Raneksa 500 mg kengaytirilgan chiqarilish tabletkalari №60 (3 blister х 20 tabletka)

Tarkib

Ta’sir etuvchi moddasi: раноlazine;

Plyonka qobig‘i bilan qoplangan 1 tabletka tarkibida 500 mg ranolazin mavjud;

Boshqa tarkibiy qismlar: mikrokristallik sellyuloza, metakril kislotasi va etilakrilat sopolimeri (1:1), gipromeloza, magniy stearati, natriy gidroksidi, polietilen glikol 3350, qisman gidrolizlangan polivinil spirti, talk, titan dioksidi (Ye 17 temir oksidi qizil (Ye 172), Karnaub mumi;

Plyonkali qobiq bilan qoplangan 1 tabletka tarkibida 1000 mg ranolazin mavjud;

Boshqa tarkibiy qismlar: mikrokristallik sellyuloza, metakril kislotasi va etilakrilat sopolimeri (1:1), gipromeloza, magniy stearat, natriy gidroksid, glitserin triatsetat, laktoza monogidrat, polietilen glikol 3350, titan dioksid 2 Karnaub.

Dori shakli

Ta’siri uzaytirilgan tabletkalar.

Asosiy fizik-kimyoviy xususiyatlari:

500 mg li tabletkalar: och zarg‘aldoq rangli, plyonkali qobiq bilan qoplangan, ikki tomoni qavariq oval shaklidagi tabletkalar, bir tomoniga "500" belgisi tushirilgan, ikkinchi tomoni silliq;

1000 mg li tabletkalar: och sariq rangli, plyonka qobig‘i bilan qoplangan, ikki tomoni qavariq oval shaklidagi tabletkalar bo‘lib, bir tomoniga "1000" deb yozilgan, ikkinchi tomoni silliq.

Farmakoterapevtik guruh

Boshqa kardiologik vositalar. Ranolazin. ATX kodi: S01EB18.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Amal mexanizmi.

Ranolazinning ta’sir mexanizmi ko‘p jihatdan noma’lum bo‘lib qolmoqda. Ranolazin miokard hujayralariga natriy ionlarining kechki oqimini ingibirlash orqali ba’zi antianginal ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Bu hujayra ichida natriy to‘planishini kamaytiradi va shunga mos ravishda hujayra ichida ortiqcha kalsiy ionlarini kamaytiradi. Ranolazin natriy ionlarining kechki oqimini pasaytirish hisobiga ishemiyada hujayra ichidagi ion nomutanosibligini kamaytiradi. Hujayra ichidagi ortiqcha kalsiyning bunday kamayishi miokardning bo‘shashishiga yordam beradi va shu tariqa chap qorinchaning diastolik zo‘riqishini kamaytiradi. Ranolazin tomonidan kechki natriy oqimining tormozlanishining klinik dalillari QTc oralig‘ining sezilarli darajada qisqarishi va diastolik relaksatsiyaning yaxshilanishi bilan namoyon bo‘ldi, bu esa QT uzayish sindromi bo‘lgan 5 nafar bemor (CN S5 bo‘lgan LQT3 sindromi bo‘lgan bemorlar) ishtirokida o‘tkazilgan ochiq tadqiqotda aniqlandi. Preparatning bu ta’sirlari yurak qisqarishlari chastotasining o‘zgarishiga, ABga yoki qon tomirlarining kengayishiga bog‘liq emas.

Farmakodinamik ta’siri.

Gemodinamikaga ta’siri.

O‘tkazilgan klinik tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, ranolazinni alohida yoki boshqa antianginal dori vositalari bilan birgalikda qo‘llagan bemorlarda yurak urishining o‘rtacha chastotasi (3 mm sim. ust.) pasayishi kuzatildi.

Elektrokardiografiyada (EKG) aniqlanadigan effektlar.

Raneks preparatini qabul qilgan bemorlarda qon plazmasidagi doza va konsentratsiyaga bog‘liq bo‘lgan QTs intervalining uzayishi (1000 mg dan kuniga 2 marta qo‘llanganda taxminan 6 ms), T tishchasi amplitudasining pasayishi va ba’zi hollarda ikki o‘rkachli T tishchalarining kamayishi kuzatildi. 1308 nafar bemor va sog‘lom ko‘ngillilardan olingan birlashtirilgan ma’lumotlarning populyatsion tahlili plazmadagi 1000 ng/ml ranolazinga nisbatan QTs ning o‘rtacha 2,4 ms ga uzayishini ko‘rsatdi. Ushbu qiymat tayanch klinik tadqiqotlar davomida olingan ma’lumotlarga mos keladi, unga ko‘ra 500 va 750 mg dozani kuniga ikki marta qo‘llagandan so‘ng, dastlabki darajaga nisbatan (Frideriy formulasi bo‘yicha tuzatish) QTcF ning o‘rtacha o‘zgarishlari mos ravishda 1,9 va 4,9 ms ni tashkil etdi. To‘g‘ri chiziqning qiyaligi jigar funksiyasining klinik jihatdan sezilarli buzilishi bo‘lgan bemorlarda yuqori bo‘lgan.

