Mertenil plyonka bilan qoplangan tabletkalar 10 mg №30 (3 blister x 10 tabletka)

1 таблетка содержит:

действующее вещество: розувастатин 5 мг, 10 мг или 20 мг, что эквивалентно 5,2 мг, 10,4 мг или 20,8 мг розувастатина кальция;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксид магния, кросповидон, стеарат магния; пленочная оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк.

Мертенил, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, диаметром примерно 5,5 мм. С одной стороны таблетки имеется гравировка «C33».

Мертенил, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, диаметром примерно 7 мм. С одной стороны таблетки имеется гравировка «C34».

Мертенил, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, диаметром примерно 9 мм. С одной стороны таблетки имеется гравировка «C35».

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин. Код АТХ: С10АА07.

Фармакодинамика

Механизм деяния. Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, являющийся предшественником холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень мишень действия препаратов, снижающих уровень холестерина. Розувастатин повышает количество рецепторов ХС-ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ХС-ЛПНП, и ингибирует синтез ХС-ЛПОНП в печени, поэтому снижает общее количество частиц ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП.

Фармакодинамические свойства.

Известно, что розувастатин снижает повышенное содержание холестерина - ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает содержание ХС-ЛПВП, а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС- ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина AI (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и отношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект достигается в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% максимально возможного эффекта. Обычно возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается на достигнутом уровне при дальнейшем применении препарата.

Фармакокинетика

Абсорбция. Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Деление. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Более 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%).

Розувастатин не является субстратом, активно метаболизирующимся ферментами системы цитохрома P450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основные метаболиты N-десметил и лактоновые метаболиты. Метаболит N-десметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальные его метаболитами.

Вывод. Приблизительно 90% принятой дозы розувастатина выводится из организма в неизмененном состоянии через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизмененном виде почками. Приблизительно 5% выделяется с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы (T½) составляет 19 часов и не меняется при увеличении дозы препарата. Средняя геометрическая величина клиренса плазмы составляет около 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны транспортный протеин С органических анионов (OATP-C). Этот переносчик играет огромную роль в выведении розувастатина печенью.

Линейность. Системное действие розувастатина увеличивается пропорционально дозе препарата. Изменение фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Не было выявлено клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику розувастатина.

Раса. Сравнительные исследования фармакокинетики показали увеличение в 2 раза среднего значения AUC и CМакс у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индусов было отмечено превышение примерно в 1,3 раза среднего значения AUC и CМакс. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой группы пациентов не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике препарата среди европейцев и темнокожих пациентов.

Почечная недостаточность.У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности концентрация розувастатина или N-десметил метаболита в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) наблюдалось повышение в 3 раза концентрации и в 9 раз повышение концентрации N-десметил метаболита в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. Нет данных об увеличении системного действия розувастатина у лиц с оценкой 7 баллов или ниже по шкале Чайлда Пью. Однако у пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью было отмечено удлинение периода полувыведения (T½) примерно в 2 раза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлда Пью. Опыта применения препарата для лечения лиц с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлда-Пью нет.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Лечение гиперхолестеринемии

Мертенил назначают взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией (типа IІb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств массы тела) недостаточно.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например афереза ЛПНП) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Мертенил назначают для предотвращения серьезных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать и во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых руководств.

Мертенил принимают перорально, в любое время дня независимо от приема пищи.

Таблетку не следует разжевывать или измельчать. Таблетку нужно глотать целиком с небольшим количеством воды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и для пациентов, ранее применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также потенциальный риск развития побочных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел Фармакодинамика). Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при применении меньших доз (см. раздел Побочные реакции), окончательно титровать дозу до 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при применении дозы 20 мг и находящихся под регулярным наблюдением специалиста (см. раздел «Особенности применения»). В начале применения препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Предотвращение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг/сут (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы с учетом возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата Мертенил противопоказано в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями печени, которые оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция росла (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам следует проводить оценку функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата пациентам с показателем 9 или более баллов по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Мертенил противопоказан пациентам с заболеваниями печени на активной стадии. (см. раздел «Противопоказания»).

