Tromborel plyonka bilan qoplangan planshetlar 75 mg №28 (2 blister х 14 tabletka)

Tarkib

Plyonkali qobiq bilan qoplangan har bir tabletka quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

Faol modda:

klopidogrel gidrosulfat 98,00 mg, klopidogrelga qayta hisoblaganda - 75 mg.

Yordamchi moddalar:

mannitol - 35,00 mg, mikrokristallik sellyuloza - 90,00 mg, natriy karboksimetilkraxmal - 40,00 mg, kalsiy stearat - 2,00 mg.

Qobiq: Vinkout jigarrang (gipromelloza - 6,60 mg, triatsetin - 1,56 mg, etilsellyuloza - 1,875 mg, titan dioksidi - 4,125 mg, talk - 0,645 mg, qizil temir oksidi - 0,195 mg) - 15,00 mg.

Tavsif

Yumaloq tabletkalar och pushti rangdan pushti ranggacha bo‘lgan parda bilan qoplangan, sinish joyida ikki qavat ko‘rinadi; yadrosi och sariq rangda.

Chiqarish shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar, 75 mg.

Farmakoterapevtik guruh

Antiagregant vosita. Klopidogrel. ATX kodi: B01AC04.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Klopidogrel pro-dori bo‘lib, uning faol metabolitlaridan biri trombotsitlar agregatsiyasining ingibitori hisoblanadi. Trombotsitlar agregatsiyasini to‘xtatuvchi faol metabolit hosil bo‘lishi uchun klopidogrel sitoxrom R450 (CYP450) tizimining izofermentlari yordamida metabolizmga uchrashi kerak. Klopidogrelning faol metaboliti adenozindifosfat (ADF) ning trombotsitlarning P2Y12 retseptori bilan bog‘lanishini va keyinchalik GPIIb/IIIa kompleksining ADF vositasida faollashishini selektiv ingibirlaydi, bu esa trombotsitlar agregatsiyasining pasayishiga olib keladi. Qaytmas bog‘lanish tufayli trombotsitlar hayotining qolgan butun muddati davomida (taxminan 7-10 kun) ADF stimulyatsiyasiga ta’sirchan bo‘lmaydi va trombotsitlarning normal funksiyasining tiklanishi trombotsitlarning yangilanish tezligiga mos keladigan tezlikda sodir bo‘ladi.

ADFdan boshqa agonistlar chaqirgan trombotsitlar agregatsiyasi ham ajralib chiqayotgan ADFning trombotsitlar kuchaytirilgan aktivatsiyasini bloklashi hisobiga ingibirlanadi.

Faol metabolitning hosil bo‘lishi sitoxrom R450 tizimining izofermentlari yordamida sodir bo‘lganligi sababli, ularning ba’zilari polimorfizm bilan farq qilishi yoki boshqa preparatlar tomonidan ingibirlanishi mumkin, barcha bemorlarda trombotsitlar agregatsiyasini yetarli darajada ingibirlash mumkin emas. Klopidogrel har kuni 75 mg dozada qabul qilinganda, qabul qilishning birinchi kunidanoq ADF tomonidan chaqirilgan trombotsitlar agregatsiyasining sezilarli darajada bostirilishi kuzatiladi, bu 3-7 kun davomida asta-sekin ortadi va keyin doimiy darajaga chiqadi (muvozanat holatiga erishilganda). Muvozanat holatida trombotsitlar agregatsiyasi o‘rtacha 40-60% ga susayadi. Klopidogrelni qabul qilish to‘xtatilgandan so‘ng, trombotsitlar agregatsiyasi va qon ketish vaqti asta-sekin, o‘rtacha 5 kun ichida dastlabki darajaga qaytadi.

ACTIVE-A klinik tadqiqoti shuni ko‘rsatdiki, bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi bo‘lgan, qon tomir asoratlari rivojlanishining kamida bitta xavf omiliga ega bo‘lgan, ammo bilvosita antikoagulyantlarni qabul qila olmaydigan bemorlarda klopidogrel atsetilsalitsil kislotasi (ASK) bilan birgalikda (faqat bitta ASK qabul qilish bilan solishtirganda) birgalikda insult, miokard infarkti, markaziy asab tizimidan (MAT) tashqaridagi tizimli tromboemboliya yoki qon tomir o‘limi chastotasini, asosan insult rivojlanish xavfini kamaytirish hisobiga kamaytirdi.

Klopidogrelni ASK bilan birgalikda qo‘llash samaradorligi erta aniqlangan va 5-yilgacha saqlanib qolgan. Klopidogrelni ASK bilan birgalikda qabul qilgan bemorlar guruhida yirik qon tomir asoratlari xavfining pasayishi asosan insultlar chastotasining ko‘proq kamayishi hisobiga kuzatildi. Klopidogrelni ASK bilan birgalikda qabul qilganda har qanday og‘irlikdagi insult rivojlanish xavfi kamaydi, shuningdek, ASK bilan birgalikda klopidogrel bilan davolangan guruhda miokard infarkti rivojlanish chastotasining pasayishi tendensiyasi kuzatildi, ammo markaziy asab tizimidan tashqari tromboemboliyalar yoki qon tomir o‘limi chastotasida farqlar kuzatilmadi. Bundan tashqari, klopidogrelni ASK bilan birgalikda qabul qilish yurak-qon tomir kasalliklari tufayli kasalxonaga yotqizilgan kunlarning umumiy sonini kamaytirdi.

Klopidogrel tomirlar aterosklerotik zararlanishining har qanday lokalizatsiyasida, xususan, serebral, koronar yoki periferik arteriyalar zararlanishida aterotromboz rivojlanishining oldini olishga qodir.

Farmakokinetika

So‘rish

Klopidogrel kuniga 75 mg dozada bir marta va qayta ichilganda tez so‘riladi. Qon plazmasidagi o‘zgarmas klopidogrelning maksimal konsentratsiyasining (Smax) o‘rtacha qiymati (75 mg bir martalik dozani ichga qabul qilgandan so‘ng taxminan 2,2-2,5 ng/ml) preparat qabul qilingandan taxminan 45 daqiqa o‘tgach erishiladi. Klopidogrel metabolitlarining buyraklar orqali ekskretsiyasi ma’lumotlariga ko‘ra, uning so‘rilishi taxminan 50% ni tashkil etadi.

Taqsimlash

In vitro sharoitida klopidogrel va uning qonda aylanib yuruvchi asosiy nofaol metaboliti qon plazmasi oqsillari bilan qaytar bog‘lanadi (mos ravishda 98% va 94%) va bu bog‘ 100 mg/ml konsentratsiyagacha to‘yinmaydi.

Metabolizm

Klopidogrel jigarda jadal metabolizmga uchraydi. In vitro va in vivo sharoitida klopidogrel ikki yo‘l bilan metabolizmga uchraydi: birinchisi esterazalar yordamida amalga oshiriladi va klopidogrelning gidroliziga olib kelib, karboksil kislotasining nofaol hosilasini hosil qiladi (aylanma metabolitlarning 85%); ikkinchi yo‘l sitoxrom R450 izofermentlari yordamida amalga oshiriladi.

Dastlab klopidogrel oraliq metabolit bo‘lgan 2-okso-klopidogrelgacha metabolizmga uchraydi. 2-okso-klopidogrelning keyingi metabolizmi klopidogrelning faol metaboliti - klopidogrelning tiol hosilasi hosil bo‘lishiga olib keladi. In vitro ushbu faol metabolit asosan CYP2C19 izofermenti yordamida hosil bo‘ladi, ammo uning hosil bo‘lishida boshqa ba’zi izofermentlar, jumladan CYP1A2, CYP2B6 va CYP3A4 ham ishtirok etadi. In vitro tadqiqotlarda ajratib olingan klopidogrelning faol tiol metaboliti trombotsitlar retseptorlari bilan tez va qaytmas bog‘lanadi, shu tariqa trombotsitlar agregatsiyasini bloklaydi.