O‘KS (ST segmenti ko‘tarilmagan nostabil stenokardiya/miokard infarkti) bilan og‘rigan 6560 nafar bemor ishtirokida o‘tkazilgan yirik tadqiqot (MERLIN-TIMI 36) natijalariga ko‘ra, Raneks dori vositasi va platsebo o‘rtasida barcha sabablarga ko‘ra o‘lim xavfi (ranolazinni qo‘llashda nisbiy xavf platseboga nisbatan 0,99 ni tashkil etdi), to‘satdan yurak o‘limi (ranolazinni qo‘llashda nisbiy xavf platseboga nisbatan 0,87 ni tashkil etdi) yoki qayd etilgan simptomatik aritmiyalarning paydo bo‘lish chastotasi (3,0% ga nisbatan 3,1%) bo‘yicha farqlar aniqlanmadi.

MERLIN-TIMI tadqiqotida 7 kunlik Xolter kuzatuvi doirasida Raneks dori vositasi bilan davolangan 3162 nafar bemorda proaritmik ta’sirlar qayd etilmadi. Raneks dori vositasini qabul qilgan bemorlarda aritmiyalarning paydo bo‘lish chastotasi platsebo qabul qilganlarga nisbatan sezilarli darajada past bo‘ldi (80% va 87%), shu jumladan ≥8 zarbali qorincha taxikardiyasi (5% va 8%).

Klinik samaradorligi va xavfsizligi.

O‘KS (ST segmenti ko‘tarilmagan nostabil stenokardiya/miokard infarkti) bilan og‘rigan 6560 nafar bemor ishtirokida o‘tkazilgan yirik qattiq oxirgi nuqtalar tadqiqoti (MERLIN-TIMI 36) natijalariga ko‘ra, Raneks dori vositasi va platsebo o‘rtasida o‘lim sabablari xavfi (vanalazinni qo‘llash xavfining platsebo qo‘llash xavfiga nisbati 0,99 ni tashkil etdi), yurak kasalliklari bilan bog‘liq to‘satdan o‘lim (vanalazinni qo‘llash xavfining platsebo qo‘llash xavfiga nisbati 0,87 ni tashkil etdi) yoki standart dori terapiyasiga qo‘shilganda belgilari qayd etilgan aritmiyalarning paydo bo‘lish chastotasi (3,0% ga nisbatan 3,1%) (jumladan, beta-blokatorlar, kalsiy kanallari blokatorlari, nitratlar, antiagregantlar, lipidlarni pasaytiruvchi dori vositalari va AAF ingibitorlari) bo‘yicha farqlar aniqlanmadi. MERLIN-TIMI tadqiqotidagi bemorlarning taxminan yarmida anamnezda stenokardiya bo‘lgan. Natijalar shuni ko‘rsatadiki, ranolazinni qabul qilgan bemorlarda jismoniy zo‘riqish davomiyligi platsebo qabul qilgan bemorlarga nisbatan 31 soniyaga oshgan (r = 0,002). Stenokardiya bilan og‘rigan bemorlar uchun Sietl so‘rovnomasi ranolazinning ba’zi ko‘rsatkichlarga, jumladan stenokardiya xurujlari chastotasiga sezilarli ta’sirini ko‘rsatdi.

Nazorat ostidagi klinik tadqiqotlarga faqat yevropeoid irqiga mansub bo‘lmagan bemorlarning kichik guruhi kiritilgan, shuning uchun bemorlarning ushbu guruhi uchun dori vositasini qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi haqida xulosa chiqarish mumkin emas.

Oxirgi nuqtalarga erishishga yo‘naltirilgan, ikki tomonlama ko‘r platsebo-nazorat qilinadigan klinik tadqiqotning (RIVER-PCI) 3-bosqichida 18 yoshdan katta bo‘lgan, anamnezida surunkali stenokardiya va teri orqali koronar aralashuvdan keyin to‘liq bo‘lmagan revaskulyarizatsiya bo‘lgan 2604 nafar bemor ishtirok etdi (sutkasiga ikki marta 1000 mg gacha oshirildi. Oxirgi nuqtaning birlamchi tarkibiy qismida (ishemiya ta’sirida revaskulyarizatsiyaning birinchi belgilarigacha bo‘lgan vaqt yoki revaskulyarizatsiya bilan birga bo‘lmagan ishemiya bilan bog‘liq kasalxonaga yotqizish) ranolazin qabul qilgan guruh (26,2%) va platsebo qabul qilgan guruh (28,3%) o‘rtasida statistik jihatdan sezilarli farq aniqlanmadi, xavf nisbati 0,95, 95% DI 0,82-1,10, p = 0,48. Barcha sabablarga ko‘ra o‘lim xavfi, yurak-qon tomir kasalliklari tufayli o‘lim, og‘ir nojo‘ya yurak-qon tomir hodisalarining (OJKSH) yuzaga kelishi, yurak yetishmovchiligi tufayli kasalxonaga yotqizish barcha guruhlarda o‘xshash edi; biroq, ranolazin qabul qilgan ≥75 yoshdagi bemorlarda barcha sabablarga ko‘ra o‘lim xavfi platsebo guruhidagi bemorlarga nisbatan ko‘proq kuzatildi (mos ravishda 17,0% va 11,3%); bundan tashqari, ≥75 yoshdagi bemorlarda barcha sabablarga ko‘ra o‘limning sezilarli darajada oshishi kuzatildi (9,2% va 5,1%, r = 0,074).