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Мертенил.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. «Противопоказания»).

Сопутствующее применение

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатина вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме через взаимодействие с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира и атана; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременное применение этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Применение препарата детям должен проводить только специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на стадии развития II и выше Таннера и девушки, у которых менструации начались минимум год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гиперхолестеринемией составляет от 5 до 20 мг один раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать в течение лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг в данной популяции не исследовались.

Таблетки по 40 мг не используют детям.

Дети до 10 лет.

Опыт лечения детей до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Не рекомендуется применение препарата Мертенил детям до 10 лет.

Побочные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно слабо выражены и временны.

Со стороны крови и лимфатической системы: Тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Эндокринные расстройства: сахарный диабет.

Психические расстройства: депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; полиневропатия, потеря памяти; периферическая невропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары);

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель, одышка

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, тошнота, боли в животе; панкреатит; диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз; желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь и крапивница; синдром Стивенса-Джонсона

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: миалгия; миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз; артралгия; нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Общие нарушения и состояние места введения: астения; отек.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит от дозы.

Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

Воздействие на почки

У пациентов, применявших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной с помощью тест-полоски). Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения «++» или более зарегистрированы у <1% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 и 20 мг, и приблизительно 3% пациентов при применении дозы розувастатина 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от нуля или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. На сегодняшний день не выявлена причинная связь между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин, но есть данные о низкой частоте ее развития.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко, рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, которые иногда были ассоциированы с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабо выраженным, бессимптомным и временным. Если уровни УК повышены (более чем в 5 раз от верхнего предела нормы (ВМН)), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на печень

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабо выраженным, бессимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:

• расстройство половой функции;
• частные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолезе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышения активности печеночных трансаминаз) была больше при применении препарата в дозе 40 мг.

Постмаркетинговый опыт применения

Кроме вышеупомянутого, в постмаркетинговом периоде применения розувастатина была идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно по популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в послерегистрационном периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно носят легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана 3 недели).

Дети

Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был похож на взрослых.

• гиперчувствительность к розувастатину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• заболевание печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, с устойчивым повышением активности печеночных трансаминаз, а также повышением уровня любой трансаминазы в сыворотке крови более чем в 3 раза относительно верхнего предела нормы;
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надежные средства контрацепции;
• наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. Такие факторы включают:

• умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременный прием фибратов (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Специфического лечения при передозировке нет. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию. Следует контролировать функцию печени и уровни УК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Воздействие на почки

У пациентов, применявших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной по тестовой полоске), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или прерывистой. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует регулярно проверять.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и, редко, рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах более 20 мг. При применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие (см. Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговом периоде выше при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющиеся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкиназы, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимы дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень креатинкиназы (КК)

Уровень УК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения УК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни УК значительно повышены (>5 раз выше ВМН), в течение 5-7 дней необходимо произвести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результат повторного анализа подтверждают, что исходное значение УК более чем в 5 раз превышает ВНМ, применение препарата не следует начинать.

Перед началом лечения

Мертенил, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности, на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов следует сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендован мониторинг состояния пациента. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней УК (>5 раз выше ВМН).

В период лечения

Пациентам следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли необъяснимого происхождения, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КК. Следует прекратить лечение, если уровни КК значительно повышены (> 5× раз выше ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровень КК ≤ 5× ВМН). Если симптомы истекают и уровень КК возвращается в норму, Мертенил или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под наблюдением врача. Регулярный контроль уровня УК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Известно об очень редких случаях иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которая сохраняется даже после прекращения применения статинов.

Повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, противогрибковыми средствами группы азолов, ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому препарат Мертенил не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Пользуясь дальнейшим изменением уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином, следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Одновременное применение препарата Мертенил в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).

Мертенил нельзя применять совместно с препаратами, содержащими фузидиевую кислоту или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, у которых применение фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидиевой кислотой. Сообщалось о рабдомиолезе у пациентов (в том числе летальных исходов), получавших лечение в комбинации фузидиевой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий»). Пациентам необходимо немедленно обратиться к врачу, если они испытывают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности при касании.

