligi haqida dalillar yetarli emas.

Farmakokinetika

Flukonazolning farmakokinetik xususiyatlari v/i va og‘iz orqali qo‘llanganda o‘xshash.

Absorbsiya.

Flukonazol og‘iz orqali qabul qilinganda yaxshi so‘riladi va qon plazmasidagi flukonazol darajasi hamda tizimli biosinguvchanligi qon plazmasidagi flukonazol darajasining 90% idan oshadi, bunga uni yuborish orqali erishiladi. Bir vaqtning o‘zida ovqat iste’mol qilish flukonazolni og‘iz orqali qabul qilishda uning so‘rilishiga ta’sir qilmaydi. Qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasiga (Smax) flukonazol och qoringa qabul qilingandan keyin 0,5-1,5 soat o‘tgach erishiladi. Flukonazolning qon plazmasidagi konsentratsiyasi dozaga proporsionaldir. Muvozanatli 90% konsentratsiyaga flukonazol bilan davolashning 4-5 kunida, kuniga 1 marta ko‘p marta qo‘llanilganda erishiladi. 90% darajasidagi muvozanatli konsentratsiyaga davolashning 2-kunida, 1-kuni yuklovchi dozani qo‘llash orqali erishiladi, bu odatdagi kunlik dozadan ikki baravar ko‘pdir.

Bo‘lish.

Taqsimlanish hajmi taxminan organizmdagi umumiy suyuqlik miqdoriga teng. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi past (11-12%).

Flukonazol organizmning barcha o‘rganilayotgan suyuqliklariga yaxshi o‘tadi. So‘lak va balg‘amdagi flukonazol miqdori qon plazmasidagi flukonazol konsentratsiyasiga o‘xshash bo‘ladi. Zamburug‘li meningit bilan og‘rigan bemorlarda orqa miya suyuqligidagi flukonazol miqdori qon plazmasidagi konsentratsiyasining 80% iga yetadi.

Terida flukonazolning plazma konsentratsiyasidan yuqori konsentratsiyasi shox qavat, epidermis, derma va terda erishiladi. Flukonazol muguz qavatda to‘planadi. 50 mg dozada kuniga 1 marta qo‘llanilganda, 12 kunlik davolanishdan so‘ng flukonazol konsentratsiyasi 73 mkg/g ni tashkil etdi va davolash tugagandan 7 kun o‘tgach, konsentratsiya hali ham 5,8 mkg/g ni tashkil etdi. Haftasiga 1 marta 150 mg dozada qo‘llanilganda, davolanishning 7-kunida flukonazol konsentratsiyasi 23,4 mkg/g ni tashkil etdi; keyingi dozani qo‘llashdan 7 kun o‘tgach, konsentratsiya hali ham 7,1 mkg/g ni tashkil etdi.

Flukonazolning tirnoqlardagi konsentratsiyasi 4 oy davomida 150 mg dan haftasiga 1 marta qo‘llanilgandan so‘ng sog‘lom ko‘ngillilarda 4,05 mkg/g va tirnoq kasalliklarida 1,8 mkg/g ni tashkil etdi; flukonazol davolash tugaganidan 6 oy o‘tgach, tirnoq namunalarida aniqlandi.

Metabolizm.

Flukonazol kam darajada metabolizmga uchraydi. Radioaktiv izotoplar bilan nishonlangan doza yuborilganda, faqat 11% flukonazol siydik bilan o‘zgargan holda chiqariladi. Flukonazol CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlarining o‘rtacha ingibitori, shuningdek, CYP2C19 izofermentining kuchli ingibitori hisoblanadi.

Xulosa.

Qon plazmasidan yarim chiqarilish davri (t1/2) 30 soat atrofida. Flukonazolning katta qismi buyraklar orqali chiqariladi, bunda yuborilgan dozaning 80% i siydikda o‘zgarmagan holda bo‘ladi. Flukonazol klirensi kreatinin klirensiga proporsionaldir. Aylanib yuruvchi metabolitlar aniqlanmadi.

Uzoq muddatli t1/2 qin kandidozida flukonazolni bir marta, shuningdek, boshqa ko‘rsatmalarda haftasiga 1 marta qo‘llash imkonini beradi.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga qo‘llash.

Og‘ir darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (koptokcha filtratsiyasi tezligi t1/2 30 dan 98 soatgacha oshadi. Shuning uchun bu toifadagi bemorlarga flukonazol dozasini kamaytirish kerak. Flukonazol gemodializ yo‘li bilan va kamroq darajada intraperitoneal dializ yo‘li bilan chiqariladi. Qon plazmasida gemodiy seansi taxminan 50% ni tashkil etadi.

Emizish davrida qo‘llash.

Bir martalik 150 mg dozani qabul qilgandan keyin 48 soat davomida flukonazolning qon plazmasi va ona sutidagi konsentratsiyasi emizikli bolalarni emizishni vaqtincha yoki doimiy to‘xtatgan 10 nafar laktatsiya davridagi ayollar ishtirokida farmakokinetik tadqiqot jarayonida baholandi. Ona sutida flukonazol onaning qon plazmasida qayd etilgan o‘rtacha konsentratsiyaning taxminan 98% ini tashkil etdi. Doza qabul qilingandan 5,2 soat o‘tgach, ona sutida o‘rtacha Smax 2,61 mg/l ni tashkil etdi. Go‘dakning ona sutidan olgan kunlik flukonazol dozasi (agar sutning o‘rtacha iste’moli 150 ml/kg/sutka deb hisoblansa), sutdagi o‘rtacha Cmax asosida hisoblab chiqilganda, 0,39 mg/kg/sutkaga teng bo‘lib, yangi tug‘ilgan chaqaloqqa tavsiya etilgan dozaning taxminan 40 foizini tashkil etadi (yosh:

Bolalarni qo‘llash.

Farmakokinetik ma’lumotlar 5 ta tadqiqot davomida 113 nafar bolada baholandi: 2 ta bir martalik tadqiqot, 2 ta ko‘p martalik tadqiqot va 1 ta muddatidan oldin tug‘ilgan chaqaloqlarda o‘tkazilgan tadqiqot.

9 oylikdan 15 yoshgacha bo‘lgan bolalarga 2-8 mg/kg flukonazol yuborilgandan so‘ng, AUC 1 mg/kg dozada taxminan 38 mkg*soat/ml ni tashkil etdi. Takroriy qo‘llanilgandan so‘ng, flukonazolning qon plazmasidagi o‘rtacha t1/2 miqdori 15-18 soat oralig‘ida o‘zgarib turdi; taqsimlanish hajmi 880 ml/kg ni tashkil etdi. Taxminan 24 soatni tashkil etgan uzoqroq t1/2 flukonazolning bir martalik qo‘llanilishidan keyin kuzatildi. Bu ko‘rsatkich 11 kunlikdan 11 oylikkacha bo‘lgan bolalarga 3 mg/kg dozani vena ichiga bir marta qo‘llangandan so‘ng t1/2 flukonazol bilan taqqoslanadi. Ushbu yosh guruhidagi bemorlarda taqsimlanish hajmi taxminan 950 ml/kg ni tashkil etdi.