Farmakokinetika

Raneksni og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng, qon plazmasida ranolazinning maksimal konsentratsiyasi (Smax), odatda, 2-6 soatdan keyin kuzatiladi. Kuniga 2 marta qo‘llanganda, muvozanat holatiga odatda 3 kun ichida erishiladi.

So‘rilish.

Darhol ajralib chiqadigan tabletkalarni og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng ranolazinning o‘rtacha mutlaq biosinguvchanligi individual o‘zgaruvchanlikning yuqori darajasi bilan 35-50% ni tashkil etadi. Raneks dori vositasining ta’siri dozaga qarab kuchayadi. Doza 500 mg dan 1000 mg gacha sutkasiga ikki marta oshirilganda, muvozanat holatida AUC ning 2,5-3 baravar oshishi kuzatiladi. Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokidagi farmakokinetik tadqiqotda Smax ning muvozanat konsentratsiyasi o‘rtacha taxminan 1770 (SD 1040) ng/ml ni tashkil etdi, muvozanat holatida AUC0-12 dori vositasini qo‘llashdan keyin kuniga o‘rtacha 13700 (SD 8290) ng × soat/ml ni tashkil etdi. Ovqat qabul qilish ranolazinning so‘rilish tezligi va to‘liqligiga ta’sir qilmaydi.

Bo‘lish.

Taxminan 62% ranolazin qon plazmasi oqsillari, asosan alfa-1 kislotali glikoprotein va kuchsiz albumin bilan bog‘lanadi. Muvozanat holatidagi taqsimotning o‘rtacha hajmi (VSS) taxminan 180 l ni tashkil etadi.

Xulosa.

Ranolazin asosan metabolik usulda chiqariladi. Dozaning 5% dan kamrog‘i o‘zgarmagan holda siydik va najas bilan ajraladi. Sog‘lom ko‘ngillilarda radioaktiv uglerod [14 C] bilan nishonlangan 500 mg ranolazinning bir martalik dozasi og‘iz orqali qo‘llanilgandan so‘ng, radioaktivlikning 73 foizi siydikda va 25 foizi axlatda aniqlanadi. Ranolazin klirensi dozaga bog‘liq bo‘lib, u oshganda kamayadi. Yarim chiqarilish davri vena ichiga yuborilgandan keyin taxminan 2-3 soatni tashkil etadi. Ranolazinni og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng muvozanat holatidagi terminal yarim chiqarilish davri so‘rilish tezligining cheklanganligi sababli taxminan 7 soatni tashkil etadi.

Biotransformatsiya.

Ranolazin tez va keng miqyosda metabolizmga uchraydi. Yosh sog‘lom kattalarda 500 mg [ 14C ]-ranolazinni bir marta og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng, qon plazmasida taxminan 13% radioaktivlik aniqlanadi.

Ko‘p miqdordagi metabolitlar odam qon plazmasida (47 metabolit), siydikda (> 100 metabolit) va axlatda (25 metabolit) aniqlangan. 14 ta asosiy metabolik yo‘l aniqlangan bo‘lib, ular orasida O-demetillash va N-dealkillash eng muhim hisoblanadi. Inson jigari mikrosomalari yordamida in vitro o‘tkazilgan tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, ranolazin asosan CYP3A4, shuningdek CYP2D6 tomonidan metabolizmga uchraydi. CYP2D6 faolligi yetarli bo‘lmagan (sekin metabolizatorlar) odamlarda kuniga 2 marta 500 mg ranolazin qo‘llanilganda, AUC ko‘rsatkichi CYP2D6 faolligi normal bo‘lgan (tez metabolizatorlar) odamlardagiga nisbatan 62% ga yuqori bo‘ladi. Kuniga ikki marta 1000 mg dozasi uchun mos keladigan farq 25% ni tashkil etdi.

Bemorlarning alohida guruhlari .

Ranolazin farmakokinetikasiga turli omillarning ta’siri stenokardiya bilan og‘rigan 928 nafar bemor va sog‘lom shaxslar ishtirokida o‘tkazilgan populyatsion farmakokinetik tadqiqotda baholandi.

Jins ta’siri.

Jins farmakokinetik parametrlarga hech qanday klinik ta’sir ko‘rsatmaydi.

Keksa yoshdagi bemorlar.