Klopidogrel faol metabolitining 300 mg yuklovchi dozasini bir marta qabul qilgandan keyingi SMX 75 mg klopidogrelning qo‘llab-quvvatlovchi dozasini 4 kun qabul qilgandan keyingi ko‘rsatkichdan 2 baravar yuqori. Smashga taxminan 30-60 daqiqa ichida erishiladi.

Chiqarish

Odam 14S-belgilangan klopidogrelni ichganidan keyin 120 soat ichida radioaktivlikning taxminan 50% buyraklar orqali va taxminan 46% radioaktivlik ichak orqali chiqariladi. 75 mg dozada bir marta ichilgandan so‘ng, yarim chiqarilish davri (T1/2) taxminan 6 soatni tashkil etadi. Klopidogrel T1/2 ning bir martalik va takroriy dozalarini qabul qilgandan so‘ng, uning qonda aylanib yuruvchi asosiy faol bo‘lmagan metaboliti 8 soatni tashkil etadi.

Farmakogenetika

CYP2C19 izofermenti yordamida ham faol metabolit, ham oraliq metabolit - 2-okso-klopidogrel hosil bo‘ladi. Trombotsitlarning ex vivo agregatsiyasini o‘rganishda faol metabolit klopidogrelning farmakokinetikasi va antiagregant ta’siri CYP2C19 izofermentining genotipiga qarab o‘zgaradi. CYP2C19*1 genining alleli to‘liq funksional metabolizmga mos keladi, CYP2C19*2 va CYP2C19*3 genlarining allellari esa nofunksional hisoblanadi. CYP2C19*2 va CYP2C19*3 genlarining allellari yevropeoid (85%) va mongoloid irqining (99%) aksariyat vakillarida metabolitning pasayishiga sabab bo‘ladi. Metabolizmning yo‘qligi yoki pasayishi bilan bog‘liq boshqa allellar kamroq uchraydi va CYP2C19*4, *5, *6, *7 va *8 genlarining allellarini o‘z ichiga oladi, ammo bular bilan cheklanmaydi. CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan bemorlarda funksiyani yo‘qotgan genning yuqorida ko‘rsatilgan ikkita alleli bo‘lishi kerak. CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan bemorlarning fenotiplarining e’lon qilingan uchrash chastotasi yevropeoid irqidagi bemorlarda 2% ni, negroid irqidagi bemorlarda 4% ni va mongoloid irqidagi bemorlarda 14% ni tashkil etadi. Bemorlarda mavjud bo‘lgan CYP2C19 izofermenti genotipini aniqlash uchun maxsus testlar mavjud.

CYP2C19 izofermentining juda yuqori, yuqori, oraliq va past faolligiga ega bo‘lgan ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan kesishgan tadqiqot (40 nafar ko‘ngilli) natijalariga ko‘ra,

faol metabolitning ta’siri va ADF tomonidan indutsirlangan trombotsitlar agregatsiyasini (IAT) ingibirlashning o‘rtacha qiymatlarida CYP2C19 izofermentining juda yuqori, yuqori va oraliq faolligi bo‘lgan ko‘ngillilarda aniqlanmadi. CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan ko‘ngillilarda faol metabolitning ta’siri CYP2C19 izofermenti faolligi yuqori bo‘lgan ko‘ngillilarga nisbatan 63-71% ga kamaydi. CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan ko‘ngillilarda 300 mg yuklama dozasi /75 mg qo‘llab-quvvatlovchi doza (300 mg / 75 mg) qo‘llanilganda, antitrombotsitar ta’sir CYP2C19 izofermenti faolligi yuqori bo‘lgan ko‘ngillilarda 39% (24 soatdan keyin) va 58% (tadqiqotning 5-kunida) ni tashkil etgan IATga nisbatan 24% (24 soatdan keyin) va 37% (tadqiqotning 5-kunida) ni tashkil etgan IATning o‘rtacha qiymatlari bilan, CYP2C19 izofermenti faolligi yuqori bo‘lgan ko‘ngillilarda 37% (24 soatdan keyin) va 60% (tadqiqotning 5-kunida) CYP2C19 izofermenti faolligi oraliq bo‘lgan ko‘ngillilarda kamaydi.

CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan ko‘ngillilar preparatni 600 mg yuklama dozasi / 150 mg qo‘llab-quvvatlovchi doza (600 mg / 150 mg) davolash sxemasi bo‘yicha qabul qilganlarida, faol metabolitning ta’siri 300 mg / 75 mg davolash sxemasi bo‘yicha qabul qilinganlarga qaraganda yuqori bo‘ldi. Bundan tashqari, IAT 32% (24 soatdan keyin) va 61% (tadqiqotning 5-kunida) ni tashkil etdi, bu CYP2C19 izofermentining past faolligi bo‘lgan 300 mg / 75 mg sxemada davolangan ko‘ngillilarda ko‘proq edi va CYP2C19 metabolizmining yuqori intensivligi bo‘lgan 300 mg / 75 mg sxemada davolangan bemorlar guruhlariga o‘xshash edi. Biroq, klinik natijalarni hisobga olgan holda o‘tkazilgan tadqiqotlarda ushbu guruhdagi bemorlar (CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan bemorlar) uchun klopidogrelning dozalash tartibi hali belgilanmagan. Ushbu tadqiqot natijalariga o‘xshash, muvozanatli konsentratsiyaga erishish holatida bo‘lgan klopidogrel qabul qilgan 335 nafar ko‘ngillining ma’lumotlarini o‘z ichiga olgan oltita tadqiqotning meta-tahlili shuni ko‘rsatdiki, CYP2C19 izofermenti yuqori faollikka ega bo‘lgan ko‘ngillilar bilan solishtirganda, CYP2C19 izofermenti oraliq faollikka ega bo‘lgan ko‘ngillilarda faol metabolitning ta’siri 28% ga, CYP2C19 izofermenti past faollikka ega bo‘lgan ko‘ngillilarda esa 72% ga kamaydi, IAT esa IATdagi farqlar bilan mos ravishda 5,9% va 21,4% ga kamaydi.

Prospektiv randomizatsiyalangan nazoratli tadqiqotlarda klopidogrel qabul qilgan bemorlarda CYP2C19 genotipining klinik natijalarga ta’sirini baholash o‘tkazilmagan. Biroq, hozirgi vaqtda bir nechta retrospektiv tahlillar mavjud. Genotiplash natijalari quyidagi klinik tadqiqotlar davomida olingan: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 va ACIVE-A, shuningdek, chop etilgan bir nechta kogort tadqiqotlar.

TRITON-TIMI tadqiqotlari va 3 ta kogorta tadqiqotida (Collet, Sibbing, Giusti) CYP2C19 izofermenti oraliq yoki past faollikka ega bo‘lgan kombinatsiyalangan guruh bemorlarida CYP2C19 izofermenti yuqori faollikka ega bo‘lgan bemorlarga nisbatan yurak-qon tomir asoratlari (o‘lim, miokard infarkti va insult) yoki stent trombozining yuqori chastotasi kuzatilgan.