Yangi tug‘ilgan chaqaloqlarga flukonazolni qo‘llash tajribasi gestatsiya muddati taxminan 28 hafta bo‘lgan 12 nafar chala tug‘ilgan chaqaloqlarning farmakokinetik tadqiqotlari bilan cheklangan. Birinchi dozani qo‘llashdagi o‘rtacha yosh 24 soat (9 dan 36 soatgacha); tug‘ilgandagi o‘rtacha tana vazni 900 g (750 dan 1100 g gacha). 7 nafar bemor uchun tadqiqot protokoli bajarildi. Flukonazolning maksimal 5 ta inyeksiyasi 6 mg/kg dozada har 72 soatda yuborildi. O‘rtacha t1/2 1-kuni 74 soatni (44-185) tashkil etdi, so‘ngra 7-kuni 53 soatgacha (30-131) va 13-kuni 47 soatgacha (27-68) pasaydi. AUC (mkg*soat/ml) 1-kuni 271 (173-385) ni tashkil etdi, 7-kuni 490 (292-734) gacha oshdi, so‘ngra 13-kuni 360 (167-566) gacha kamaydi. Taqsimlanish hajmi (ml/kg) 1-kuni 1183 (1070-1470) ni tashkil etdi, 7-kuni 1184 (510-2130) gacha va 13-kuni 1328 (1040-1680) gacha oshdi.

Keksa yoshdagi bemorlarga qo‘llash.

Farmakokinetik tadqiqot 50 mg flukonazolni og‘iz orqali qabul qilgan 22 nafar bemor (65 yoshdan yuqori) ishtirokida o‘tkazildi. 10 nafar bemor bir vaqtning o‘zida diuretiklar qabul qilgan. Cmax 1,54 mkg/ml ni tashkil etdi va flukonazol qo‘llanilgandan keyin 1,3 soat ichida erishildi. O‘rtacha AUC 76,4±20,3 mkg*soat/ml ni tashkil etdi. O‘rtacha t1/2 - 46,2 soat. Bu farmakokinetik ko‘rsatkichlar kichik yoshdagi sog‘lom ko‘ngillilarnikiga nisbatan yuqori. Bir vaqtning o‘zida diuretiklarni qo‘llash Cmax va AUC ga sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi. Shuningdek, ushbu yosh guruhidagi bemorlarda kreatinin klirensi (74 ml/min), siydik bilan o‘zgarmagan holda ekskretsiyalangan flukonazol foizi (0-24 soat, 22%) va flukonazolning buyrak klirensi (0,124 ml/min/kg) kichik ko‘ngillilarning xuddi shunday ko‘rsatkichlaridan past edi. Shuning uchun keksa yoshdagi bemorlarda farmakokinetikaning o‘zgarishi buyrak funksiyasi parametrlariga bog‘liq.

Ko‘rsatmalar

Mahalliy davolash maqsadga muvofiq bo‘lmagan o‘tkir vaginal kandidoz. Mahalliy davolash maqsadga muvofiq bo‘lmaganda kandidozli balanit.

Dori vositasi bilan davolashni kultural va boshqa laboratoriya tekshiruvlari natijalarini olishga kirishish mumkin, ammo tekshiruv natijalari olingandan so‘ng infeksiyaga qarshi davolashni tegishli ravishda tuzatish lozim.

Zamburug‘ga qarshi vositalarni qo‘llash bo‘yicha rasmiy tavsiyalarni inobatga olish zarur.

Qarshi ko‘rsatmalar

Flukonazol, boshqa azol birikmalar yoki dori vositasining boshqa yordamchi moddalariga yuqori sezuvchanlik. Flukonazolni kuniga 400 mg va undan yuqori dozalarda ko‘p marta qabul qiluvchi bemorlarga flukonazol va terfenadinni bir vaqtning o‘zida qo‘llash (ko‘p marta qo‘llashning o‘zaro ta’sirini o‘rganish natijalariga ko‘ra). Flukonazol va QT intervalini uzaytiruvchi va CYPZA4 fermenti yordamida metabolizmga uchraydigan boshqa dori vositalarini, masalan, sizaprid, astemizol, pimozid, xinidin va eritromitsinni bir vaqtda qo‘llash ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limlariga qarang).

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar

Flukonazol va quyida aytib o‘tilgan dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.

Sizaprid.

Yurak tomonidan nojo‘ya ta’sirlar rivojlanishi, jumladan, flukonazol va sizapridni bir vaqtning o‘zida qo‘llagan bemorlarda piruet tipidagi paroksizmal qorincha taxikardiyasi haqida xabar berilgan. Nazorat ostida o‘tkazilgan tadqiqot shuni ko‘rsatdiki, bir vaqtning o‘zida 200 mg flukonazolni kuniga 1 marta va 20 mg sizapridni kuniga 4 marta qo‘llash qon plazmasida sizaprid miqdorining sezilarli darajada oshishiga va QT intervalining uzayishiga olib keldi. Bu vositalarni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Terfenadin.

Azol zamburug‘ga qarshi dori vositalarini terfenadin bilan bir vaqtda qo‘llagan bemorlarda QTc intervalining uzayishi natijasida yuzaga kelgan og‘ir yurak aritmiyasi rivojlanishi holatlari tufayli, ushbu vositalarning o‘zaro ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazildi. Bir tadqiqot jarayonida flukonazol 200 mg/sut dozada qo‘llanilganda QTc intervalining uzayishi aniqlanmadi. Flukonazolni kuniga 400 mg va 800 mg dozalarda qo‘llash bo‘yicha boshqa bir tadqiqot shuni ko‘rsatdiki, flukonazolni kuniga 400 mg dozalarda qabul qilish, ularni bir vaqtning o‘zida qo‘llash qon plazmasidagi terfenadin miqdorini sezilarli darajada oshiradi. Flukonazolni 400 mg yoki undan yuqori dozalarda terfenadin bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar"ga qarang). Flukonazol 400 mg/sutdan past dozalarda terfenadin bilan bir vaqtda qo‘llanganda, bemorning ahvolini sinchkovlik bilan kuzatib borish lozim.

Astemizol.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash astemizol klirensini pasaytirishi mumkin. Shu sababli qon plazmasida astemizol konsentratsiyasining oshishi QT intervalining uzayishiga, kamdan kam hollarda piruet tipidagi paroksizmal qorincha taxikardiyasiga olib kelishi mumkin. Bu vositalarni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Pimozid va xinidin.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash pimozid yoki xinidin metabolizmining susayishiga olib kelishi mumkin, garchi tegishli in vitro va in vivo tadqiqotlari o‘tkazilmagan bo‘lsa-da. Qon plazmasida pimozid yoki xinidin konsentratsiyasining oshishi QT intervalining uzayishiga va kamdan-kam hollarda piruet tipidagi paroksizmal qorincha taxikardiyasi rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Bu vositalarni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Eritromitsin.