Faqatgina yoshning o‘zi farmakokinetik ko‘rsatkichlarga hech qanday klinik ta’sir ko‘rsatmaydi, biroq keksa yoshdagi bemorlarda buyrak funksiyasining yoshga bog‘liq pasayishi tufayli ranolazin ta’sirining kuchayishi mumkin.

Tana massasi.

Tana vazni 40 kg bo‘lgan shaxslarda ranolazinning ta’siri 70 kg tana vazniga nisbatan taxminan 1,4 baravar yuqori.

Dimlangan yurak yetishmovchiligi (DYY).

NYHA III-IV sinfidagi ZYUN qon plazmasida ranolazin konsentratsiyasining taxminan 1,3 baravar oshishiga olib keladi.

Buyrak yetishmovchiligi.

Ranolazin farmakokinetikasi bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, yengil, o‘rtacha yoki og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ranolazin AUC ko‘rsatkichi normal buyrak funksiyasiga ega bo‘lgan shaxslarga qaraganda o‘rtacha 1,7-2 baravar yuqori bo‘lgan. Shuningdek, buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan sinaluvchilarda AUC qiymatining sezilarli individual o‘zgaruvchanligi qayd etildi. Metabolitlarning AUC buyrak faoliyati pasayganda oshadi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda farmakologik faol metabolitlardan biri bo‘lgan ranolazinning AUC ko‘rsatkichi 5 baravar oshdi.

Populyatsion farmakokinetik tahlilda o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 40 ml/min) bo‘lgan bemorlarda ranolazin ta’sirining 1,2 baravar ortishi aniqlandi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 10-30 ml/min) bo‘lgan odamlarda ranolazin ta’sirining 1,3-1,8 marta kuchayishi aniqlandi.

Dializning ranolazin farmakokinetikasiga ta’siri baholanmagan.

Jigar yetishmovchiligi.

Jigar yetishmovchiligi yengil va o‘rta og‘ir darajada bo‘lgan bemorlarda ranolazin farmakokinetikasi baholandi. Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga раноlazinni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar mavjud emas. Yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ranolazinning AUC qiymati o‘zgarmadi, o‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda esa AUC qiymati 1,8 baravar oshdi. Bunday bemorlarda QT intervalining oshishi yaqqolroq namoyon bo‘ldi.

Bolalar.

Bolalarda ranolazinning farmakokinetik ko‘rsatkichlari

Klinikagacha bo‘lgan xavfsizlik ma’lumotlari.

Ranolazinni qo‘llashga nojo‘ya ta’sirlar klinik tadqiqotlarda kuzatilmagan, ammo hayvonlarda klinik ta’sirga o‘xshash ta’sir ko‘rinishida namoyon bo‘lgan: kalamushlar va itlarda qon plazmasidagi ranolazin konsentratsiyasi tavsiya etilgan maksimal klinik dozadan taxminan 3 baravar yuqori bo‘lganda tutqanoq va o‘limning ko‘payishi.

Kalamushlarda surunkali toksiklikni o‘rganish davolashning buyrak usti bezlaridagi o‘zgarishlar bilan bog‘liqligini ko‘rsatdi, bu klinik bemorlarda xuddi shunday ko‘rsatkichdan biroz yuqori. Bu ta’sir qon plazmasida xolesterin konsentratsiyasining oshishi bilan bog‘liq. Odamda ham shunga o‘xshash o‘zgarishlar aniqlanmadi. Odamda adrenokortikal o‘qqa hech qanday ta’sir kuzatilmagan.

Sichqonlarda 50 mg/kg/sut (150 mg/m 2 /sut) gacha va kalamushlarda 150 mg/kg/sut (900 mg/m 2 /sut) gacha bo‘lgan ranolazin dozalarida kanserogenlikning uzoq muddatli tadqiqotlarida har qanday turdagi o‘smalarning paydo bo‘lish chastotasining sezilarli darajada oshishi kuzatilmadi. Bu dozalar mos ravishda inson uchun tavsiya etilgan maksimal dozadan 0,1 va 0,8 ni tashkil etadi, bu mg/m2 ga 2 g ga teng va maksimal ko‘tara oladigan dozalar hisoblanadi.

Ko‘rsatmalar

Barqaror stenokardiyani davolash.

Qarshi ko‘rsatmalar

"Tarkibi" bo‘limida keltirilgan ta’sir etuvchi moddaga yoki preparatning har qanday yordamchi moddasiga yuqori sezuvchanlik.

Buyrakning og‘ir buzilishlari (kreatinin klirensi).

O‘rta yoki og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Farmakokinetikasi" bo‘limiga qarang).

CYP3A4 ning kuchli ingibitorlarini (masalan, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, ekstrakonazol, OIV proteaza ingibitorlari, klaritromitsin, telitromitsin, nefazodon) bir vaqtda qo‘llash ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri" bo‘limiga qarang).

Ia sinfidagi (masalan, xinidin) yoki III sinfdagi (masalan, dofetilid, sotalol) antiaritmik vositalarni bir vaqtning o‘zida qo‘llash, amiodarondan tashqari.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar

Ranolazinga boshqa dori vositalarining ta’siri.