CHARISMA tadqiqoti va bitta kogort tadqiqotida (Simon) yurak-qon tomir asoratlari chastotasining oshishi faqat CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan bemorlarda kuzatildi (ular CYP2C19 izofermenti faolligi yuqori bo‘lgan bemorlar bilan taqqoslanganda).

CURE, CLARITY, ACIVE-A tadqiqotlarida va kogort tadqiqotlaridan birida (Trenk) CYP2C 19-metabolizmiga bog‘liq holda yurak-qon tomir asoratlari chastotasining oshishi kuzatilmadi.

Bemorlarning alohida guruhlari

Bemorlarning alohida guruhlarida klopidogrel faol metabolitining farmakokinetikasi o‘rganilmagan.

75 yoshdan oshgan bemorlar: 75 yoshdan oshgan ko‘ngillilarda yosh ko‘ngillilar bilan taqqoslaganda trombotsitlar agregatsiyasi va qon ketish vaqti ko‘rsatkichlari bo‘yicha farqlar olinmadi. Dozani tuzatish talab etilmaydi.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar: klinik ma’lumotlar yo‘q.

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar

Buyrak faoliyatining og‘ir buzilishlari (kreatinin (KK) klirensi 5 ml/min dan 15 ml/min gacha) bo‘lgan bemorlarda klopidogrelni 75 mg/sutka dozada takroriy qabul qilgandan so‘ng, ADF tomonidan qo‘zg‘atilgan trombotsitlar agregatsiyasining ingibirlanishi sog‘lom ko‘ngillilarnikiga nisbatan pastroq (25% ga) bo‘ldi, biroq qon ketish vaqtining uzayishi klopidogrelni kuniga 75 mg dozada olgan sog‘lom ko‘ngillilarnikiga o‘xshash bo‘ldi.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlar

Jigar funksiyasining og‘ir buzilishlari bo‘lgan bemorlarda 10 kun davomida kunlik 75 mg dozada klopidogrelni qabul qilgandan so‘ng, sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan ADF bilan chaqirilgan trombotsitlar agregatsiyasini ingibirlash darajasida sezilarli farqlar kuzatilmadi. Qon ketishining o‘rtacha vaqti ham ikkala guruhda taqqoslanadi.

Irqiy mansublik

Ushbu izofermentning oraliq va past faolligini belgilovchi CYP2C19 izofermenti genlari allellarining tarqalishi turli irqiy guruhlar vakillarida farq qiladi. Mongoloid irqi vakillarida ularning tarqalishi haqida cheklangan adabiyot ma’lumotlari mavjud bo‘lib, bu ularda ishemik asoratlarning rivojlanishida CYP2C19 izofermenti genotiplanishining ahamiyatini baholash imkonini bermaydi.

Ko‘rsatmalar

Aterotrombotik asoratlarning ikkilamchi profilaktikasi:

Yaqinda o‘tkazilgan miokard infarkti (bir necha kundan 35 kungacha davom etgan), yaqinda o‘tkazilgan ishemik insult (7 kundan 6 oygacha davom etgan) yoki periferik arteriyalarning okklyuzion kasalligi tashxisi qo‘yilgan katta yoshli bemorlarda klopidogrelni qabul qilish takroriy ishemik insult (o‘lim bilan yoki o‘limsiz), takroriy miokard infarkti (o‘lim bilan yoki o‘limsiz) va boshqa yurak-qon tomir o‘limini o‘z ichiga olgan kombinatsiyalangan yakuniy nuqta chastotasini kamaytirdi.

O‘tkir koronar sindromli katta yoshli bemorlarda:

ST segmentining ko‘tarilishisiz o‘tkir koronar sindrom (beqaror stenokardiya/tishchasiz (Q) miokard infarkti), shu jumladan dori-darmonlar bilan davolanishi kerak bo‘lgan bemorlar va teri orqali koronar aralashuv (stenizatsiya bilan yoki stenizatsiyasiz) yoki aorta-koronar shuntlash (AKSH) ko‘rsatilgan bemorlar. Klopidogrelni qabul qilish yurak-qon tomir o‘limi, miokard infarkti yoki insultni o‘z ichiga olgan kombinatsiyalangan yakuniy nuqta chastotasini, shuningdek, yurak-qon tomir o‘limi, miokard infarkti, insult, refrakter ishemiyani o‘z ichiga olgan kombinatsiyalangan yakuniy nuqta chastotasini pasaytirdi;

ST segmentining ko‘tarilishi bilan o‘tkir miokard infarkti. Klopidogrelni qabul qilish har qanday sabablarga ko‘ra o‘limni, shuningdek, o‘lim, takroriy miokard infarkti yoki insultni o‘z ichiga olgan kombinatsiyalangan yakuniy nuqta chastotasini kamaytirdi.

Bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi (miltillovchi aritmiya) bilan og‘rigan katta yoshli bemorlarda aterotrombotik va tromboembolik asoratlarning oldini olish.

Tomir asoratlari xavfi yuqori bo‘lgan bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi bo‘lgan bemorlarda K vitamini antagonistlari bo‘lgan bilvosita antikoagulyantlar (BAK) bilan davolash, faqat ASK yoki klopidogrelning ASK bilan kombinatsiyasini qo‘llashga nisbatan insult rivojlanish xavfini kamaytirishda kattaroq klinik foyda bilan bog‘liqligi ko‘rsatilgan.

Bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi (miltillovchi aritmiya) bilan og‘rigan, qon tomir asoratlari rivojlanishining kamida bitta xavf omiliga ega bo‘lgan va AVK qabul qila olmaydigan bemorlarga (masalan, qon ketish rivojlanishining alohida xavfi mavjud bo‘lganda, davolovchi shifokorning fikriga ko‘ra, bemor MNO (xalqaro normallashtirilgan nisbat) ni yetarli darajada nazorat qila olmaganda yoki bemor AVK davolanishini qabul qilmagan taqdirda), aterotrombotik va tromboembolik asoratlarning, shu jumladan insultning oldini olish uchun klopidogrelni ASK bilan birgalikda qabul qilish ko‘rsatilgan.

Klopidogrel ASK bilan birgalikda insult, miokard infarkti, markaziy asab tizimidan tashqari tizimli tromboemboliya yoki yurak-qon tomir o‘limini o‘z ichiga olgan kombinatsiyalangan yakuniy nuqta chastotasini, asosan insult rivojlanish chastotasini pasaytirish hisobiga pasaytirishi ko‘rsatilgan ("Farmakodinamika" bo‘limiga qarang).

Qarshi ko‘rsatmalar

Klopidogrelga yoki preparatning yordamchi moddalaridan biriga yuqori sezuvchanlik.

Og‘ir jigar yetishmovchiligi.

O‘tkir qon ketishi, masalan, peptik yaradan qon ketishi yoki kalla ichiga qon quyilishi.

Galaktozani kam uchraydigan irsiy ko‘tara olmaslik, laktaza yetishmovchiligi va glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi.

Homiladorlik va emizish davri ("Homiladorlik va emizish davri" bo‘limiga qarang).

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar (foydalanish xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan).

Ehtiyotkorlik bilan

Qon ketishiga moyillik bo‘lishi mumkin bo‘lgan o‘rtacha jigar yetishmovchiligida (qo‘llashning cheklangan klinik tajribasi).

Buyrak yetishmovchiligida (qo‘llashning cheklangan klinik tajribasi).

Qon ketishiga moyillik bo‘lgan kasalliklarda (ayniqsa, oshqozon-ichak yoki ko‘z ichi qon ketishiga) va oshqozon-ichak trakti shilliq qavatining shikastlanishiga olib kelishi mumkin bo‘lgan dori vositalarini (masalan, atsetilsalitsil kislotasi [ASK] va nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilar [NYAQD], shu jumladan siklooksigenaza-2 [SOG-2] selektiv ingibitorlari) bir vaqtning o‘zida qabul qilayotgan bemorlarda.