Eritromitsin va flukonazolni bir vaqtda qo‘llash kardiotoksiklik rivojlanish xavfining oshishiga (QT intervalining uzayishi, piruet tipidagi paroksizmal qorincha taxikardiyasi) va natijada to‘satdan yurak o‘limiga olib kelishi mumkin. Bu vositalarni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Flukonazol va quyida aytib o‘tilgan dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Galofantrin.

Flukonazol va galofantrinni bir vaqtda qo‘llash CYP3A4 ni susaytirish hisobiga qon plazmasida galofantrin konsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkin. Qon plazmasida galofantrin konsentratsiyasining qo‘zg‘atilgan oshishi kardiotoksiklik rivojlanish xavfining oshishiga (QT intervalining uzayishi, piruet tipidagi paroksizmal qorincha taxikardiyasi) va natijada to‘satdan yurak o‘limiga olib kelishi mumkin. Bu vositalarni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Flukonazol va dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash ehtiyotkorlikni talab qiladi.

Amiodaron.

Flukonazol va amiodaronni bir vaqtda qo‘llash QT-intervalining uzayishiga olib kelishi mumkin. Bu vositalarni bir vaqtda qo‘llash, ayniqsa, flukonazolning yuqori dozasini (800 mg) qabul qilishda ehtiyotkorlik talab etiladi.

Flukonazol va quyida sanab o‘tilgan dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash ehtiyotkorlikni va dozani to‘g‘rilashni talab qiladi.

Flukonazolga boshqa dori vositalarining ta’siri.

O‘zaro ta’sirni o‘rganish shuni ko‘rsatdiki, flukonazolni ovqat iste’mol qilish, simetidin, antatsidlar qabul qilish yoki keyinchalik suyak ko‘migini ko‘chirib o‘tkazish uchun butun tanani nurlantirish bilan bir vaqtda peroral qo‘llash flukonazolning so‘rilishiga klinik jihatdan sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi.

Rifampitsin.

Rifampitsin bilan bir vaqtda qo‘llash AUC ni 25% ga kamaytirdi va flukonazol t1/2 ni 20% ga qisqartirdi. Ushbu vositalarni bir vaqtda qo‘llashda flukonazol dozasini oshirish maqsadga muvofiqligini ko‘rib chiqish lozim.

Gidroxlortiazid.

Farmakokinetik o‘zaro ta’sirni o‘rganishda sog‘lom ko‘ngillilarga gidroxlortiazidni bir vaqtning o‘zida ko‘p marta qo‘llash qon plazmasida flukonazol konsentratsiyasini 40% ga oshirdi. Bunday o‘zaro ta’sir parametrlari bir vaqtning o‘zida siydik haydovchi vositalarni qabul qilayotgan bemorlar uchun flukonazolning dozalash rejimini o‘zgartirishni talab qilmaydi.

Flukonazolning boshqa dori vositalariga ta’siri.

Flukonazol 2C9 va 3A4 izofermentining sitoxrom P450 (CYP) ingibitori hisoblanadi. Flukonazol CYP2C19 izofermentining kuchli ingibitori hisoblanadi. Quyida tavsiflangan, kuzatilgan/hujjatlashtirilgan o‘zaro ta’sirlarga qo‘shimcha ravishda, flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 bilan metabolizmga uchraydigan boshqa birikmalarning qon plazmasidagi konsentratsiyasi oshishi xavfi mavjud. Shuning uchun bunday vositalarni flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llashda ehtiyot bo‘lish kerak, bunda bemorlarning ahvolini diqqat bilan kuzatish lozim. Flukonazolning fermentlarga susaytiruvchi ta’siri uning uzoq muddatli t1/2 ta’siri tufayli qo‘llanilgandan keyin 4-5 sutka davomida saqlanib qoladi ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Alfentanil.

Sog‘lom ko‘ngillilarga bir vaqtning o‘zida alfentanilni (20 mkg/kg dozada) qo‘llash, ehtimol CYP3A4 ingibirlanishi tufayli, flukonazolning AUC10 (400 mg dozada) ikki baravar oshishiga olib keldi. Bu vositalar bir vaqtda qo‘llanganda alfentanil dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Amitriptilin, nortriptilin.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanilishi amitriptilin yoki nortriptilin ta’sirining kuchayishiga olib keldi. Ushbu vositalarni bir vaqtning o‘zida qo‘llashda 5-nortriptilin va/yoki S-amitriptilin konsentratsiyasini kombinatsiyalangan terapiyaning boshida va 1 haftadan keyin o‘lchash tavsiya etiladi. Zarurat tug‘ilganda, amitriptilin/nortriptilin dozasini tuzatish lozim.

Amfoteritsin V.

Flukonazol va amfoteritsinni bir vaqtning o‘zida qo‘llash Immuniteti me’yorda bo‘lgan va immuniteti pasaygan infeksiyalangan sichqonlarda quyidagi natijalarni berdi: tizimli C. albicans infeksiyasida kichik additiv zamburug‘ga qarshi ta’sir, Cryptococcus neof intrakranial infeksiyasida o‘zaro ta’sirning yo‘qligi. Ushbu tadqiqotlar davomida olingan natijalarning klinik ahamiyati noma’lum.

Antikoagulyantlar.

Boshqa azol zamburug‘larga qarshi vositalarni qo‘llashdagi kabi, flukonazol va varfarinni bir vaqtda qo‘llashda ham protrombin vaqtining uzayishi bilan birga qon ketish holatlari (gematoma, burundan qon ketishi, oshqozon-ichakdan qon ketishi, gematuriya va melena) rivojlanishi qayd etilgan. Flukonazol va varfarinni bir vaqtda qo‘llashda protrombin vaqtining ikki baravar oshishi kuzatildi, bu ehtimol CYP2S9 orqali varfarin metabolizmining susayishi natijasida yuzaga kelgan. Flukonazolni kumarinli antikoagulyantlar yoki indanedion bilan bir vaqtda qo‘llashda protrombin vaqtini diqqat bilan nazorat qilish kerak. Antikoagulyantlar dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Qisqa ta’sir qiluvchi benzodiazepinlar, masalan, midazolam, triazolam.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash peroral midazolam konsentratsiyasining sezilarli darajada oshishiga va psixomotor ta’sirlarning kuchayishiga olib keldi. Flukonazolni 200 mg dozada va midazolamni 7,5 mg dozada bir vaqtning o‘zida og‘iz orqali qabul qilish midazolamning AUC va t1/2 ko‘rsatkichlarining mos ravishda 3,7 va 2,2 martaga oshishiga olib keldi. Flukonazolni kuniga 200 mg va triazolamni 0,25 mg dozada bir vaqtda og‘iz orqali qabul qilish triazolamning AUC va t1/2 ko‘rsatkichlarining mos ravishda 4,4 va 2,3 martaga oshishiga olib keldi. Flukonazol va triazolam bir vaqtda qo‘llanilganda, triazolam ta’sirining kuchayishi va uzayishi kuzatildi. Flukonazolni benzodiazepinlar bilan bir vaqtda qo‘llashda benzodiazepinlar dozasini kamaytirish va bemorning holatiga qarab tegishli monitoring o‘rnatish lozim.