CYP3A4 yoki Pgp ingibitorlari.

Ranolazin CYP3A4 sitoxromining substrati hisoblanadi. CYP3A4 ingibitorlari qon plazmasida ranolazin miqdorini oshiradi. Uning qon plazmasidagi konsentratsiyasi oshishi bilan dozaga bog‘liq bo‘lgan potensial nojo‘ya reaksiyalarning namoyon bo‘lishi kuchayishi mumkin (masalan, ko‘ngil aynishi, bosh aylanishi). Ranolazin bilan davolashda ketokonazolni kuniga ikki marta 200 mg dozada bir vaqtda qo‘llash ranolazin AUC ni 3-3,9 marta oshiradi. Ranolazin va kuchli CYP3A4 ingibitorlarini (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, vneskonazol, OIV proteaza ingibitorlari, klaritromitsin, telitromitsin, nefazodon kabi) bir vaqtning o‘zida buyurish mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang). Shuningdek, greypfrut sharbati CYP3A4 ning kuchli ingibitori hisoblanadi.

Diltiazem (180-360 mg sutkasiga 1 marta), CYP3A4 ning mo‘tadil ingibitori, dozasiga qarab, varnalazinning o‘rtacha muvozanat konsentratsiyasini 1,5-2,4 baravar oshiradi. Diltiazem va boshqa o‘rtacha CYP3A4 (masalan, eritromitsin, flyukonazol) qabul qiluvchi bemorlar uchun Raneks dori vositasining dozasini sinchkovlik bilan va ehtiyotkorlik bilan tanlash tavsiya etiladi. Ranex preparatining dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Ranolazin P-gp substrati hisoblanadi. P-gp ingibitorlari (masalan, siklosporin, verapamil) plazmadagi ranolazin miqdorini oshiradi. Verapamil (120 mg sutkasiga uch marta) plazmadagi ranolazinning muvozanatli konsentratsiyasini 2,2 marta oshiradi. P-gp ingibitorlarini qo‘llovchi bemorlar uchun Raneks dozasini sinchiklab titrlash tavsiya etiladi. Preparat dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

CYP3A4 induktorlari.

Rifampitsin (600 mg sutkasiga 1 marta) ranolazinning muvozanat konsentratsiyasi qiymatini taxminan 95% gacha pasaytiradi. CYP3A4 induktorlari (masalan, rifampitsin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, dalachoy) qo‘llanilayotgan vaqtda Raneks preparati bilan davolashni boshlash kerak emas ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

CYP2D6 ingibitorlari.

Ranolazin qisman CYP2D6 tomonidan metabolizmga uchraydi, shuning uchun ferment ingibitorlari plazmadagi ranolazin miqdorini oshirishi mumkin. Kuchli ingibitor paroksetin CYP2D6 20 mg dozada sutkasiga 1 marta plazmadagi ranolazin konsentratsiyasining o‘rtacha muvozanat ko‘rsatkichlarini o‘rtacha 1,2 marta oshiradi (ranolazin 1000 mg dan sutkasiga 2 marta qo‘llanilganda). Dozani tuzatish talab etilmaydi. Ranolazinning 500 mg dozasida kuniga 2 marta kuchli CYP2D6 ingibitorini bir vaqtning o‘zida qo‘llash ranolazinning AUC ko‘rsatkichini taxminan 62% ga oshirishi mumkin.

Ranolazinning boshqa dori vositalariga ta’siri.

Ranolazin P-gp ingibitori bo‘lib, u o‘rtacha va yuqori ta’sir kuchiga ega va CYP3A4 ning kuchsiz ingibitori hisoblanadi, shuning uchun plazmadagi P-gp yoki CYP3A4 substratlari konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Shuningdek, tashilayotgan dori vositalarining P-gp taqsimoti ham oshishi mumkin.

Raneks® dori vositasini tayinlashda ba’zi, ayniqsa bog‘liq CYP3A4 substratlari (masalan, simvastatin, lovastatin), shuningdek tor terapevtik diapazonga ega CYP3A4 substratlari (masalan, siklosporin, takrolimus, sirolimus) dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin, chunki dori vositalari plazmadagi

Mavjud ma’lumotlar ranolazin CYP2D6 ning kuchsiz ingibitori ekanligidan dalolat beradi. Raneksini 750 mg dan kuniga 2 marta qo‘llash metoprololning plazmadagi konsentratsiyasini 1,8 baravar oshiradi, shuning uchun ularni bir vaqtning o‘zida qo‘llashda metoprolol yoki boshqa CYP2D6 substratlarining (masalan, propafenon, flekinid) ta’siri kuchayishi mumkin; natijada ushbu dorilar dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin.

CYP2B6 ni bostirishga nisbatan potensial baholanmagan. Raneksini CYP2B6 substratlari (masalan, bupropion, efavirens, siklofosfamid) bilan bir vaqtda qo‘llash vaqtida ehtiyot bo‘lish tavsiya etiladi.