Qon ketish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda: jarohat, jarrohlik aralashuvi yoki boshqa patologik holatlar tufayli, shuningdek ASK, geparin, varfarin, N/Sha glikoprotein ingibitorlari, nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilar, shu jumladan SOG-2 ning selektiv ingibitorlari bilan davolanayotgan bemorlarda, shuningdek, qo‘llanilishi qon ketish xavfi bilan bog‘liq bo‘lgan boshqa dori vositalari, serotoninni qayta qamrab olishning selektiv ingibitorlari bilan davolanayotgan bemorlarda ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri," "Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limlariga qarang).

CYP2C8 izofermenti substrati bo‘lgan dori vositalari (repaglinid, paklitaksel) bilan bir vaqtda qo‘llanganda ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri" bo‘limiga qarang).

CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan bemorlarda ("Farmakogenetika" bo‘limining "Farmakokinetika" bo‘limi, "Qo‘llash usuli va dozalari," "Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limlariga qarang).

Anamnezda boshqa tiyenopiridinlarga (tiklopidin, prasugrel kabi) allergik va gematologik reaksiyalar ko‘rsatmalarida (kesishgan allergik va gematologik reaksiyalar ehtimoli,

Qo‘llash usuli va dozalari

Ovqatlanishdan qat’i nazar ichiladi.

Yaqinda o‘tkazilgan miokard infarkti, yaqinda o‘tkazilgan insult va periferik arteriyalarning okklyuzion kasalligi tashxisi

Tavsiya etilgan doza - 75 mg sutkada bir marta.

ST segmenti ko‘tarilmagan o‘tkir koronar sindrom (beqaror stenokardiya, Q tishchasi bo‘lmagan miokard infarkti)

Klopidogrel bilan davolashni 300 mg yuklama dozasini bir marta qabul qilishdan boshlash, so‘ngra uni kuniga bir marta 75 mg dozada qabul qilishni davom ettirish lozim. Klopidogrel bilan bir vaqtda ASKni 75 dan 325 mg gacha kuniga 1 marta qabul qilish kerak. CURE klinik tadqiqotida o‘tkir koronar sindromi bo‘lgan bemorlarning aksariyati qo‘shimcha ravishda geparin bilan davolangan.

ST segmentining ko‘tarilishi bilan o‘tkir miokard infarkti

Klopidogrelning tavsiya etilgan sutkalik dozasi 75 mg bir marta bo‘lib, ASK bilan birga trombolitiklar bilan yoki ularsiz qabul qilinadi. Klopidogrelni qabul qilishni yuklovchi dozada yoki yuklamasiz boshlash mumkin (CLARITY tadqiqotida 300 mg yuklovchi doza qabul qilingan). 75 yoshdan oshgan bemorlarda klopidogrel bilan davolash uning yuklama dozasini qabul qilmasdan boshlanishi kerak.

Bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi

Klopidogrelni sutkalik 75 mg dozada qabul qilish kerak.

Klopidogrel bilan kombinatsiyada ASKni har kuni 75-100 mg dozada qabul qilish kerak ("Farmakodinamika" bo‘limiga qarang).

Farmakogenetika (genetik sabablarga ko‘ra CYP2C19 izofermenti faolligi pasaygan bemorlar)

CYP2C19 izofermentining past faolligi klopidogrelning antiagregant ta’sirining pasayishi bilan bog‘liq. CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan bemorlarda yuqoriroq dozalarni qo‘llash tartibi (600 mg - yuklama dozasi, keyin kuniga bir marta 150 mg) klopidogrelning antiagregant ta’sirini oshiradi ("Farmakogenetika" kichik bo‘limining "Farmakokinetika" bo‘limiga qarang). CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan bemorlarda klopidogrelning yuqori dozalarini qo‘llash masalasini ko‘rib chiqish mumkin. Klinik natijalarni hisobga oluvchi klinik tadqiqotlarda bemorlarning ushbu guruhi uchun aniq dozalash tartibi belgilanmagan.

Bemorlarning alohida guruhlari

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar: pediatrik populyatsiyalarda preparatni qo‘llashning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

75 yoshdan oshgan bemorlar: dozani tuzatish talab etilmaydi. 75 yoshdan oshgan ko‘ngillilarda yosh ko‘ngillilar bilan solishtirilganda trombotsitlar agregatsiyasi va qon ketish vaqti ko‘rsatkichlari bo‘yicha farqlar olinmadi.

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar

Buyraklarning og‘ir shikastlanishi (kreatinin (KK) klirensi 5 dan 15 ml/min gacha) bo‘lgan bemorlarda klopidogrelni kuniga 75 mg dozada takroriy qabul qilgandan so‘ng, ADF tomonidan qo‘zg‘atilgan trombotsitlar agregatsiyasining ingibirlanishi (25%) sog‘lom ko‘ngillilarga nisbatan pastroq bo‘ldi, ammo qon ketish vaqtining uzayishi kuniga 75 mg dozada klopidogrel qabul qilgan sog‘lom ko‘ngillilar ma’lumotlari bilan taqqoslanadi.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlar

Jigar og‘ir shikastlangan bemorlarda klopidogrelni 10 kun davomida kunlik 75 mg dozada qabul qilgandan so‘ng, trombotsitlarning ADF-indutsirlangan agregatsiyasini ingibirlash sog‘lom ko‘ngillilar ma’lumotlari bilan taqqoslanadi. Qon ketishining o‘rtacha vaqti ham ikkala guruhda taqqoslanadi.

Turli millatga mansub bemorlar

Klopidogrelning faol metabolitigacha oraliq va pasaygan metabolizmi uchun mas’ul bo‘lgan CYP2C19 izoferment genlari allellarining tarqalishi turli etnik guruhlar vakillarida farq qiladi ("Farmakokinetika" bo‘limi, "Farmakogenetika" kichik bo‘limiga qarang). Mongoloid irqi vakillari uchun CYP2C19 izofermenti genotipining klinik natijaviy hodisalarga ta’sirini baholash bo‘yicha faqat cheklangan ma’lumotlar mavjud.

Pol

Erkaklar va ayollarda klopidogrelning farmakodinamik xususiyatlarini taqqoslagan kichik tadqiqotda ayollarda ADF tomonidan qo‘zg‘atilgan trombotsitlar agregatsiyasining kamroq ingibirlanishi kuzatildi, ammo qon ketish vaqtining uzayishida farqlar kuzatilmadi. Katta nazorat ostidagi CAPRIE tadqiqotida (ishemik asoratlar rivojlanish xavfi bo‘lgan bemorlarda ASK bilan taqqoslaganda klopidogrel) klinik natijalar, boshqa nojo‘ya ta’sirlar va klinik-laborator ko‘rsatkichlarning me’yordan chetga chiqish chastotasi erkaklar va ayollarda bir xil bo‘lgan.

Nojo‘ya ta’sirlari

Klinik tadqiqotlar davomida olingan ma’lumotlar

Klopidogrelning xavfsizligi 44000 dan ortiq bemorlarda, shu jumladan bir yil yoki undan ko‘proq vaqt davomida davolangan 12000 dan ortiq bemorlarda o‘rganilgan. Umuman olganda, CAPRIE tadqiqotida klopidogrelning kuniga 75 mg dozada o‘zlashtirilishi bemorlarning yoshi, jinsi va irqidan qat’i nazar, kuniga 325 mg dozada ASKning o‘zlashtirilishiga mos keldi. Quyida beshta katta klinik tadqiqotda kuzatilgan klinik ahamiyatga ega nojo‘ya ta’sirlar keltirilgan: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT va ACTIVE A.