Karbamazepin.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash karbamazepin metabolizmini susaytiradi va qon plazmasida karbamazepin miqdorining 30% ga oshishiga olib keladi. Karbamazepin tomonidan zaharli ta’sirlarning rivojlanish xavfi mavjud. Ushbu vositalarni bir vaqtda qo‘llashda karbamazepin dozasini uning konsentratsiyasi va ta’sir darajasiga qarab o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Kalsiy kanallari blokatorlari.

Ba’zi kalsiy antagonistlari (nifedipin, isradipin, amlodipin va felodipin) CYP3A4 fermenti tomonidan metabolizmga uchraydi. Flukonazol kalsiy kanallari blokatorlarining tizimli ta’sirini oshirishi mumkin. Bu vositalar bir vaqtda qo‘llanganda nojo‘ya reaksiyalar rivojlanishini sinchiklab kuzatish tavsiya etiladi.

Selekoksib.

Flukonazol (200 mg/sut dozada) bilan bir vaqtda qo‘llash selekoksib (200 mg dozada) Cmax va AUCni mos ravishda 68% va 134% ga oshirdi. Bu vositalarni bir vaqtda qo‘llashda selekoksib dozasini 2 marta kamaytirish talab etilishi mumkin.

Siklofosfamid.

Siklofosfamid va flukonazolni bir vaqtda qo‘llash qon plazmasida bilirubin va kreatinin miqdorining oshishiga olib keladi. Bu vositalarni bilirubin va kreatininning plazmadagi konsentratsiyasi oshishi xavfi tufayli bir vaqtda qo‘llash mumkin.

Fentanil.

Fentanil va flukonazolning o‘zaro ta’siri natijasida fentanil bilan zaharlanishdan o‘lim holati qayd etilgan. Bundan tashqari, sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokidagi tadqiqotda flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash fentanilning chiqarilishini sezilarli darajada sekinlashtirishi ko‘rsatilgan. Fentanil konsentratsiyasining oshishi nafas olishning pasayishiga olib kelishi mumkin. Bu vositalarni bir vaqtda qo‘llashda bemorning ahvolini diqqat bilan nazorat qilish kerak. Fentanil dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari.

Flukonazol va CYP3A4 metabolizmga uchraydigan GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (atorvastatin va simvastatin) yoki CYP2C9 metabolizmga uchraydigan GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (fluvastatin) bilan bir vaqtda qo‘llash mifologiya rivojlanish xavfini oshiradi. Agar ushbu vositalarni bir vaqtda qo‘llash zarur bo‘lsa, miopatiya va rabdomioliz belgilari paydo bo‘lishi uchun bemorni diqqat bilan kuzatish va qon plazmasidagi kreatinkinaza darajasini nazorat qilish lozim. Kreatinkinaza darajasi sezilarli darajada oshganda, shuningdek, miopatiya/rabdomioliz tashxisi qo‘yilganda yoki gumon qilinganda, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini qo‘llashni to‘xtatish lozim.

Olaparib.

Flukonazol kabi mo‘tadil CYP3A4 ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash olaparibning plazma konsentratsiyasini oshiradi. Bu vositalarni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Agar bunday kombinatsiyadan qochishning iloji bo‘lmasa, olaparibni qabul qilish kuniga 2 marta 200 mg dozada cheklanadi.

Immunosupressorlar (masalan, siklosporin, everolimus, sirolimus va takrolimus).

Siklosporin.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash siklosporin AUC konsentratsiyasini ham sezilarli darajada oshiradi. Bir vaqtning o‘zida flukonazol 200 mg/sut va siklosporin 2,7 mg/kg/sut dozada qabul qilinganda siklosporinning AUC ko‘rsatkichi 1,8 martaga oshishi kuzatildi. Bu vositalarni siklosporin dozasini uning konsentratsiyasiga qarab kamaytirgan holda bir vaqtda qo‘llash mumkin.

Everolimus.

In vitro va in vivo tadqiqotlari o‘tkazilmagan bo‘lsa-da, ma’lumki, flukonazol CYP3A4 ni bostirishi tufayli qon plazmasida everolimus konsentratsiyasini oshirishi mumkin.

Sirolimus.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash, ehtimol, CYP3A4 fermenti va P-glikoprotein tomonidan sirolimus metabolizmini bostirish orqali qon plazmasida sirolimus konsentratsiyasini oshiradi. Bu vositalarni bir vaqtning o‘zida konsentratsiya darajasi va uning ta’siriga qarab sirolimus dozasini o‘zgartirishda qo‘llash mumkin.

Takrolimus.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda, ichga qabul qilinganda ichakdagi CYP3A4 fermenti tomonidan takrolimus metabolizmining susayishi tufayli takrolimusning qon plazmasidagi konsentratsiyasini 5 baravargacha oshirishi mumkin. Takrolimus v/i qo‘llanilganda farmakokinetikada sezilarli o‘zgarishlar kuzatilmadi. Takrolimusning yuqori darajasi nefrotoksiklik bilan bog‘liq. Ushbu vositalarni bir vaqtning o‘zida qo‘llashda takrolimusning peroral qo‘llash uchun dozasini uning konsentratsiyasiga qarab kamaytirish lozim.

Lozarton.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash lozartanning faol metabolitiga (E-3174) metabolizmini ingibirlaydi, bu esa lozartanni qo‘llash paytida angiotenzin II retseptorlariga nisbatan antagonizmning katta qismini keltirib chiqaradi. Bu vositalar bir vaqtda qo‘llanganda bemorlarda qon bosimini doimiy nazorat qilib borish tavsiya etiladi.

Metadon.

Flukonazol bilan birgalikda qo‘llash qon plazmasida metadon konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Bu vositalar bir vaqtda qo‘llanganda metadon dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Nosteroid yallig‘lanishga qarshi vositalar (NYAQV).

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash faqat flurbiprofen qo‘llanilgandagi tegishli ko‘rsatkichlarga nisbatan flurbiprofenning Cmax va AUC ni 23% va 81% ga oshirdi. Xuddi shunday, flukonazolni ratsemik ibuprofen (400 mg) bilan bir vaqtda qo‘llanilganda, S- (+) - ibuprofen farmakologik faol izomerining Cmax va AUC ko‘rsatkichlari faqat ratsemik ibuprofen qo‘llanilgandagi ko‘rsatkichlarga nisbatan mos ravishda 15% va 82% ga oshdi. Maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan bo‘lsa-da, flukonazol CYP2C9 tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa YAQNDVlarning (masalan, naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) tizimli ta’sirini oshirishi mumkin. Ushbu vositalar bir vaqtning o‘zida qo‘llanilganda, YAQNDV bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlarning rivojlanishini vaqti-vaqti bilan kuzatib borish lozim. NYAQV dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Fenitoin.