Digoksin.

Raneks preparati bilan bir vaqtda qo‘llanganda plazmadagi digoksin konsentratsiyasining o‘rtacha 1,5 baravar oshishi haqida ma’lumotlar mavjud, shuning uchun Raneks preparatini qo‘llashning boshida va oxirida digoksin darajasini monitoring qilish zarur.

Simvastatin.

Simvastatinning metabolizmi va klirensi ko‘p jihatdan CYP3A4 ga bog‘liq. Raneksni 1000 mg dan kuniga 2 marta qo‘llash simvastatin laktonining va simvastatin kislotasining plazmadagi konsentratsiyasini taxminan 2 baravar oshiradi. Shuningdek, marketingdan keyingi nazorat doirasida Raneks preparati va simvastatin qabul qilgan bemorlarda rabdomioliz holatlari qayd etilgan. Raneks preparatini har qanday dozada qabul qilayotgan bemorlar uchun simvastatin dozasi kuniga 20 mg dan oshmasligi kerak.

Atorvastatin.

Raneks preparatini kuniga ikki marta 1000 mg dan qabul qilish sutkasiga bir marta 80 mg dozada qabul qilinadigan atervastatinning Cmax va AUC ko‘rsatkichini mos ravishda 1,4 va 1,3 marta oshiradi hamda atervastatin metabolitlarining Cmax va AUC ko‘rsatkichini 35% dan kam miqdorda o‘zgartiradi. Raneks preparatini qabul qilishda atorvastatin dozasini cheklash va tegishli klinik kuzatuv o‘tkazish talab etilishi mumkin.

Raneks preparatini qabul qilishda CYP3A4 (lovastatin) bilan metabolizmga uchraydigan boshqa statinlar dozasini cheklash talab etilishi mumkin.

Takrolimus, siklosporin, sirolimus, everolimus.

Takrolimus (CYP3A4 substrati) qabul qilgan bemorlarda ranolazin qo‘llanilishi plazmadagi takrolimus konsentratsiyasining oshishiga olib keldi. Takrolimus qabul qilayotgan bemorlarga Raneks preparati buyurilgan taqdirda, takrolimusning qon plazmasidagi konsentratsiyasini nazorat qilish va zarurat tug‘ilganda takrolimus dozasini o‘zgartirish tavsiya etiladi. Bunday nazorat tor terapevtik diapazonga ega bo‘lgan boshqa CYP3A4 substratlarini (masalan, siklosporin, sirolimus, everolimus) qo‘llashda ham tavsiya etiladi.

Organik kationlar tashuvchisi-2 (OCT2) bilan tashiladigan dori vositalari. Qandli diabetning II turi bilan og‘rigan bemorlarga Ranex preparatini 500 mg va 1000 mg dozada sutkasiga ikki marta qo‘llanilganda, bir vaqtning o‘zida qo‘llanilgan metformin (1000 mg sutkasiga ikki marta) konsentratsiyasi qon plazmasida mos ravishda 1,4 va 1,8 baravar oshdi. OCT2 ning boshqa substratlari, jumladan, pandolol va vareniklin konsentratsiyalari ham bir xil darajada o‘zgarishi mumkin.

Nazariy xavf mavjud, ranolazin va QTc intervalini uzaytiruvchi boshqa dori vositalari bilan bir vaqtda davolashda farmakodinamik o‘zaro ta’sir yuzaga kelishi va qorincha aritmiyalari xavfi oshishi mumkin. Masalan, bunday dorilarga ba’zi antigistamin vositalar (terfenadin, astemizol, mizolastin kabi), ba’zi antiaritmik vositalar (shu jumladan xinidin, dizopiramid, prokainamid), eritromitsin va tritsiklik antidepressantlar (masalan, imipramin, doksepin, amitri) kiradi.

Qo‘llash xususiyatlari

Ranolazin ta’siri kuchayishi mumkin bo‘lgan bemorlarga quyidagi holatlarda uning dozasini tayinlashda yoki oshirishda ehtiyot bo‘lish lozim:

bir vaqtning o‘zida o‘rtacha ta’sir kuchiga ega bo‘lgan CYP3A4 ingibitorlarini qo‘llash ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va o‘zaro ta’sirning boshqa turlari" bo‘limlariga qarang);

P-gp ingibitorlarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va o‘zaro ta’sirning boshqa turlari" bo‘limlariga qarang);

yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang);

yengil yoki o‘rtacha og‘irlikdagi buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi daqiqasiga 30-80 ml) ("Qo‘llash usuli va dozalari," "Nojo‘ya ta’sirlar" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang);

keksa yoshdagi bemorlar ("Qo‘llash usuli va dozalari," "Nojo‘ya ta’sirlar" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang);

kam vaznli bemorlar (≤ 60 kg) ("Qo‘llash usuli va dozalari," "Nojo‘ya ta’sirlari" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang);

O‘rtacha yoki

Yuqoridagi omillardan bir nechtasi mavjud bo‘lgan bemorlarda ta’sirning qo‘shimcha kuchayishini kutish mumkin. Dozaga bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar paydo bo‘lishi mumkin. Yuqorida ko‘rsatilgan bir nechta omillar birgalikda uchragan bemorlarda Raneks dori vositasini qo‘llashda nojo‘ya ta’sirlar tez-tez kuzatib borilishi, zarurat tug‘ilganda esa varnolazin dozasini kamaytirish yoki davolashni to‘xtatish lozim.