Qon ketish va qon quyilishlar

Klopidogrel va ASK bilan monoterapiyani taqqoslash

CAPRIE klinik tadqiqotida klopidogrel qabul qilgan bemorlarda va ASK qabul qilgan bemorlarda barcha qon ketishlarning umumiy chastotasi 9,3% ni tashkil etdi. Qo‘llash paytida og‘ir qon ketish chastotasi

klopidogrel va ASK ko‘rsatkichlari mos ravishda 1,4% va 1,6% ni tashkil etdi.

Umuman olganda, klopidogrel qabul qilgan bemorlarda va ASK qabul qilgan bemorlarda oshqozon-ichak qon ketishining rivojlanish chastotasi mos ravishda 2,0% va 2,7% ni tashkil etdi, shu jumladan kasalxonaga yotqizishni talab qilgan oshqozon-ichak qon ketishining chastotasi mos ravishda 0,7% va 1,1% ni tashkil etdi.

Boshqa lokalizatsiyadagi qon ketishining umumiy chastotasi klopidogrelni qabul qilishda ASK qabul qilish bilan solishtirganda yuqori edi (mos ravishda 7,3% ga nisbatan 6,5%). Biroq, klopidogrel va ASK qo‘llanilganda og‘ir qon ketish chastotasi taqqoslanadigan bo‘ldi (mos ravishda 0,6% yoki 0,4%). Ko‘pincha quyidagi qon ketishlarning rivojlanishi haqida xabar berilgan: purpura/qon quyilishlar, burundan qon ketishi. Kamroq hollarda gematomalar, gematuriya va ko‘zga qon quyilishi (asosan konyunktival) rivojlanishi haqida xabar berilgan.

Klopidogrelni ASK bilan qo‘llashda kalla ichi qon quyilishlarining chastotasi mos ravishda (0,4% yoki 0,5%) taqqoslangan.

Klopidogrel + ASK va platsebo + ASK kombinatsiyalangan terapiyasini taqqoslash

CURE klinik tadqiqotida klopidogrel + ASK qabul qilgan bemorlarda platsebo + ASK qabul qilgan bemorlarga nisbatan katta qon ketishlar (3,7% ga nisbatan 2,7%) va kichik qon ketishlar (2,4% ga nisbatan 5,1%) rivojlanish chastotasining oshishi kuzatildi. Asosan, katta qon ketish manbalari oshqozon-ichak trakti (OIT) va arteriyalar punksiya qilingan joylar bo‘lgan.

Klopidogrel + ASK qabul qilgan bemorlarda hayot uchun xavfli qon ketishlarning rivojlanish chastotasi platsebo + ASK qabul qilgan bemorlarga nisbatan sezilarli darajada farq qilmadi (mos ravishda 2,2% va 1,8%), o‘limga olib keladigan qon ketishlarning rivojlanish chastotasi bir xil edi (har ikkala terapiya turida 0,2%).

Klopidogrel + ASK qabul qilgan bemorlarda hayot uchun xavfli bo‘lmagan katta qon ketishlar chastotasi platsebo + ASK qabul qilgan bemorlarga nisbatan sezilarli darajada yuqori bo‘lgan (1,6% va 1%,

mos ravishda), lekin kalla ichi qon quyilishlarining rivojlanish chastotasi bir xil edi (har ikkala terapiya turida 0,1%).

Klopidogrel + ASK guruhida katta qon ketishlarning rivojlanish chastotasi ASK dozasiga bog‘liq edi (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%;> 200 mg: 4,9%), shuningdek, platsebo + ASK guruhida katta qon ketishlarning rivojlanish chastotasi (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%;> 200 mg: 4,0%). Aortokoronar shuntlashdan 5 kun oldin antitrombotsitar terapiyani to‘xtatgan bemorlarda aralashuvdan keyin 7 kun ichida katta qon ketish holatlarining yaxshilanishi kuzatilmadi (klopidogrel + ASK guruhida 4,4% va platsebo + ASK guruhida 5,3%). Aorta-koronar shuntlashdan oldin so‘nggi besh kun davomida antitrombotsitar terapiyani davom ettirgan bemorlarda ushbu hodisalarning chastotasi aralashuvdan keyin 9,6% (klopidogrel+ASK guruhida) va 6,3% (platsebo+ASK guruhida) ni tashkil etdi.

CLARITY klinik tadqiqotida ikkala guruhda (klopidogrel + ASK va platsebo va platsebo + ASK) katta qon ketish chastotasi (bosh miya ichi qon ketishi yoki gemoglobin > 5 g/dl pasayishi bilan qon ketishi sifatida aniqlanadi) ikkala davolash guruhida ham taqqoslanarli edi (klopidogrel + ASK va platsebo + ASK guruhida mos ravishda 1,3% va 1,1%). U dastlabki xususiyatlar va fibrinolitik terapiya yoki geparinoterapiya turlari bo‘yicha bo‘lingan bemorlarning kichik guruhlarida bir xil edi.

Klopidogrel + ASK va platsebo + ASK bilan davolashda o‘limga olib keluvchi qon ketishlar (0,8% ga nisbatan 0,6%) va kalla ichi qon quyilishlari (0,5% ga nisbatan 0,7%) chastotasi, mos ravishda, ikkala davolash guruhida ham past va taqqoslanadigan darajada bo‘ldi.

COMMIT klinik tadqiqotida noserebral katta qon ketishlar yoki serebral qon ketishlarning umumiy chastotasi past va bir xil edi (klopidogrel + ASK guruhida 0,6% va platsebo + ASK guruhida 0,5%).

ACTIVE-A klinik tadqiqotida klopidogrel + ASK guruhida katta qon ketishlarning rivojlanish chastotasi platsebo + ASK guruhiga qaraganda yuqori bo‘ldi (mos ravishda 6,7% va 4,3%). Katta qon ketishlar ikkala guruhda ham asosan kalla suyagi tashqarisidan (5,3% ga qarshi 3,5%), asosan oshqozon-ichak traktidan (3,5% ga qarshi 1,8%) bo‘lgan. Klopidogrel + ASK guruhida platsebo + ASK guruhiga nisbatan intrakranial qon quyilishlar ko‘proq bo‘lgan (mos ravishda 1,4% va 0,8%). Davolashning ushbu guruhlari o‘rtasida o‘limga olib keluvchi qon ketishlar (1,1% ga nisbatan 0,7%) va gemorragik insult (0,8% ga nisbatan 0,6%) chastotasida statistik jihatdan sezilarli farqlar yo‘q edi.

Qon tomonidan buzilishlar

CAPRIE tadqiqotida og‘ir neytropeniya (<0,45 • 109/l) klopidogrel qabul qilgan 4 nafar bemorda (0,04%) va ASK qabul qilgan 2 nafar bemorda (0,02%) kuzatildi.

Klopidogrel qabul qilgan 9599 nafar bemordan ikkitasida periferik qonda neytrofillarning to‘liq yo‘qligi kuzatildi, bu ASK qabul qilgan 9586 nafar bemorning hech birida kuzatilmadi. Klopidogrelni qabul qilishda miyelotoksik ta’sirning rivojlanish xavfi yetarli darajada past bo‘lsa-da, klopidogrelni qabul qilayotgan bemorda harorat ko‘tarilishi yoki infeksiyaning boshqa belgilari paydo bo‘lgan taqdirda, bemorni ehtimoliy neytropeniya bo‘yicha tekshirish lozim. Klopidogrel bilan davolashda bir holatda aplastik anemiya rivojlanishi kuzatildi.

