Repogem

Каждый шприц содержит:

активное вещество: эритропоэтин человека рекомбинантный-2000 МЕ, 4000 МЕ;

вспомогательные вещества: альбумин человеческой сыворотки, цитрат натрия, хлорид натрия, вода для инъекций.

Средство, стимулирующее эритропоэз.

Механизм действия

Эритропоэтин (Репогем) является гликопротеином, регулирующим образование красных кровяных клеток стимулированием деления и дифференциации соответствующих клетокпредшественников в костном мозге. Приблизительный молекулярный вес эритропоэтина составляет 32,000 - 40,000 дальтон. Протеиновая часть молекулы составляет 58% и состоит из 165 аминокислот. Четыре углеводородных цепи присоединены к белку тремя N-гликозидными связями и одной O-гликозидной связью.

Эритропоэтин альфа, полученный генной технологией, гликолизируется и идентичен по составу аминокислот и углеводной части эндогенному человеческому эритропоэтину. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин обладает той же биологической активностью, что и натуральный эритропоэтин.

У взрослых, почти 90% эритропоэтина продуцируется в почках, остальная часть - в печени. Эндогенное образование эритропоэтина в нормальных условиях регулируется уровнем оксигенации тканей. Гипоксия и анемия в основном повышают образование эритропоэтина, который в свою очередь, стимулирует эритропоэз.

В здоровом организме, уровень эритропоэтина в плазме варьирует от 0,01 до 0,03 ЕД/мл и повышается в 100 - 1 ООО раз при гипоксии и анемии.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью образование эритропоэтина нарушено, поэтому дефицит эритропоэтина является первой причиной анемии у таких пациентов.

Хроническая почечная недостаточность клиническая ситуация, при которой наблюдается прогрессирующее и обычно необратимое нарушение функции почек. У таких пациентов может проявиться ряд признаков дисфункции почек, включая анемию, однако таким пациентам не требуется регулярный диализ.

Пациенты с конечной стадией заболевания почек регулярно применяют сеансы диализа или им требуется трансплантация почек.

Эритропоэтин требуется для трансформации зрелых клеток-предшественников, эритроидных колоние-стимулирующих единиц (CFU-E), в проэритробласты.

В отсутствие эритропоэтина, данная трансформация .. невозможна, и клеткипредшественники погибают. Эритропоэтин активирует гемоглобин и другие протеины, находящиеся в нормальных эритробластах.

Эритропоэтин также вызывает сдвиг ретикулоцитов мозга, которые затем проникают в кровяное русло.

Рекомбинантный человеческий эритропоэтин стимулирует эритропоэз у анемических пациентов с хронической почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, а также пациентов, которым не требуется регулярного диализа.

Первым доказательством клинического ответа на трехразовое еженедельное введение рекомбинантного человеческого эритропоэтина является увеличение количества ретикулоцитов в течение 1 О дней, сопровождаемое увеличением количества эритроцитов, гемоглобина, и гематокрита, обычно в течение 2 - 6 недель.

Вследствие промежутка времени, требуемого для эритропоэза - несколько дней для предшественников эритроидов, для созревания и перехода в кровяное русло - клинически существенное увеличение гематокрита обычно не наблюдается в течение 2 недель терапии, для наблюдения ответа у некоторых пациентов может потребоваться до 6 недель. Как только уровень гематокрита достигает предложенного целевого диапазона (30 % - 36 % ), этот уровень может быть поддержан терапией рекомбинантным человеческим эритропоэтином, при условии отсутствия дефицита железа и сопутствующих заболеваний. Темп увеличения гематокрита варьирует у разных пациентов и зависит от дозы рекомбинантного человеческого эритропоэтина, в пределах терапевтического диапазона приблизительно 50 - 300 МЕ/кг три раза в неделю.

Значительный клинический ответ не наблюдается при превышении доз 300 МЕ/кг. Другие факторы, затрагивающие уровень и степень клинического ответа, включают доступность запасов железа, начальный уровень гематокрита, а также сопутствующие заболевания.

Фармакокинетика

После подкожного введения Репогем медленно абсорбируется из места введения. Увеличение концентрации эритропоэтина в сыворотке наблюдается через 2 часа после введения. Максимальная концентрация в крови достигается через 18 часов. Костный мозг является специфическим абсорбирующим органом. Репогем абсорбируется, главным образом, в печени и почках.