Yuqorida ko‘rsatilgan guruhlarda nojo‘ya ta’sirlar chastotasining oshishiga olib keladigan ranolazin farmakologik ta’sirining kuchayishi xavfi CYP2D6 faolligi yetarli bo‘lmagan bemorlarda (metabolizmi sekinlashgan bemorlar) CYP2D6 faolligi kuchli bo‘lgan bemorlarga (metabolizmi tezlashgan bemorlar) nisbatan ortadi"). Yuqoridagi izohlar CYP2D6 metabolizmi sekinlashgan bemorlar uchun yuzaga kelishi mumkin bo‘lgan xavfni hisobga olgan holda ishlab chiqilgan va CYP2D6 metabolizmi holati noma’lum bo‘lgan taqdirda hisobga olinishi lozim. CYP2D6 metabolizmi tezlashgan bemorlar uchun bunday izohlar kamroq ahamiyatga ega. CYP2D6 metabolizmining jadal holati aniqlangan (masalan, genotiplash orqali) yoki ma’lum bo‘lgan bemorlarga, agar bemorda yuqorida ko‘rsatilgan bir nechta xavf omillarining kombinatsiyasi mavjud bo‘lsa, Raneksni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash mumkin.

QT intervalining uzayishi.

IKr bloklanishi va QTc intervalining uzayishi ranolazin dozasiga bog‘liq. Bemorlar va sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqot davomida olingan birlashtirilgan ma’lumotlarning populyatsion tahlili shuni ko‘rsatdiki, QTc intervali uzayishining dori vositasining plazmadagi konsentratsiyasiga bog‘liqligi har 1000 ng/ml uchun 2,4 ms deb baholanishi mumkin, bu esa kuniga ikki marta 500 dan 1000 mg gacha dozada tayinlanganda ranolazinning qon plazmasidagi konsentratsiyasi ko‘rsatkichlari diapazoni uchun taxminan 2 dan 7 ms gacha ortishiga teng. Shu sababli, anamnezida QT intervalining tug‘ma uzayishi sindromi bo‘lgan yoki qarindoshlik anamnezida QT intervalining irsiy uzayishi yoki QT intervalining orttirilgan uzayishi ma’lum bo‘lgan bemorlarni, shuningdek, QT intervali davomiyligiga ta’sir qiluvchi dori vositalari bilan davolanayotgan bemorlarni davolashda ehtiyot bo‘lish kerak ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa o‘zaro ta’sir turlari" bo‘limiga qarang).

Dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri.

CYP3A4 induktorlari bilan bir vaqtda qo‘llash dori vositasining samaradorligini pasaytirishi mumkin. Raneks dori vositasini CYP3A4 faolligi induktorlari (masalan, rifampitsin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, dalachoy) bilan davolanayotgan bemorlarga qo‘llash mumkin emas (qarang: Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar).

Buyrak yetishmovchiligi.

Buyrak funksiyasi yosh o‘tishi bilan pasayadi, shuning uchun раноlazin bilan davolashda buyrak funksiyasini muntazam ravishda tekshirish muhimdir ("Qo‘llash usuli va dozalari," "Qarshi ko‘rsatmalar," "Nojo‘ya ta’sirlar" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang).

Laktoza.

Ranexa 1000 tarkibida laktoza mavjud. Dori vositasini kamdan-kam uchraydigan tug‘ma galaktozani ko‘tara olmaslik, tug‘ma laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza va galaktoza so‘rilishining buzilishi bo‘lgan bemorlarga qo‘llash mumkin emas.

Natriy.

Ushbu dori vositasi davomiy ta’sirga ega bo‘lgan tabletka uchun 1 mmoldan kam (23 mg) natriy saqlaydi, ya’ni amalda natriydan xoli.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash

Homiladorlik.

Ranolazinni homilador ayollarda qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar embriotoksiklikni aniqladi ("Klinikadan oldingi xavfsizlik ma’lumotlari" bo‘limiga qarang). Inson uchun potensial xavf noma’lum. Raneks preparatini homiladorlik davrida, o‘ta zarur hollar bundan mustasno, qo‘llash mumkin emas.

Emizish.

Ranolazinning inson ko‘krak sutiga o‘tishi noma’lum. Kalamushlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarning mavjud farmakodinamik/toksikologik ma’lumotlari shuni ko‘rsatadiki, ranolazin ona sutiga ajraladi (batafsil ma’lumot uchun "Klinikadan oldingi xavfsizlik ma’lumotlari" bo‘limiga qarang). Emizikli bola uchun xavfni istisno qilib bo‘lmaydi. Raneks preparatini emizikli davrda ayollarga qo‘llash mumkin emas.