Og‘ir trombotsitopeniyaning paydo bo‘lish chastotasi (<80 • 109/l) klopidogrel qabul qilgan bemorlarda 0,2% ni va ASK qabul qilgan bemorlarda 0,1% ni tashkil etdi, trombotsitlar sonining juda kam hollarda kamayishi ≤30 • 109/l haqida xabar berildi.

CURE va CLARITY tadqiqotlarida ikkala davolash guruhida ham trombotsitopeniya yoki neytropeniya bilan og‘rigan bemorlarning taqqoslanadigan soni kuzatildi.

CAPRIE klinik tadqiqotlarida kuzatilgan boshqa klinik ahamiyatga ega nojo‘ya ta’sirlar. CURE, CLARITY, COMMIT va ACTIVE-A

Nojo‘ya reaksiyalarning paydo bo‘lish chastotasi Jahon sog‘liqni saqlash tashkiloti tasnifiga muvofiq aniqlandi: juda tez-tez (≥ 1/10); tez-tez (≥ 1/100 va <1/10); tez-tez emas (≥ 1/1000 va <1/100); kamdan-kam (≥ 1/10000 va <1/1000); juda kamdan-kam (<1/10000), chastotasi noma’lum (mavjud ma’lumotlar asosida hisoblab bo‘lmaydi).

Asab tizimi tomonidan buzilishlar: kamdan kam hollarda - bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, paresteziya; kamdan kam hollarda - vertigo.

Oshqozon-ichak yo‘li tomonidan buzilishlar: tez-tez - dispepsiya, qorin og‘rig‘i, diareya; kamdan-kam - ko‘ngil aynishi, gastrit, qorin dam bo‘lishi, qabziyat, qusish, oshqozon yarasi, o‘n ikki barmoqli ichak yarasi.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar: kamdan-kam hollarda - teri toshmasi, teri qichishishi.

Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar: ko‘pincha qon ketish vaqtining uzayishi, periferik qonda trombotsitlar sonining kamayishi; leykopeniya, periferik qonda neytrofillar sonining kamayishi, eozinofiliya.

Preparatni qo‘llashning marketingdan keyingi tajribasi

Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum - jiddiy qon ketish holatlari, asosan teri osti, skelet-mushak, ko‘z qon quyilishlari (konyunktival, ko‘z to‘qimalari va to‘r pardasiga), nafas yo‘llaridan qon ketishi (qon tupurish, o‘pkadan qon ketishi), burundan qon ketishi, gematuriya va operatsiyadan keyingi jarohatlardan qon ketishi va o‘lim bilan tugaydigan qon ketish holatlari (ayniqsa kalla ichi qon quyilishlari, oshqozon-ichak qon ketishi va qorin parda ortiga qon quyilishlari); agranulotsitoz, garnulotsitopeniya, aplastik anemiya/pantsitopeniya, trombotik trombotsitopenik purpura (TTP), orttirilgan gemofiliya A.

Yurak tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum - klopidogrelga yuqori sezuvchanlik reaksiyasi bilan bog‘liq Kounis sindromi (vazospastik allergik stenokardiya/miokardning allergik infarkti).

Immun tizimi tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum - anafilaktoid reaksiyalar, zardob kasalligi; boshqa tiyenopiridinlar (masalan, tiklopidin, prasugrel) bilan kesishgan allergik va gematologik reaksiyalar ("Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Ruhiy buzilishlar: chastotasi noma’lum - ongning chalkashligi, gallyutsinatsiyalar.

Asab tizimi tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum - ta’m bilishning buzilishi, agevziya.

Tomirlar tomonidan buzilish: chastotasi noma’lum - vaskulit, arterial bosimning pasayishi.

Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi a’zolari va ko‘ks oralig‘i tomonidan buzilish: chastotasi noma’lum - bronxospazm, interstitsial pnevmoniya, eozinofilli pnevmoniya.

Oshqozon-ichak yo‘li tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum - kolit (kolit, shu jumladan yarali kolit yoki limfotsitar kolit), pankreatit, stomatit.

Jigar va o‘t yo‘llari tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum - gepatit (yuqumli bo‘lmagan), o‘tkir jigar yetishmovchiligi.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum - makuloz-papulyoz eritematoz yoki eksfoliativ toshma, eshakem, teri qichishi, angionevrotik shish, bullyoz dermatit (ko‘p shaklli eritema, Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz), o‘tkir tarqalgan ekzantematoz pustulyoz, dorilarga yuqori sezuvchanlik sindromi, eozinofiliya va tizimli ko‘rinishlar bilan dori toshmalari (DRESS-sindromi), ekzema, yassi temiratki.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum - artralgiya (bo‘g‘imlardagi og‘riq), artrit, mialgiya.

Siydik yo‘llari tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum - glomerulonefrit.

Jinsiy a’zolar va sut bezlari tomonidan buzilishlar: chastotasi noma’lum - ginekomastiya.

Yuborish joyidagi umumiy buzilishlar va buzilishlar: chastotasi noma’lum - isitma.

Laborator va instrumental ma’lumotlar: chastotasi noma’lum - jigarning funksional holati laboratoriya ko‘rsatkichlarining me’yordan og‘ishi, qonda kreatinin konsentratsiyasining oshishi.

Dozani oshirib yuborish

Dozani oshirib yuborish belgilari

Klopidogrel dozasining oshirib yuborilishi qon ketish vaqtining uzayishiga va keyinchalik qon ketishning rivojlanishi ko‘rinishidagi asoratlarga olib kelishi mumkin.

Doza oshib ketganda yordam ko‘rsatish choralari

Qon ketishi namoyon bo‘lganda, tegishli davolash choralarini ko‘rish talab etiladi. Klopidogrelning antidoti aniqlanmagan. Agar qon ketishining uzaygan vaqtini tezda tuzatish zarur bo‘lsa, trombotsitar massa quyish tavsiya etiladi.

O‘zaro aloqa

Qo‘llanilishi qon ketish xavfi bilan bog‘liq bo‘lgan dori vositalari

Ularning klopidogrel bilan potensial additiv ta’siri tufayli qon ketish xavfi ortadi. Davolash ehtiyotkorlik bilan olib borilishi kerak.

Varfarin

Klopidogrelni kuniga 75 mg qabul qilish uzoq vaqt davomida varfarin bilan davolangan bemorlarda varfarin (CYP2C9 izofermentining substrati) yoki MNO farmakokinetikasini o‘zgartirmagan bo‘lsa-da, klopidogrelni bir vaqtning o‘zida qabul qilish qon ivish qobiliyatiga mustaqil qo‘shimcha ta’siri tufayli qon ketish xavfini oshiradi. Shuning uchun varfarin va klopidogrelni bir vaqtda qabul qilishda ehtiyot bo‘lish kerak.