Опыт на животных (крысах) показал, что эпоэтин альфа метаболизируется, главным образом, в печени, лишь небольшая часть эпоэтин альфа разлагается в почках, костном мозге и селезенке. Почки - не основной орган выведения эпоэтин альфа. У пациентов с анемией, принимающих эпоэтин альфа, количество препарата, выводимого в неизменном виде почками, составляет менее 10%.

Анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у взрослых и детей, в том числе у больных, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе;

• Лечение и профилактика анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела до 1,5 кг.
• Анемия у онкологических больных при немиелоидных опухолях (для профилактики и лечения).
• Анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл.
• В рамках предепозитной программы перед обширным хирургическим вмешательством у больных с уровнем гематокрита, равным 33 - 39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа.
• Перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900 - 1800 мл (2 - 4 единицы) взрослым пациентам, не имеющим анемии или с легкой и средней степенью анемии (уровень гемоглобина 100 - 130 г/л) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления эритропоэза.
• Лечение и профилактика анемий у больных с ревматоидным артритом.

Почечная анемия

Репогем принимают по указаниям врача. Репогем можно вводить подкожно или внутривенно 2 - 3 раза в неделю. Доза должна быть скорректирована в зависимости от степени анемии, возраста и других факторов.

Предлагаются следующие режимы лечения:

Начальная доза: рекомендованная начальная доза для пациентов на гемодиализе составляет 100 - 150 МЕ/кг массы тела в неделю, для недиализных пациентов - 75 - 100 МЕ/ кг/неделя. Дозу можно увеличить на 15 - 30 МЕ/кг через 4 недели, если увеличение гематокрита в течение недели составит менее 0,5 объемных %. Однако максимальное увеличение дозы не должно превышать 30 МЕ/кг в неделю. Гематокрит должен быть увеличен до 30 - 33 об.% (но не должен превышать 34 об.%).

Поддерживающая доза: как только гематокрит достигнет 30 - 33 об. %, или уровень гемоглобина повысится до 100 - 11 О г/л, лечение следует переключить на поддерживающую фазу, при которой рекомендуют скорректировать дозу до 2/3 дозы терапевтической фазы. В этот период гематокрит следует проверять каждые 2 - 4 недели для своевременной корректировки дозы, предупреждения чрезмерного эритропоэза и поддержания уровней гематокрита и гемоглобина на должном уровне.

Репогем следует принимать длительное время. Однако в особых случаях лечение можно прервать в любое время.

Лечение и профилактика анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела до 1,5 кг

Препарат Репогем вводят подкожно в дозе 200 МЕ/кг 3 раза в неделю, начиная с 6-го дня жизни до достижения целевых показателей уровней НЬ и гематокрита, но не более 6 недель.

Анемия, обусловленная химиотерапией рака

Препарат не рекомендован пациентам с уровнями эритропоэтина в сыворотке >200 mu/мл. Клинические данные показали, что у пациентов с низкими базовыми уровнями эритропоэтина в сыворотке эффективность лечения выше, чем у пациентов с высокими базовыми уровнями эритропоэтина в сыворотке.

Начальная доза составляет 150 МЕ/кг массы тела/однократно, подкожно, 3 раза в неделю. Если в течение 8 недель лечения не наблюдается уменьшения норм трансфузии или увеличения гематокрита, дозу повышают до 200 МЕ/кг массы тела/однократно, подкожно, 3 раза в неделю. Если гематокрит составляет >40%, следует принимать пониженную дозу до снижения гематокрита до 36%.

При возобновлении лечения или при корректировке дозы для поддержания необходимого гематокрита, дозу уменьшают на 25%. Если начальная доза приводит к очень быстрому повышению гематокрита (например, увеличение на 4% в течение 2 недель), дозу следует уменьшить.

Профилактика и лечение анемии у больных с ВИЧ-инфекцией

Лечение препаратом Репогем включает 2 этапа.

Этап коррекции: препарат назначается в дозе 100 МЕ/кг 3 раза в неделю п/к или в/в в течение 8 нед. Если по истечении 8 нед терапии не удалось достичь удовлетворительного эффекта (например, снизить потребность' в гемотрансфузиях или добиться повышения уровня НЬ ), доза может поэтапно увеличиваться (не чаще чем -1 раз в 4 нед) на 50 - 100 МЕ/кг 3 раза в неделю.

