Kapfuro tabletkalari 500 mg №30 (3 blister x 10 tabletka)

1 таблетка содержит:

активное вещество: капецитабин - 500 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, лактоза безводная, магния стеарат;

состав оболочки: Opadry 03А540003 розовый.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета, овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «500» на одной стороне и «DRY» на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Капецитабин. Код АТХ: L01ВC06.

Фармакодинамика

Механизм действия

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях, в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - в среднем 21,4 (3,9-59,9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (3,0 - 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5-ДФУР (5-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-дезокси-5-фторуридин (5-ДФУР). Пища замедляет скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.

Распределение

Исследования in vitro показали, что для капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.

Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы); при этом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани минимизируется.

AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного (в/в) струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.

Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч, соответственно.

Фармакокинетика капецитабина определялась в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м2/сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. После перорального приема метаболиты капецитабина выводятся в основном с мочой (95.5%). Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Комбинированная терапия

Исследований 1-й фазы по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и пакситаксела и обратной зависимости не обнаружили эффекта капецитабина на фармакокинетические параметры доцетаксела и пакситаксела (Cmax и AUC) или влияния доцетаксела и пакситаксела на фармакокинетику 5-ДФУР (основной метаболит капецитабина).

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

На основании данных применения капецитабина у 505 пациентов с колоректальным раком (1250 мг/м2 2 раза в сутки) был проведен популяционный фармакокинетический анализ. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента (индекс Карнофски), концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику 5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. Пациенты с метастатическим поражением печени

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина и его биологической активности не происходит.

Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

По данным фармакокинетического исследования при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал пациентов самых различных возрастов (от 27 до 86 лет), в том числе 234 (46%) пациента в возрасте ≥ 65 лет, показал, что возраст не влияет на фармакокинетику 5-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал 455 пациентов европеоидной расы (90.1%), 22 пациентов негроидной расы (4.4%) и 28 пациентов других рас и этносов (5.5%), показал, что фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Рак молочной железы

• в комбинации с доцетакселом применяется для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включающей антрациклины;
• в виде монотерапии для лечения пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины.

Колоректальный рак

• в качестве адъювантной терапии пациентов с раком толстой кишки III стадии;
• для терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР).

Рак желудка

• в комбинации с оксалиплатином применяется в качестве адъювантной терапии.

Препарат Капфуро может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Тщательный контроль во время первого цикла лечения рекомендуется для всех пациентов. Лечение должно быть прекращено в случае наблюдения прогрессирования заболевания или явлений выраженной токсичности. В таблицах 1 и 2 представлены стандартные и уменьшенные расчеты доз в соответствии с площадью поверхности тела начальных доз препарата Капфуро 1250 мг\м2 и 1000 мг/м2.

Таблетки капецитабина принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак молочной железы, толстой кишки и колоректальный рак

Рекомендованная начальная доза Капфуро для монотерапии суточная доза составляет 2500 мг/м2 в течение трех недель (Капфуро принимают ежедневно в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней). Рекомендованная начальная доза Капфуро для монотерапии составляет 1250 мг/м2 два раза в сутки (утром и вечером).

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

В комбинации с доцетакселом Капфуро назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Перед введением доцетаксела с Капфуро премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Коррекция дозы в процессе лечения

Общая токсичность

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы капецитабина (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу капецитабина, то в последующем ее не следует повышать. В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение капецитабином можно продолжить в начальной дозе, не снижая дозу и не прерывая лечения.

При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени прием капецитабина следует приостановить. После разрешения нежелательных явлений или уменьшения их выраженности до 1 степени, прием Капфуро можно возобновить в полной дозе, или скорректировав ее в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 7. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения тяжести симптомов до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней.

Пациенты, принимающие Капфуро, должны быть проинформированы о необходимости немедленного прекращения лечения при возникновении токсичности тяжелой или средней степени. Пропущенные из-за токсичности несколько приемов Капфуро не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии.

Общие положения комбинированной терапии

В случае появления токсических реакций при использовании Капфуро в комбинации с другими препаратами, коррекция дозы проводится в соответствии с рекомендациями.

В начале цикла

Если необходима отсрочка приема Капфуро или другого химотерапевтического препарата, то введение всех препаратов должно быть отложено до тех пор, пока не будут выполнены все требования для возобновления терапии.

Во время цикла терапии

Если токсические реакции, по мнению лечащего врача, не связаны с Капфуро, прием Капфуро следует продолжить и изменить дозу совместно применяемого препарата в соответствии с инструкцией по его применению.

Если другой(ие) препарат(ы) должен(ы) быть отменен(ы), то лечение Капецитабин можно продолжить при соблюдении требований к возобновлению терапии Капфуро.