Терапия статинами может быть повторно начата через 7 дней после последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима длительная системная терапия фузидиевой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения Мертенила и фузидиевой кислоты следует рассматривать в каждом случае отдельно и под тщательным контролем.

Препарат Мертенил не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, неэндокринные и электролитические).

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Мертенил следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом применения препарата и через 3 месяца после. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает предел нормы, применение препарата Мертенил следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышения уровня печеночных трансаминаз) в период постмаркетингового наблюдения сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать лечение препаратом Мертенил.

Известно о редких летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатина. Если на фоне лечения Мертенилом развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прекратите прием препарата. Если другие причины не выявлены, не возобновляйте лечение Мертенилом.

Раса

В известных исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной концентрации розувастатина у пациентов монголоидной расы по сравнению с показателями европейцев. Для таких пациентов необходима коррекция дозирования розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Для пациентов азиатской расы начальная доза Мертенила должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была замечена у азиатских пациентов. Следует учитывать увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обсудить как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Мертенил у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и повышении дозы Мертенила у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Непереносимость лактозы

Препарат Мертенил содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы противопоказано применять этот препарат.

Интерстициальная болезнь легких

Единичные случаи интерстициальной болезни легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии. К проявлениям этой болезни можно отнести диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины, повышающие уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызвать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эта угроза, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

В исследованиях было показано, что розувастатин как монотерапия не влечет за собой снижение базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников.

Необходима осторожность при одновременном применении Мертенила и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Дети и подростки от 10 до 17 лет

Известно, что влияние розувастатина на рост, массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по Таннеру у детей от 10 до 17 лет оценивалось только в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено. Опыт исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и длительные эффекты применения розувастатина (>1 год) на половое созревание неизвестны.

Только специалист может назначать детям. Перед началом терапии розувастатином у детей и подростков должна быть назначена стандартная диета при гиперхолестеринемии и пациенты должны соблюдать ее во время лечения.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат Мертенил противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста при приеме Мертенила должны применять надежные средства контрацепции.

Беременность.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка забеременеет в период применения препарата, лечение препаратом Мертенил следует немедленно прекратить.

Кормление грудью.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, нуждающимся в лечении препаратом Мертенил, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных по поводу проникновения препарата в грудное молоко у человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований, изучающих влияние розувастатина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако, учитывая фармакодинамические свойства препарата, маловероятно, что Мертенил оказывает влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие. виды взаимодействий», таблицу 1).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и CМакс розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы Мертенила исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий , таблицу 1). Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Мертенила не скорректирована.

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и CМакс розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (> или равные 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать их применяют по отдельности. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и 10 мг езетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после препарата Мертенил. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC(0-т) розувастатин в концентрации 20% и CМакс на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изофермент цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия с лекарственными средствами, требующими коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения препарата Мертенил с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата Мертенил следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раза, применение Мертенила следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу Мертенила следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Мертенила составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавира/атазанавира 10 мг (увеличение в 3,1 раза), При одновременном применении с циклоспорином 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Таблица 1. Воздействие сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величин) по опубликованным данным клинических исследований.

*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой разницу % в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатина; в таблице представлены наиболее значимое отклонение.

Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина K

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного соотношения (МЧС). После отмены розувастатина или уменьшения дозы МЧС может снизиться. В таких случаях лучше соответствующим образом контролировать МЧС.

Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Известно, что одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако известно, что такая комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин.

По данным исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидиевая кислота.

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть увеличен при сопутствующем применении фузидиевой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодимический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших комбинацию.

Если лечение с помощью системной фузидиевой кислоты необходимо, лечение розувастатином должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидиевой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Лопинавир/ритонавир

Известно, что одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), здоровым добровольцам ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением равновесного AUC(0-24) и СМаксразувастатина соответственно. Взаимодействие розувастатина с другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Адрес: Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.