Этап поддерживающей терапии: после достижения удовлетворительного эффекта в фазе коррекции анемии поддерживающая доза должна обеспечить уровень гемотокрита впределах 30 - 35%, в зависимости от изменения дозы зидовудина, наличия сопутствующих инфекционных или воспалительных заболеваний.

При гематокрите более 40% следует прекратить введение препарата до снижения гематокрита до 36%.

При возобновлении терапии доза Репогема должна быть снижена на 25% с последующей корректировкой для поддержания требуемого уровня гематокрита.

Уровень ферритина сыворотки (или уровень сывороточного железа) необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения препаратом.

При необходимости назначается дополнительный прием железа.

Взрослые пациенты, участвующие в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими вмешательствами

Рекомендуется использовать в/в путь введения препарата. Репогем следует вводить по окончании процедуры сбора крови.

Перед назначением препарата следует учесть все противопоказания к сбору аутологичной крови. Перед хирургическим вмешательством Репогем следует назначать 2 раза в неделю в течение 3 нед. Рекомендованная доза препарата Репогем - 600 МЕ/ц в/в 2 раза в неделю.

Уровень ферритина сыворотки (или уровень сывороточного железа) необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения препаратом. При необходимости назначается дополнительный прием железа.

Пациенты в пред- и послеоперационном периоде, не участвующие в программе сбора аутологичной крови

Рекомендуется использовать п/к введение препарата в дозе 600 МЕ/кг в неделю в течение 3 нед предшествующих операции (21, 14 и 7-й дни перед операцией), и в день операции. При необходимости, когда по медицинским показаниям необходимо сократить предоперационный период, Репогем можно назначать ежедневно в дозе 300 МЕ/кг в течение 1 О дней до операции, в день операции и в течение 4 дней после операции.

Если уровень НЬ в послеоперационном периоде достигает 150 г/л и выше, применение Репогема следует прекратить. До начала терапии Репогемом необходимо убедиться в отсутствии у пациентов дефицита железа.

Профилактика и лечение анемии у больных с ревматоидным артритом

У больных с ревматоидным артритом наблюдается подавление синтеза эндогенного эритропоэтина под влиянием повышенной концентрации провоспалительных цитокинов. Лечение анемии у таких больных проводят препаратом Репогем при п/к введении в дозе 50 - 70 МЕ/кг 3 раза в неделю. При увеличении уровня НЬ менее чем на 1 О г/л через 4 нед лечения дозу препарата увеличивают до 150-200 МЕ/кг 3 раза в неделю.

Дальнейшее повышение дозы представляется нецелесообразным.

Препарат хорошо переносится. Неблагоприятные реакции носят слабый характер.

Общие реакции: в начале лечения у некоторых пациентов могут наблюдаться головная боль, слабая лихорадка и гиподинамия. У немногих пациентов может иметь место миалгия и артралгия. Большинство из этих симптомов ослабевают при соответствующем лечении и поэтому они не влияют на длительность применения препарата Репогем. В редких случаях, когда указанные выше симптомы сохраняются, применение препарата следует прекратить.

Аллергические реакции: у некоторых пациентов могут наблюдаться аллергические реакции, такие как сьmь или крапивница, вКЛ10чая аллергический шок. Перед лечением полной дозой, рекомендовано принимать низкие дозы препарата пациентам, впервые принимающим или возобновляющим лечение Репогемом. При появлении аномальных реакций следует прекратить прием препарата и провести соответствующее лечение.

Сердечно-сосудистая система: повышение Ад, ухудшение течения гипертензии, головная боль, нарушение сознания, спазм, может даже иметь место кровоизлияние в мозг, вызванное гипертензивной энцефалопатией.

В связи с этим во время использования Репогема необходимо тщательно отслеживать артериальное давление и, при необходимости, следует скорректировать дозу/прервать лечение Репогемом и провести лечение соответствующим гипотензивным препаратом. Кровеносная система: с увеличением гематокрита при применении препарата Репогем может значительно повышаться вязкость крови, поэтому следует принимать меры для предотвращения тромбоза.