Flukonazol jigarda fenitoin metabolizmini ingibirlaydi. Flukonazolni 200 mg dozada va fenitoinni 250 mg dozada vena ichiga bir vaqtning o‘zida qo‘llash fenitoinning AUC24 ni 75% ga va Smin ni 128% ga oshishiga olib keladi. Ushbu vositalarni bir vaqtning o‘zida qo‘llashda, uning toksik ta’siri rivojlanishining oldini olish uchun qon plazmasidagi fenitoin konsentratsiyasini nazorat qilish lozim.

Prednizon.

Bemorda jigar ko‘chirib o‘tkazilgandan so‘ng prednizonni qo‘llash fonida uch oylik flukonazol bilan davolash kursi to‘xtatilgandan so‘ng yuzaga kelgan buyrak usti bezi po‘stlog‘ining o‘tkir yetishmovchiligi rivojlangan holat qayd etilgan. Flukonazolni qo‘llashni to‘xtatish, ehtimol, CYP3A4 faolligining oshishiga olib keldi, bu esa prednizon metabolizmining tezlashishiga olib keldi. Bu vositalar uzoq vaqt bir vaqtda qo‘llanganda, flukonazolni qo‘llash to‘xtatilgandan so‘ng buyrak usti bezi po‘stlog‘i yetishmovchiligi rivojlanishining oldini olish maqsadida bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatib borish lozim.

Rifabutin.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash qon plazmasida rifabutinning konsentratsiyasini oshiradi, bu esa rifabutinning AUS 80% gacha oshishiga olib keladi. Flukonazol va rifabutin bir vaqtda qo‘llanganda uveit rivojlanish holatlari qayd etilgan. Ushbu vositalarni bir vaqtning o‘zida qo‘llashda rifabutinning toksik ta’siri belgilarini hisobga olish lozim.

Sakvinovir.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash CYP3A4 fermenti tomonidan jigarda sakvinavir metabolizmining susayishi va P-glikoproteinning ingibirlanishi tufayli sakvinavirning AUC va Cmax ko‘rsatkichlarini mos ravishda taxminan 50% va 55% ga oshiradi. Flukonazol va sakvinavir/ritonavir o‘rtasidagi o‘zaro ta’sirlar o‘rganilmagan, shuning uchun ular kuchliroq bo‘lishi mumkin. Bu vositalar bir vaqtda qo‘llangan taqdirda, sakvinavir dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Sulfonilmochevina hosilalari.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash sulfonilmochevina peroral hosilalari (xlorpropamid, glibenklamid, glipizid va tolbutamid) sog‘lom ko‘ngillilarga qo‘llanganda ularning t1/2 muddatini uzaytiradi. Bu vositalarni bir vaqtda qo‘llashda qondagi qand miqdorini tez-tez nazorat qilib turish va shunga mos ravishda sulfonilmochevina hosilalari dozasini kamaytirish tavsiya etiladi.

Teofillin.

Preparatlarning o‘zaro ta’siri bo‘yicha platsebo-nazoratli tadqiqotda flukonazolni 200 mg dozada 14 kun davomida qo‘llash qon plazmasidagi teofillinning o‘rtacha klirensini 18% ga kamaytirishga olib keldi. Teofillinni yuqori dozalarda qo‘llovchi yoki boshqa sabablarga ko‘ra teofillinning toksik ko‘rinishlari rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda ushbu vositalar bir vaqtning o‘zida qo‘llanilgan taqdirda, teofillinning toksik ta’siri rivojlanish belgilarini aniqlash bo‘yicha kuzatuvlar olib borish lozim. Toksiklik belgilari paydo bo‘lganda terapiyani o‘zgartirish kerak.

Tofatsitinib.

Tofatsitinib ta’siri CYP3A4 ning o‘rtacha ingibirlanishiga va CYP2C19 ning kuchli ingibirlanishiga olib keladigan dori vositalari (masalan, flukonazol) bilan bir vaqtda qo‘llanilganda kuchayadi. Bunday vositalar bilan bir vaqtda qo‘llanganda tofatsitinib dozasini kuniga 1 marta 5 mg gacha kamaytirish tavsiya etiladi.

Bo‘rigul alkaloidlari.

Tegishli tadqiqotlar o‘tkazilmagan bo‘lsa-da, flukonazol, ehtimol CYP3A4 ni ingibirlashi tufayli, qon plazmasida barvinka alkaloidlari (masalan, vinkristin va vinblastin) konsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkin, bu esa neyrotoksik ta’sirlarning rivojlanishiga olib keladi.

A vitamini

Transretin kislotasi (A vitaminining kislotali shakli) va flukonazolni bir vaqtning o‘zida qo‘llagan bemorda markaziy asab tizimi (MAT) tomonidan bosh miya soxta o‘smasi ko‘rinishidagi nojo‘ya ta’sirlar kuzatilganligi haqida xabar berilgan; bu ta’sir flukonazol bekor qilingandan so‘ng yo‘qolgan. Bu vositalarni bir vaqtning o‘zida qo‘llash mumkin, ammo MAT tomonidan nojo‘ya ta’sirlar xavfini yodda tutish lozim.

Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 ingibitori).

Bir vaqtning o‘zida vorikonazol (400 mg dozada har 12 soatda 1 kun davomida, keyin 200 mg dozada har 12 soatda 2,5 kun davomida) va flukonazol (400 mg dozada 1 kun davomida, keyin 200 mg dozada har 24 soatda 4 kun davomida) 8 nafar sog‘lom erkak ko‘ngillilarga og‘iz orqali yuborilganda, vorikonazolning Smax va AUCτ mos ravishda o‘rtacha 57% (90% DI: 20%, 107%) va 79% (90% DI: 40%, 128%) gacha oshishiga olib keldi. Vorikonazol yoki flukonazol dozasini va/yoki qo‘llash chastotasini kamaytirish bunday ta’sirning yo‘qolishiga olib kelishi noma’lum. Vorikonazolni flukonazoldan keyin qo‘llaganda, vorikonazol bilan bog‘liq bo‘lgan nojo‘ya ta’sirlarni kuzatib borish lozim.

Zidovudin.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash zidovudinning Smax va AUC ko‘rsatkichini mos ravishda 84% va 74% ga oshiradi, bu zidovudinni og‘iz orqali qo‘llashda uning klirensini taxminan 45% ga pasaytirishi bilan bog‘liq. Ushbu vositalarni bir vaqtda qo‘llashda zidovudinni qo‘llash bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlarning rivojlanishi bo‘yicha kuzatuvlar olib borish lozim. Zidovudin dozasini kamaytirishning maqsadga muvofiqligini ko‘rib chiqish mumkin.

Azitromitsin.

Azitromitsin va flukonazolni bir vaqtning o‘zida 1200 mg va 800 mg dozada bir marta og‘iz orqali qo‘llanganda, mos ravishda, hech qanday ahamiyatli farmakokinetik o‘zaro ta’sirlar aniqlanmadi.