IIb/IIa glikoprotein retseptorlari ingibitorlari

Klopidogrel va Hb/Sha - retseptorlari blokatorlari o‘rtasida farmakodinamik o‘zaro ta’sir mavjudligi sababli, ularni bir vaqtning o‘zida qo‘llash, ayniqsa qon ketish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda (jarohatlar va jarrohlik aralashuvlari yoki boshqa patologik holatlarda) ehtiyotkorlikni talab qiladi ("Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Atsetilsalitsil kislota (ASK)

ASK klopidogrelning ADF bilan chaqirilgan trombotsitlar agregatsiyasini ingibirlovchi ta’sirini o‘zgartirmaydi, ammo klopidogrel ASKning kollagen bilan chaqirilgan trombotsitlar agregatsiyasiga ta’sirini kuchaytiradi. Shunga qaramay, ASKni klopidogrel bilan bir vaqtda 500 mg dan kuniga 2 marta bir sutka davomida qabul qilish klopidogrelni qabul qilish natijasida qon ketish vaqtining sezilarli darajada oshishiga olib kelmadi. Klopidogrel va ASK o‘rtasida qon ketish xavfining oshishiga olib keladigan farmakodinamik o‘zaro ta’sir bo‘lishi mumkinligi sababli, ularni bir vaqtda qo‘llash ehtiyotkorlikni talab qiladi. Shunga qaramay, klinik tadqiqotlarda bemorlar bir yilgacha klopidogrel va ASK bilan kombinatsiyalangan terapiyani (kuniga bir marta 75-325 mg) qabul qilishdi.

Geparin

Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan klinik tadqiqot ma’lumotlariga ko‘ra, klopidogrelni qabul qilishda geparin dozasini o‘zgartirish talab qilinmadi va uning antiagulyant ta’siri o‘zgarmadi. Bir vaqtdagi

geparinni qo‘llash klopidogrelning antiagregant ta’sirini o‘zgartirmagan. Klopidogrel va geparin o‘rtasida farmakodinamik o‘zaro ta’sir bo‘lishi mumkin, bu qon ketish xavfini oshirishi mumkin. Bir vaqtda qo‘llanganda ehtiyot bo‘lish kerak.

Trombolitik preparatlar

O‘tkir miokard infarkti bilan og‘rigan bemorlarda klopidogrel, fibrin-spetsifik yoki fibrin-nospetsifik trombolitik vositalar va geparinni bir vaqtda qo‘llashning xavfsizligi o‘rganildi. Klinik ahamiyatga ega qon ketish chastotasi trombolitik vositalar va geparinni ASK bilan birga qo‘llash holatida kuzatilganidek bo‘ldi.

Nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilar (NYQD)

Klopidogrel YAQNDV bilan bir vaqtda qo‘llanilganda qon ketish xavfi ortishi mumkin. Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan klinik tadqiqotda klopidogrel va naproksenni birgalikda qo‘llash oshqozon-ichak trakti orqali yashirin qon yo‘qotilishini oshirdi. Biroq, klopidogrelning boshqa nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar mavjud emasligi sababli, hozirgi vaqtda klopidogrelni boshqa nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositalari bilan birga qabul qilishda oshqozon-ichak qon ketishining yuqori xavfi mavjudligi noma’lum. Shuning uchun YAQNDV, shu jumladan SOG-2 ingibitorlarini klopidogrel bilan bir vaqtda qo‘llashda ehtiyot bo‘lish kerak ("Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Serotoninni qayta qamrab olishning selektiv ingibitorlari (SIOZS)

Chunki SIOTS trombotsitlar faollashuvini buzadi va qon ketish xavfini oshiradi. Bir vaqtda qo‘llanganda ehtiyot bo‘lish kerak.

CYP2C9 izofermentining kuchli va o‘rtacha ingibitorlari

Klopidogrel o‘zining faol metaboliti hosil bo‘lgunga qadar qisman CYP2C19 izofermenti yordamida metabolizmga uchragani sababli, ushbu izofermentni ingibirlovchi dori vositalarini qo‘llash klopidogrelning faol metaboliti hosil bo‘lishining kamayishiga olib kelishi mumkin. Bu o‘zaro ta’sirning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Ehtiyot chorasi sifatida klopidogrel va CYP2C9 izofermentining kuchli yoki o‘rtacha ingibitorlarini bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak. CYP2C9 izofermentining kuchli va o‘rtacha ingibitorlari omeprazol, ezomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksatsin, simetidin, karbamazepin, okskarbazepin, xloramfenikoldir.

CYP2C19 izofermentining kuchli yoki o‘rtacha ingibitorlari bo‘lgan proton pompasi ingibitorlarini (masalan, omeprazol, ezomeprazol) klopidogrel bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak ("Farmakokinetika, kichik bo‘lim, Farmakogenetika" bo‘limi, "Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang). Agar proton pompasi ingibitorlari klopidogrel bilan bir vaqtda qabul qilinishi kerak bo‘lsa, pantoprazol va lantprazol kabi CYP2C19 izofermentini eng kam ingibirlaydigan proton pompasi ingibitorini qabul qilish lozim.

Klopidogrel va boshqa bir vaqtning o‘zida qo‘llaniladigan dori vositalari bilan mumkin bo‘lgan farmakodinamik va farmakokinetik o‘zaro ta’sirlarni o‘rganish maqsadida bir qator klinik tadqiqotlar o‘tkazildi, ular quyidagilarni ko‘rsatdi:

klopidogrelningatenolol va/yoki nifedipin bilan bir vaqtda qo‘llanilishida klinik ahamiyatga ega farmakodinamik o‘zaro ta’sir kuzatilmagan;

fenobarbital va estrogenlarni bir vaqtning o‘zida qo‘llash klopidogrel farmakodinamikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi;

digoksin va teofillinning farmakokinetik ko‘rsatkichlari ularni klopidogrel bilan bir vaqtda qo‘llashda o‘zgarmadi;

antatsid vositalar klopidogrelning so‘rilishini kamaytirmadi;

fenitoin va tolbutamidni klopidogrel bilan bir vaqtda xavfsiz qo‘llash mumkin (CAPRIE tadqiqoti). Klopidogrel sitoxrom R450 ning CYP2C9 izofermenti yordamida metabolizmga uchraydigan fenitoy va tolbutamid, shuningdek, nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilar kabi boshqa dori vositalarining metabolizmiga ta’sir qilishi ehtimoldan yiroq;

APF ingibitorlari, diuretiklar, beta-adrenoblokatorlar, "sekin" kalsiy kanallari blokatorlari, gipolipidemik vositalar, koronar vazodilatatorlar, gipoglikemik vositalar (shu jumladan insulin), tutqanoqqa qarshi vositalar, gormon o‘rnini bosuvchi terapiya va GPIIb/IIa retseptorlari blokatorlari: klinik tadqiqotlarda klinik ahamiyatga ega bo‘lgan salbiy o‘zaro ta’sirlar aniqlanmagan.

CYP2C8 izofermentining substratlari bo‘lgan dori vositalari

Klopidogrel sog‘lom ko‘ngillilarda repaglinidning tizimli ta’sirini oshirishi ko‘rsatilgan. In vitro tadqiqotlari shuni ko‘rsatdiki, repaglinidning tizimli ta’sirining ortishi CYP2C8 izofermentining klopidogrelning glyukuronid metaboliti tomonidan ingibirlanishi natijasidir. Klopidogrel va CYP2C8 izofermenti yordamida metabolizmga uchraydigan dori vositalarini (masalan, repaglinid, paklitaksel) bir vaqtda qo‘llashda ularning plazmadagi konsentratsiyasi oshishi xavfi tufayli ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim.

Maxsus ko‘rsatmalar

Klopidogrel bilan davolashda, ayniqsa davolashning birinchi haftalarida va/yoki invaziv kardiologik muolajalar/jarrohlik aralashuvidan so‘ng, qon ketish belgilarini, shu jumladan yashirin qon ketishini istisno qilish uchun bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatib borish zarur.