Печень: изредка может наблюдаться повышение уровней АЛТ и АСТ.

Желудок и кишечник: иногда могут наблюдаться тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея.

Неконтролируемая тяжелая гипертензия.

Известная гиперчувствительность к данному препарату или к продуктам из клеток млекопитающих и к человеческому сывороточному альбумину.

Сопутствующая неконтролируемая инфекция: Применение продукта допустимо после проведения соответствующего лечения.

Передозировка препарата Репогем может привести к полицитэмии, которая вызывает летальные осложнения-в сердечно-сосудистой системе.

При передозировке рекомендовано тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления неблагоприятных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и гематологии.

При необходимости, по клиническим показаниям, следует применить кровопускание для контроля за полицитемией.

Держа под контролем вызванные передозировкой неблагоприятные реакции, можно возобновить лечение данным препаратом, следя за тем, чтобы концентрация гемоглобина не увеличивалась слишком быстро. Если увеличение концентрации составит более 1 г/дл, рекомендовано уменьшить дозу.

По литературным данным, в клиническом исследовании с участием пациентов с хронической почечной недостаточностью было выявлено, что при получении препаратов для улучшения эритропоэза в случае повышения уровня гемоглобина 2: 3 г/дл увеличивался риск летального исхода, тяжелых расстройств со стороны сердечнососудистой системы и апоплексии.

Рекомендуется следовать персональному режиму дозирования препарата для достижения и поддержания уровня гемоглобина в диапазоне 10 - 12 г/дл.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получавших полного ответа на лечение препаратами для улучшения эритропоэза, риск летального исхода и сердечнососудистых расстройств выше, чем у других пациентов.

В клиническом исследовании с участием раковых пациентов препараты для улучшения эритропоэза могут увеличить риск летального исхода и развития тяжелых расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы. Они включают инфаркт миокарда, шок, застойную сердечную недостаточность, тромбоз сосудов во время гемодиализа. Риск может быть связан с повышением уровней гемоглобина более чем на 1 г/дл в течение 2 недель.

Есть сообщения, что по результатам клинических исследований у пациентов с раком груди, раком легких, головы и шеи, лимфомой, раком шейки матки препараты для улучшения эритропоэза могут приводить к риску сокращения жизни и/или разрастания опухоли и рецидивов.

Для уменьшения таких рисков, включая и сердечнососудистую тромбоэмболию, рекомендуется использовать минимальные дозы во избежание трансфузии красных кровяных телец.

Препараты для улучшения эритропоэза можно использовать только при анемии, вызванной химиотерапией, подавляющей функцию костного мозга. Они не пригодны в ситуациях, когда симптомы такой анемии исчезают. После окончания химиотерапии прекращают прием этих препаратов.

Сообщается, что у пациентов с периоперационным профилактическим лечением антикоагулянтами применение препаратов стимулирующих эритропоэз, может повыситься риск развития тромбоза глубоких вен. Такие ситуации следует учитывать. Сообщается, что у пациентов с истинной эритроцитарной анемией и тяжелой апластической анемией, с другой цитопенией или без нее, эритропоэтин может нейтрализовать антитела.

Информация касалась пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым вводили подкожно препараты, улучшающие эритропоэз.

Сообщалось также, что истинная эритроцитарная анемия наблюдалась при введении таких препаратов пациентам, принимающим комбинацию интерферона с рибавирином.

При внезапном исчезновении ответа на лечение препаратом, развитии тяжелой анемии и уменьшении количества ретикулоцитов использование препарата следует прекратить и изучить причину таких явлений, включая вероятность нейтрализации антител эритропоэтином.

Если есть сомнения, что анемия связана с отрицательным воздействием эритропоэтина на антитела, использование таких препаратов следует прекратить. Таким пациентам противопоказаны препараты, влияющие на эритропоэз.

При перекрестных инфекциях также не рекомендуется использовать препараты этой группы.

Общие меры предосторожности

При парентеральном способе введения следует обращать внимание на аллергические и другие неблагоприятные реакции.