Peroral kontratseptivlar.

Flukonazol va kombinatsiyalangan peroral kontratseptivni ko‘p marta qo‘llash bo‘yicha 2 ta farmakokinetik tadqiqot o‘tkazildi. Flukonazol 50 mg dozada qo‘llanilganda gormonlar darajasiga ta’sir ko‘rsatmadi, flukonazol 200 mg/sut dozada qo‘llanilganda esa etinilestradiolning AUS 40% ga va levonorgestrelning AUS 24% ga oshishi kuzatildi. Bu shuni ko‘rsatadiki, ko‘rsatilgan dozalarda flukonazolni ko‘p marta qo‘llash kombinatsiyalangan peroral kontratseptivning samaradorligiga ta’sir ko‘rsatishi dargumon.

Ivakaftor.

Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash ivakaftor (mukovissidoz transmembran o‘tkazuvchanlik regulyatori kuchaytirgichi) ta’sirini 3 baravar, gidroksimetilivakaftor (M1) ta’sirini esa 1,9 baravar oshiradi. Flukonazol va eritromitsin kabi CYP3A ning mo‘tadil ingibitorlari ivakaftor bilan bir vaqtda qo‘llanilganda, uning dozasini sutkada 1 marta 150 mg gacha kamaytirish tavsiya etiladi.

Ibritinib.

Flukonazol kabi o‘rtacha CYP3A4 ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash qon plazmasida britinib konsentratsiyasini oshiradi va toksiklik xavfini oshirishi mumkin. Bunday kombinatsiyadan qochishning iloji bo‘lmagan taqdirda, ingibitorni qo‘llashni davom ettirish maqsadida ibritinib dozasini kuniga 1 marta 280 mg gacha kamaytirish va doimiy klinik nazoratni ta’minlash lozim.

Qo‘llash xususiyatlari

Candida turlari keltirib chiqaradigan infeksiyalarda qo‘llanilishi.

Tadqiqotlar C. albicans dan boshqa Candida turlari keltirib chiqaradigan infeksiyalarning ko‘payishini ko‘rsatdi. Ular ko‘pincha sezgir emas (masalan, C. krusei va C. auris) yoki flukonazolga (C. glabrata) past sezuvchanlikka ega. Bunday infeksiyalarni davolash uchun zamburug‘larga qarshi muqobil vositalardan foydalanish kerak. Flukonazolni tayinlashda turli xil Candida turlarining flukonazolga chidamliligi tarqalganligini hisobga olish kerak.

Dermatofitiyada qo‘llanilishi.

Bolalarda dermatofitiyani davolash uchun flukonazolni o‘rganish natijalariga ko‘ra, flukonazol samaradorligi bo‘yicha grizeofulvindan oshmaydi, umumiy samaradorlik ko‘rsatkichi 20% dan kam. Shuning uchun dori vositasini dermatofitiyani davolash uchun qo‘llash mumkin emas.

Kriptokokkozda qo‘llanishi.

Boshqa lokalizatsiyadagi kriptokokkozni (masalan, o‘pka kriptokokkozi va teri kriptokokkozini) davolash uchun flukonazolning samaradorligi to‘g‘risida dalillar yetarli emas, shuning uchun bunday kasalliklarni davolash uchun dori vositasining doza rejimi bo‘yicha tavsiyalar mavjud emas.

Chuqur endemik mikozlarda qo‘llanishi.

Parakoksidioidomikoz, gistoplazmoz va teri-limfatik sporotrixoz kabi endemik mikozlarning boshqa shakllarini davolashda flukonazolning samaradorligi to‘g‘risida dalillar yetarli emas, shuning uchun bunday kasalliklarni davolash uchun dori vositasining doza rejimi bo‘yicha tavsiyalar mavjud emas.

Buyrakka ta’siri.

Dori vositasini buyrak faoliyati buzilgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim ("Qo‘llash usuli va dozalari"ga qarang).

Buyrak usti bezi yetishmovchiligi xavfi.

Ketokonazol buyrak usti bezi yetishmovchiligini keltirib chiqaradi, bu kamdan-kam hollarda bo‘lsa-da, flukonazolga ham tegishli bo‘lishi mumkin. Prednizon bilan bir vaqtda davolash bilan bog‘liq buyrak usti bezi yetishmovchiligi "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limida tasvirlangan.

Jigarga ta’siri.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda dori vositasini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Flukonazolni qo‘llash asosan og‘ir asosiy kasalliklari bo‘lgan bemorlarda og‘ir gepatotoksiklik rivojlanishining kam uchraydigan holatlari, shu jumladan o‘lim holatlari bilan bog‘liq. Gepatotoksiklikning rivojlanishi flukonazolni qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lgan hollarda, uning umumiy sutkalik dozasi, davolash davomiyligi, bemorning jinsi yoki yoshiga yaqqol bog‘liqligi qayd etilmadi. Odatda, flukonazol keltirib chiqargan gepatotoksiklik qaytar bo‘lib, uning ko‘rinishlari terapiya to‘xtatilgandan so‘ng yo‘qoladi.

Flukonazolni qo‘llashda jigarning funksional sinamalari natijalarining og‘ishi kuzatilgan bemorlarda jigarning og‘irroq shikastlanishi rivojlanishi ustidan sinchkovlik bilan kuzatuv o‘rnatish lozim.

Bemorlarga jigarga jiddiy ta’sir ko‘rsatishi mumkin bo‘lgan alomatlar (kuchli asteniya, anoreksiya, doimiy ko‘ngil aynishi, qusish va sariqlik) haqida ma’lumot berish lozim. Bunday holda dori vositasini qo‘llashni to‘xtatish va shifokor bilan maslahatlashish lozim.

Yurak-qon tomir tizimiga ta’siri.

Ba’zi azollar, shu jumladan flukonazol, elektrokardiogrammada QT intervalining uzayishi bilan bog‘liq. Flukonazol to‘g‘rilovchi kaliy kanalini (Ikr) susaytirish orqali QT intervalini uzaytiradi. Boshqa dori vositalari (masalan, amiodaron) ta’sirida QT intervalining uzayishi sitoxrom P450 ning CYP3A4 fermenti susayishi natijasida kuchayishi mumkin. Flukonazolni qo‘llashda QT intervalining uzayishi va piruet tipidagi paroksizmal qorincha taxikardiyasining juda kam uchraydigan holatlari qayd etilgan. Bunday xabarlar yurakning strukturaviy kasalliklari, elektrolit almashinuvining buzilishi va QT oralig‘iga ta’sir qiluvchi boshqa dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash kabi ko‘plab xavf omillarining kombinatsiyasi bilan og‘ir kasalliklarga chalingan bemorlarga tegishli edi.

Gipokaliyemiya va zo‘rayib boruvchi yurak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda hayot uchun xavfli bo‘lgan qorincha aritmiyalari va piruet tipidagi paroksizmal qorincha taxikardiyasi xavfi yuqori bo‘ladi.