Данная рекомендация применима ко всем показаниям и ко всем особым группам пациентов.

Специальные рекомендации по дозированию

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней тяжести нет необходимости уменьшать дозу в начале лечения. Однако они нуждаются в тщательном наблюдении на протяжении лечения. Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в исследование не включали.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина (КК) 30-50 мл/мин) в начале лечения необходимо уменьшить дозу до 75% от 1250 мг/м2. Пациенты с почечной недостаточностью легкой степени (КК 51-80 мл/мин) не нуждаются в снижении дозы.

При появлении нежелательного явления 2-4 степени следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости - отмене лечения и дальнейшей коррекции дозы. Если в процессе лечения КК упал ниже 30 мл/мин, прием капецитабина следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести относятся как для проведения монотерапии Капфуро, так и для комбинированных схем.

Дети

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не установлена.

Пожилые пациенты

При монотерапии Капфуро нет необходимости в коррекции дозы. Однако у пациентов старше 60 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени тяжести, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Капфуро, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

При лечении Капфуро в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми. Поэтому лицам старше 60 лет, при комбинации Капфуро с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боли в животе ниже, эзофагит, желудочно-кишечный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колиты, кровь в стуле.

Нарушения со стороны сердца: отек нижних конечностей, боли в груди, в том числе, стенокардия, в том числе нестабильная, кардиомиопатия, ишемия/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, тахикардия синусовая, сердцебиение, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий и желудочковые экстрасистолы, фибрилляция желудочков (редко), QT пролонгации (редко), пируэт (редкие), брадикардия (редкий), вазоспазм (редко

Нарушения со стороны нервной системы: искажение вкусовых ощущений, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), ухудшение памяти, обмороки, невропатия периферическая, афазия, токсичная лейкоэнцефалопатия

Инфекционные и паразитарные заболевания: НЛР, связанные с подавлением деятельности костного мозга, ослаблением иммунитета и/или нарушением целостности слизистых оболочек, местные и системные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), возможно с фатальным исходом, сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зуба.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, подавление деятельности костного мозга/панцитопения, лихорадочная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международное нормализационное отношение (МНО)/продление протромбинового времени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, реакции фотосенсибилизации, рецидив побочных эффектов лучевой терапии, пузыри, язвы кожи, сыпь, крапивница, реакция фоточувствительности, ладонная эритема, отеки лица, пурпура, местные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте введения: отеки, озноб, грипподобное состояние, повышение температуры тела.

Зрительные расстройства: снижение остроты зрения, диплопия, стеноз слёзного канала (редко), воспаление роговицы (редко), кератит (редко).

Нарушения со стороны дыхательной системы: легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке, кашель.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы: отечность суставов, миалгия, артралгия, боли в костях, ригидность скелетно-мышечной системы, мышечная слабость.

Психические расстройства: бессонница, депрессия, спутанное сознание, приступ тревоги, подавленное настроение, снижение полового влечения.

Во время клинических исследований и в течение пострегистрационного наблюдения были зафиксированы случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь этих патологий не установлена.

Сосудистые нарушения: тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, гипотония, приливы.

Нарушения гепатобилиарной системы: желтуха, печеночная недостаточность (редко), холестатический гепатит (редко)

Нарушения органов мочевыделительной системы: гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, увеличение содержания креатинина в крови.

• гиперчувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата • гиперчувствительность к фторурацилу или серьезные и непредвиденные реакции на терапию фторопиримидинами;
• дефицит дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД);
• одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином;
• тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин);
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались);
• беременность и период лактации;
• пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией;
• пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью.

Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.

Симптомы: острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, желудочно-кишечные расстройства и кровотечение, угнетение костного мозга.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Беременность и период лактации

Противопоказано.

Влияния на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Исследования не проводились.

Антикоагулянты - производные кумарина

У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенпрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема капецитабина (в одном случае - через месяц после ее завершения). При изучении лекарственного взаимодействия капецитабина показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина 20 мг приводил к повышению его экспозиции (AUC) на 57% и повышению МНО (международный нормализующее отношение) на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9

Специальных исследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются посредством изоэнзима 2С9 цитохрома Р450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с капецитабином требует осторожности.

Фенитоин

При одновременном использовании капецитабина с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет систему изоэнзимов 2С9 цитохрома Р450. Если пациент принимает одновременно с капецитабином фенитоин, необходимо у них контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

По 10 таблеток упаковывают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ/ПЭ/ПВДХ фольги алюминиевой.

По 6, 10, 12 ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту.

«Dr.Reddy`s Laboratories Ltd», Индия.