Следует периодически измерять гематокрит во избежание избыточного эритропоэза ( один раз в неделю в начале лечения, один раз в две недели в поддерживающей фазе). Гематокрит не должен превьппать 36 об.%. При возникновении избыточного эритропоэза надлежащей мерой является прекращение лечения.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение препаратом, изредка ухудшается состояние, связанное с образованием гематопорфирина. Таким пациентом рекомендовано с осторожностью использовать препараты, стимулирующие эритропоэз.

Во время лечения может иметь место функциональный или абсолютный дефицит железа. При функциональном дефиците уровни ферритина остаются в норме, но снижается насыщение трансферрина, возможно, потому, что он не может быстро перемещать или высвобождать запасы железа для удовлетворения потребностей костного мозга, стимулированного эритропоэтином.

Насыщение трансферрина должно составлять не менее 20%, уровень ферритина должен быть не менее 100 мкг/мл. До лечения и во время него следует отслеживать статус железа. Показатель включает в себя: насыщение трансферрина и сывороточный ферритин. Фактически все пациенты нуждаются в приросте железа для увеличения/поддержания насыщения трансферрина для удовлетворения потребности в выраборе эритроцитов, стимулированной препаратом.

Послеоперационным пациентам, получающим препарат, в течение всего курса лечения следует получать достаточное количество железа для поддержания выработки эритроцитов и во избежание истощения запасов железа.

Во время лечения может повышаться кровяное давление, поэтому перед началом лечения следует должным образом проконтролировать давление. Во время лечения необходимо тщательное наблюдение и строгий контрDЛЬ за кровяным давлением у пациентов. Следует проинформировать пациентов о важности лечения антигипертензивными препаратами и соблюдении диеты. Если артериальное давление выйдет ' из-под контроля, следует уменьшить или прекратить использование препарата, который может снижать гемоглобин. Если уровень гемоглобина увеличивается больше чем на lг/дл в течение 2 недель, следует уменьшить дозу препарата, поскольку вследствие слишком быстрого повышения уровня гемоглобина может обостриться гипертензия. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе, при явных клинических признаках ишемической болезни сердца или застойной сердечной недостаточности следует скорректировать режим дозирования для достижения и поддержания уровня гемоглобина в диапазоне 10 - 12 г/дл.

Для пациентов с судорогами и болезнью крови в анамнезе ( серповидно-клеточная анемия, синдром миелодисплазии, гиперкоагуляция) безопасность и эффективность препарата не установлены.

Во время гемодиализа следует дополнительно проводить терапию гепарином для предотвращения искусственной коагуляционной эмболии почек. У взрослых пациентов с хронической почечной недостаточностью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью, при гематокрите 42% повышен риск тромбозных случаев по сравнению с пациентами, имеющими гематокрит 30%. Необходим строгий контроль за пациентами, ранее перенесших сердечно-сосудистое заболевание. Следует с осторожностью принимать препарат пациентам с инфарктом миокарда, легочной эмболией, лекарственной аллергией в анамнезе или тенденцией к аллергии.

Дефицит фолиевой кислоты и витамина В12 может снижать эффективность данного препарата. На его эффективность может также повлиять и очень большое количество алюминия. Данный препарат может вызвать умеренное повышение уровня калия в сыворотке. В таких случаях рекомендована корректировка питания ( соответствующая диета), а уровень калия в сыворотке доmкен поддерживаться согласно указаниям врачей и корректировкой режима дозирования.

Нельзя использовать препарат с трещинами и повреждениями флакона, с помутнением и осадком в растворе. После вскрытия упаковки продукт следует использовать сразу. Не допускается многоразовое использование.

Спортсмены должны использовать препарат с осторожностью.

Применение при беременности и период лактации

Безопасность использования Репогема у беременных и кормящих грудью женщин не установлена.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пожилых пациентов следует тщательно отслеживать кровяное давление и гематокрит, и соответственно должным образом корректировать дозу и частоту приема препарата.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

В период лечения следует воздерживаться от занятий, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Запрещается смешивать Репогем в одном шприце с другими препаратами! Разведение и введение препарата Репогем после переливания из оригинальной емкости в другую посуду недопустимо.

Раствор для инъекций 2000 МЕ, 4000 МЕ 1 мл N2 (предварительно наполненные шприцы).

Хранить при температуре 2 - 8 °С, в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не следует применять после истечения срока годности.

NCPC Genetech Biotechnology Co.Ltd., Китай.