Dori vositasini aritmiyalar rivojlanish xavfi bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. QTs intervalini uzaytiruvchi va sitoxrom R450 ning CYP3A4 fermenti yordamida metabolizmga uchraydigan dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" va "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limlariga qarang).

Galofantrin bilan o‘zaro ta’siri.

Galofantrin CYP3A4 fermentining substrati bo‘lib, tavsiya etilgan terapevtik dozalarda qo‘llanilganda QT intervalini uzaytiradi. Galofantrin va flukonazolni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Dermatologik reaksiyalar xavfi.

Flukonazol qo‘llanilganda kamdan-kam hollarda Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz va eozinofiliya hamda tizimli simptomlar (DRESS sindromi) bilan kechuvchi dori vositalariga reaksiya kabi eksfoliativ teri reaksiyalari rivojlanishi haqida xabar berilgan. OITS bilan og‘rigan bemorlar ko‘plab dori-darmonlarni qabul qilganda terida og‘ir reaksiyalar rivojlanishiga ko‘proq moyil bo‘ladilar. Agar yuzaki zamburug‘li infeksiyasi bo‘lgan bemorda flukonazolni qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin bo‘lgan toshmalar paydo bo‘lsa, dori vositasini kelgusida qo‘llashni to‘xtatish kerak. Invaziv/tizimli zamburug‘ infeksiyasi bilan og‘rigan bemorda terida toshmalar paydo bo‘lsa, uning holatini diqqat bilan kuzatib borish, bullyoz toshmalar yoki ko‘p shaklli eritema rivojlangan taqdirda dori vositasini qo‘llashni to‘xtatish lozim.

Yuqori sezuvchanlik xavfi.

Flukonazol qo‘llanilganda kamdan-kam hollarda anafilaktik reaksiyalar rivojlanishi haqida xabar berilgan ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Sitoxrom R450 fermentlari bilan o‘zaro ta’siri.

Flukonazol CYP2C9 va CYP3A4 fermentlarining o‘rtacha ingibitori hisoblanadi. Shuningdek, flukonazol CYP2C19 fermentining kuchli ingibitori hisoblanadi. Flukonazol va CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 ishtirokida metabolizmga uchraydigan tor terapevtik doiraga ega preparatlarni bir vaqtning o‘zida qo‘llovchi bemorlarning holatini kuzatib borish lozim ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Terfenadin bilan o‘zaro ta’siri.

Terfenadin va flukonazol kuniga 400 mg dan kam dozada bir vaqtda qo‘llanganda bemor holatini diqqat bilan kuzatish lozim ("Qarshi ko‘rsatmalar" va "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limlariga qarang).

Yordamchi moddalarga nisbatan alohida shartlar.

Dori vositasi tarkibida laktoza mavjud. Galaktozani ko‘tara olmaslik, Lappa laktaza yetishmovchiligi va glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi kabi kam uchraydigan irsiy kasalliklari bo‘lgan bemorlar ushbu dori vositasini qo‘llashlari kerak emas.

Dori vositasi 1 mmol (23 mg) /doza natriy saqlaydi, ya’ni amalda natriydan xoli.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash

Homiladorlik

I trimestr davomida flukonazolning umumiy dozasi ≤ 150 mg bo‘lgan bir necha yuzlab homilador ayollarning ma’lumotlari homilaning rivojlanish nuqsonlari xavfi oshganidan dalolat bermaydi. Kuzatuv kogort tadqiqoti shuni ko‘rsatdiki, homiladorlikning I trimestri davomida flukonazolning umumiy dozasi ≤ 450 mg qo‘llanilganda, mahalliy azol preparatlarini qabul qilgan ayollarga nisbatan tayanch-harakat tizimi nuqsonlari xavfi biroz oshgan (1000 ayolga taxminan 1 ta qo‘shimcha holat), shuningdek, flukonazolning umumiy dozasi > 450 mg qo‘llanilganda taxminan 1000 ayolga nisbatan kuzatilgan. Tuzatilgan nisbiy xavf flukonazolning 150 mg peroral dozasi uchun 1,29 (95% II 1,05 dan 1,58 gacha) va flukonazolning 450 mg dan yuqori dozasi uchun 1,98 (95% II 1,23 dan 3,17 gacha) ni tashkil etdi.

Boshqa kuzatuv tadqiqotlariga ko‘ra, homiladorlikning birinchi uch oyligida flukonazol qabul qilgan ayollarda o‘z-o‘zidan abort qilish xavfi yuqori.

Onalari koksidioidozni davolash uchun flukonazolning yuqori dozalarini (400-800 mg/sut) qabul qilgan chaqaloqlarda ko‘plab tug‘ma patologiyalar (jumladan, braxitsefaliya, quloq suprasi displaziyasi, oldingi liqildoqning haddan tashqari kattalashishi, sonning qiyshayishi, yelka-bilak sinostozi) haqida xabar berilgan. Flukonazolni qo‘llash va bu holatlar o‘rtasidagi bog‘liqlik aniqlanmagan.

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar reproduktiv toksiklikni ko‘rsatdi.

Homiladorlik davrida dori vositasini odatdagi dozalarda va qisqa muddatli davolash kurslari uchun qo‘llamaslik kerak, faqat o‘ta zarur holatlar bundan mustasno. Shuningdek, dori vositasini yuqori dozalarda va/yoki uzoq muddatli davolash kurslari uchun qo‘llash mumkin emas, hayot uchun xavfli bo‘lishi mumkin bo‘lgan infeksiyalarni davolash bundan mustasno.

Emizish davri

Flukonazol ko‘krak sutiga o‘tadi va qon plazmasidagi darajaga o‘xshash konsentratsiyaga erishadi ("Farmakokinetika" bo‘limiga qarang). Emizishni dori vositasining 150 mg dozasini bir marta qo‘llagandan so‘ng davom ettirish mumkin. Dori vositasi ko‘p marta qo‘llanilganda yoki yuqori dozada emizish tavsiya etilmaydi. Ko‘krak suti bilan emizishning bolaning rivojlanishi va salomatligi uchun foydasini, shuningdek, onaning dori vositasiga bo‘lgan klinik ehtiyojini va emizikli bola uchun flukonazolning har qanday potensial nojo‘ya ta’sirlarini yoki onaning asosiy kasalligini baholash lozim.

Hosildorlik

Flukonazol erkak va kalamushlarning fertilligiga ta’sir qilmadi.

Transport yoki boshqa mexanizmlarni boshqarishda reaksiya tezligiga ta’sir qilish qobiliyati

Flukonazolning avtotransportni boshqarish yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Bemorlarga dori vositasini qo‘llashda bosh aylanishi yoki talvasalar rivojlanishi mumkinligi haqida ma’lumot berish lozim ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Bunday simptomlar rivojlanganda transport vositalarini boshqarish yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlash tavsiya etilmaydi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Dori vositasi ichishga mo‘ljallangan. Kapsulalar butunligicha yutilishi kerak. Dori vositasini qabul qilish ovqatga bog‘liq emas.