Fertillik.

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar dori vositasining fertillikka hech qanday zararli ta’sirini aniqlamadi ("Xavfsizlik bo‘yicha klinikadan oldingi ma’lumotlar" bo‘limiga qarang). Ranolazinning odam fertilligiga ta’siri ma’lum emas.

Transport yoki boshqa mexanizmlarni boshqarishda reaksiya tezligiga ta’sir qilish qobiliyati

Raneksining avtotransport yoki boshqa mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Raneksa bosh aylanishi, ko‘rishning xiralashuvi, ko‘zlarda ikkilanish, ongning chalkashishi, koordinatsiyaning buzilishi va gallyutsinatsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang), bu esa avtotransport va boshqa mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga salbiy ta’sir ko‘rsatishi mumkin.

Qo‘llash usuli va dozalari

Kattalar.

Raneksning tavsiya etilgan boshlang‘ich dozasi kuniga 2 marta 500 mg ni tashkil etadi. 2-4 haftadan so‘ng, zarurat bo‘lganda, doza kuniga 2 marta 1000 mg gacha oshirilishi mumkin ("Farmakodinamika" bo‘limiga qarang). Tavsiya etilgan maksimal doza kuniga 2 marta 1000 mg ni tashkil etadi. Agar bemorda dori vositasini qo‘llash natijasida nojo‘ya ta’sirlar kuzatilsa (masalan, bosh aylanishi, ko‘ngil aynishi, qusish), u holda Raneks dori vositasining dozasi kamaytirilishi mumkin (titrlash). Doza kamaytirilganidan keyin nojo‘ya reaksiyalar o‘tib ketmasa, davolash to‘xtatiladi.

CYP3A4 ingibitorlari va P-gp ingibitorlari bilan bir vaqtda davolash.

CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitorlari (masalan, diltiazem, flyukonazol, eritromitsin) yoki P-gp ingibitorlari (masalan, verapamil, siklosporin) bilan davolanayotgan bemorlarga dozani sinchkovlik bilan tanlash tavsiya etiladi ("Qo‘llash xususiyatlari" va "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri" bo‘limlariga qarang).

Kuchli CYP3A4 ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" va "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limlariga qarang).

Buyrak yetishmovchiligi.

Yengil va o‘rtacha og‘irlikdagi buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 30-80 ml/min) bo‘lgan bemorlarga dozani ehtiyotkorlik bilan tanlash tavsiya etiladi ("Qo‘llash xususiyatlari," "Nojo‘ya ta’sirlar" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang). Raneksani og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi) bo‘lgan bemorlarga qo‘llash mumkin emas.

Jigar yetishmovchiligi.

Yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi bilan og‘rigan bemorlarga dozani ehtiyotkorlik bilan tanlash tavsiya etiladi ("Qo‘llash xususiyatlari" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang). Raneksani o‘rta va og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang).

Keksa yoshdagi bemorlar.

Keksa yoshdagi bemorlar uchun dozani ehtiyotkorlik bilan tanlash lozim ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang). Keksa yoshda buyrak funksiyasining yoshga qarab pasayishi mumkinligi sababli раноlazin ta’siri kuchayishi mumkin ("Farmakokinetika" bo‘limiga qarang). Keksa yoshdagi bemorlarda nojo‘ya ta’sirlar chastotasining oshishi kuzatiladi ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Tana vaznining kamligi.

Tana vazni past (≤ 60 kg) bo‘lgan bemorlarda nojo‘ya ta’sirlar chastotasi oshgan. Kam vaznli bemorlar uchun dozani tanlash ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak ("Qo‘llash xususiyatlari," "Nojo‘ya ta’sirlar" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang).

Dimlangan yurak yetishmovchiligi (DYY).

O‘rtacha yoki og‘ir darajadagi (NYHA III-IV sinflari) SSP bilan og‘rigan bemorlar uchun dozani tanlash ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak ("Qo‘llash xususiyatlari" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang).

Qo‘llash usuli va dozalari

Yaroqlilik muddati

5 yil.

Preparat qadog‘ida ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati tugagandan keyin qo‘llanilmasin.

Saqlash shartlari

Maxsus saqlash sharoitlari talab etilmaydi. Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang.

Qadoq

10 ta tabletka blisterda; 6 ta blister karton qutida; 15 yoki 20 ta tabletka blisterda, 4 yoki 3 ta blister karton qutida.

Ta’til toifasi

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

Menarini-fon Xeyden GmbX.

Manzil

Leypsigger strasse 7-13, 01097 Drezden, Germaniya.

Arizachi

Menarini International Operations Luxembourg S. A.

Ariza beruvchining joylashgan joyi.

1, Avenyu de la Gar, L-1611 Lyuksemburg, Lyuksemburg.