Kattalar.

Dori vositasini og‘iz orqali 150 mg dozada bir marta qo‘llash lozim.

Keksa yoshdagi bemorlar.

Buyrak faoliyati buzilishi belgilari bo‘lmaganda, ushbu toifadagi bemorlarni davolash uchun kattalar uchun mo‘ljallangan normal doza qo‘llaniladi.

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar.

Flukonazol asosan o‘zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi. Dori vositasi bir marta qo‘llanganda, ushbu toifadagi bemorlarning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlar.

Dori vositasini jigar faoliyati buzilgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim, chunki ushbu toifadagi bemorlarda flukonazolni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yetarli emas ("Qo‘llash xususiyatlari" va "Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limlariga qarang).

Bolalar.

Bolalarda genital kandidozni davolash uchun flukonazolni qo‘llashning samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan. Bugungi kunda mavjud ma’lumotlar "Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limida keltirilgan. Agar dori vositasini o‘smirlarga (12 yoshdan 17 yoshgacha) qo‘llashning shoshilinch zarurati bo‘lsa, kattalar uchun odatdagi dozalarni qo‘llash lozim.

Dozani oshirib yuborish

Flukonazol dozasini oshirib yuborish haqida xabarlar olingan, bir vaqtning o‘zida gallyutsinatsiyalar va paranoid xatti-harakatlar haqida xabar berilgan.

Doza oshirib yuborilganda simptomatik qo‘llab-quvvatlovchi terapiya o‘tkazish va zarurat tug‘ilganda oshqozonni yuvish lozim.

Flukonazol siydik bilan sezilarli darajada chiqariladi; tezlashtirilgan diurez uning chiqarilishini tezlashtirishi mumkin. Davomiyligi 3 soat bo‘lgan gemodializ seansi qon plazmasidagi flukonazol miqdorini taxminan 50% ga kamaytiradi.

Salbiy ta’sirlar

Ko‘pincha (>1/10) quyidagi nojo‘ya ta’sirlar haqida xabar berilgan: bosh og‘rig‘i, qorin bo‘shlig‘ida og‘riq, diareya, ko‘ngil aynishi, qusish, alaninaminotransferaza (ALT) darajasining oshishi, aspartataminotransferaza (AST) darajasining oshishi, qonda ishqoriy fosfataza darajasining oshishi, toshma.

Nojo‘ya ta’sirlar chastotasini baholash uchun quyidagi tasnifdan foydalaniladi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan ≥1/10000 gacha

Qon va limfa tizimi tomonidan:

Kamdan kam hollarda - anemiya; kamdan kam hollarda - agranulotsitoz, leykopeniya, trombotsitopeniya, neytropeniya.

Immun tizimi tomonidan:

Kamdan kam hollarda - anafilaksiya.

Metabolizm va ovqatlanish nuqtai nazaridan:

Kamdan kam hollarda - ishtahaning pasayishi; kamdan kam hollarda - giperxolesterinemiya, gipertriglitseridemiya, gipokaliyemiya.

Ruhiy jihatdan:

Kamdan kam hollarda - uyqusizlik, uyquchanlik.

Asab tizimi tomonidan:

Ko‘pincha - bosh og‘rig‘i; kamdan-kam hollarda - tutqanoq, paresteziya, bosh aylanishi, ta’m bilishning buzilishi; kamdan kam hollarda - tremor.

Eshitish a’zolari va vestibulyar apparat tomonidan:

Ko‘pincha - vertigo.

Yurak tomonidan:

Kamdan kam hollarda - piruet tipidagi paroksizmal qorincha taxikardiyasi, QT intervalining uzayishi ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Ovqat hazm qilish yo‘li tomonidan:

Ko‘pincha - qorin bo‘shlig‘ida og‘riq, ko‘ngil aynishi, diareya, qusish; kam hollarda - qabziyat, dispepsiya, meteorizm, og‘iz qurishi.

Gepatobiliar tizim tomonidan:

Ko‘pincha - ALT darajasining oshishi, AST darajasining oshishi, ishqoriy fosfatazaning oshishi ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang); kamdan-kam hollarda - xolestaz, sariqlik, bilirubin darajasining oshishi ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang); kamdan-kam hollarda - jigar yetishmovchiligi, gepatotsellyulyar nekroz, gepatit, gepatotsellyulyar zararlanish ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan:

Ko‘pincha - toshma ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang); kamdan-kam hollarda - medikamentoz dermatit (shu jumladan fiksatsiyalangan medikamentoz dermatit), eshakem, qichishish, ko‘p terlash ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang); kamdan-kam hollarda - toksik epidermal nekroliz, Stivens-Jonson sindromi, o‘tkir tarqalgan ekzantematoz pustulyoz, eksfoliativ dermatit, angionevrotik shish, yuz shishi, alopetsiya ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang); chastotasi noma’lum - eozinofiliya va tizimli simptomlar (DRESS) bilan dori vositasiga reaksiya.

Tayanch-harakat tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan:

Ko‘pincha - mialgiya.

Yuborish joyidagi umumiy buzilishlar va reaksiyalar:

Kamdan kam hollarda - tez charchash, darmonsizlik, asteniya, isitma.

Bolalar.

Kattalar bilan taqqoslaganda bolalar ishtirokidagi klinik tadqiqotlar jarayonida nojo‘ya ta’sirlar va laboratoriya tahlillari natijalarining me’yordan og‘ishi chastotasi va tabiati.

Dori vositalarining flukonazol bilan davolash bilan bog‘liq eozinofiliya va tizimli alomatlar (DRESS sindromi) bilan reaksiyasi haqida xabar berilgan ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Shubhali nojo‘ya ta’sirlar haqida xabarlar.

Dori vositasi ro‘yxatdan o‘tkazilgandan so‘ng yuzaga kelgan nojo‘ya ta’sirlarga shubha qilingan xabarlar juda muhimdir. Bu dori vositasini qo‘llashda foyda/xavf nisbatini doimiy ravishda kuzatib borish imkonini beradi. Sog‘liqni saqlash tizimi xodimlari har qanday shubhali nojo‘ya ta’sirlar haqida milliy farmakonazorat tizimi orqali xabar berishlari shart.

Yaroqlilik muddati

5 yil.

Saqlash shartlari

25 oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda, bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlansin.

Qadoq

Blisterda 1 tadan kapsula, karton qutida 1 tadan blister.

Ta’til toifasi

Retseptsiz.

Ishlab chiqaruvchi

WORLD MEDICINE ILOCH SAN. VE TIDJ. A.Sh., Turkiya/

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. AS, Turkiya.

Manzil

15 Temmuz Mahallasi Jomi Yolu Jaddesi №50 Güneşli Bag‘cılar/Istanbul/

15 Temmuz Mahallesi Kami Yolu Kadisi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul.

Arizachi

WORLD MEDICINE ILOCH SAN. VE TIDJ. A.Sh., Turkiya/

WORLD MEDICINE ILAC SAN VE TIC. AS, Turkiya.