Qon ketishi va qon tomonidan nojo‘ya ta’sirlarning rivojlanish xavfi tufayli ("Nojo‘ya ta’sir" bo‘limiga qarang), davolash jarayonida qon ketishidan dalolat beruvchi klinik belgilar paydo bo‘lgan taqdirda, zudlik bilan umumiy klinik qon tahlili, faollashtirilgan qisman tromboplastin vaqti (FQTV), trombotsitlar soni, trombotsitlarning funksional faolligi ko‘rsatkichlarini aniqlash va boshqa zarur tekshiruvlar o‘tkazilishi kerak.

Klopidogrel, boshqa antitrombotsitar vositalar kabi, jarohatlar, jarrohlik aralashuvlari yoki boshqa patologik holatlar bilan bog‘liq qon ketish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda, shuningdek, ASK, nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilar, shu jumladan SOG-2 ingibitorlari, geparin yoki IIb/IIIa glikoprotein ingibitorlarini qabul qilayotgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanilishi kerak.

Klopidogrelni varfarin bilan bir vaqtda qo‘llash qon ketish xavfini kuchaytirishi mumkin ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri" bo‘limiga qarang), shuning uchun klopidogrel va varfarinni bir vaqtda qo‘llashda ehtiyot bo‘lish kerak.

Agar bemorga rejali jarrohlik amaliyoti o‘tkazilishi kerak bo‘lsa va bunda antitrombotsitar ta’sirga zarurat bo‘lmasa, operatsiyadan 5-7 kun oldin klopidogrelni qabul qilishni to‘xtatish kerak.

Klopidogrel qon ketish vaqtini uzaytiradi va qon ketishiga moyilligi bor (ayniqsa, oshqozon-ichak va ko‘z ichi) kasalliklarga chalingan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanilishi kerak. Klopidogrel qabul qilayotgan bemorlarda MIY shilliq qavatining shikastlanishiga olib kelishi mumkin bo‘lgan dorilar (ASK, YAQNDV kabi) ehtiyotkorlik bilan qo‘llanilishi lozim.

Bemorlar klopidogrelni (yolg‘iz yoki ASK bilan birgalikda) qabul qilganda qon ketishini to‘xtatish uchun ko‘proq vaqt talab etilishi, shuningdek, ularda noodatiy (joylashuvi yoki davomiyligi bo‘yicha) qon ketishi kuzatilsa, bu haqda davolovchi shifokorlariga xabar berishlari kerakligi haqida ogohlantirilishi kerak. Har qanday bo‘lajak jarrohlik amaliyotidan oldin va har qanday yangi dori vositasini qabul qilishni boshlashdan oldin bemorlar shifokorga (shu jumladan stomatologga) klopidogrelni qabul qilganliklari haqida xabar berishlari kerak.

Klopidogrel qo‘llanilgandan so‘ng juda kam hollarda (ba’zan hatto qisqa muddatli) trombotik trombotsitopenik purpura (TTP) rivojlanish holatlari qayd etilgan bo‘lib, u trombotsitopeniya va mikroangiopatik gemolitik kamqonlik, nevrologik buzilishlar, buyrak faoliyatining buzilishi va isitma bilan kechadi. TTP hayot uchun potensial xavfli holat bo‘lib, zudlik bilan davolanishni, shu jumladan plazmaferezni talab qiladi. Yaqinda bosh miya qon aylanishining o‘tkinchi buzilishi yoki insultni boshdan kechirgan, takroriy ishemik asoratlar rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda ASK va klopidogrel kombinatsiyasi katta qon ketishlar rivojlanish chastotasini oshirishi ko‘rsatilgan. Shuning uchun bunday kombinatsiyalangan terapiya ehtiyotkorlik bilan va faqat uni qo‘llashning klinik foydasi isbotlangan holdagina o‘tkazilishi kerak.

Orttirilgan gemofiliya rivojlanishi yoki klopidogrel qabul qilish holatlari haqida xabar berilgan. Qon ketishi rivojlanishi bilan yoki qon ketishi bilan birga kuzatilmaydigan ACHTVning tasdiqlangan izolyatsiyalangan oshishida orttirilgan gemofiliya rivojlanishi mumkinligi masalasini ko‘rib chiqish lozim. Orttirilgan gemofiliya tashxisi tasdiqlangan bemorlar ushbu kasallik bo‘yicha mutaxassislar tomonidan kuzatilishi va davolanishi hamda klopidogrel qabul qilishni to‘xtatishi lozim.

CYP2C19 izofermenti faolligi past bo‘lgan bemorlarda klopidogrelni tavsiya etilgan dozalarda qabul qilganda, klopidogrelning faol metaboliti kamroq hosil bo‘ladi va uning antiagregant ta’siri kuchsizroq namoyon bo‘ladi, shu sababli o‘tkir koronar sindrom yoki teri orqali koronar aralashuvda klopidogrelning odatda tavsiya etilgan dozalarini qabul qilganda, CYP2C19 izomerining normal faolligi bo‘lgan bemorlarga qaraganda yurak-qon tomir asoratlari rivojlanishining yuqori chastotasi kuzatilishi mumkin. CYP2C19 genotipini aniqlash uchun testlar mavjud bo‘lib, ulardan davolash strategiyasini tanlashda foydalanish mumkin. CYP2C19 faolligi past bo‘lgan bemorlarda klopidogrelning yuqori dozalarini qo‘llash masalasi ko‘rib chiqilmoqda ("Farmakogenetika" bo‘limining "Farmakokinetika" bo‘limi, "Ehtiyotkorlik bilan," "Qo‘llash usuli va dozalari" bo‘limlariga qarang).

Bemorlardan boshqa tenopiridinlarga (tiklopidin, prasugrel kabi) ilgari allergik va/yoki gematologik reaksiyalar mavjudligi bo‘yicha anamnez yig‘ish lozim, chunki tiyenopiridinlar o‘rtasida kesishgan allergik va/yoki gematologik reaksiyalar mavjudligi haqida xabar berilgan ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Tiyenopiridinlar o‘rtacha va og‘ir allergik reaksiyalarni (teri toshmasi, angionevrotik shish kabi) yoki gematologik reaksiyalarni (trombotsitopeniya va neytropeniya kabi) keltirib chiqarishi mumkin. Tiyenopiridinlar guruhiga kiruvchi dori vositalaridan biriga nisbatan ilgari allergik va/yoki gematologik reaksiyalar kuzatilgan bemorlarda tiyenopirilinlar guruhiga kiruvchi boshqa dori vositalariga nisbatan shunga o‘xshash reaksiyalar rivojlanish xavfi yuqori bo‘lishi mumkin. Kesishma allergik va/yoki gematologik reaksiyalarni kuzatish tavsiya etiladi.

Davolash davrida jigarning funksional holatini nazorat qilish zarur. Jigarning og‘ir shikastlanishlarida gemorragik diatez rivojlanish xavfini esda tutish kerak. Klopidogrelni qabul qilish muddati 7 kundan kam bo‘lgan o‘tkir insultda tavsiya etilmaydi (chunki bu holatda uni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q).

Homiladorlik va laktatsiya

Homiladorlik

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar homiladorlik, embrional rivojlanish, tug‘ruq va postnatal rivojlanishga bevosita yoki bilvosita salbiy ta’sir ko‘rsatmagan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar natijalariga ko‘ra har doim ham odamdagi reaksiyani bashorat qilish mumkin emasligi va homilador ayollarda klopidogrelni qabul qilish bo‘yicha nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlar ma’lumotlari yo‘qligi sababli, ehtiyot chorasi sifatida homiladorlik paytida klopidogrelni qabul qilish tavsiya etilmaydi, shifokorning fikriga ko‘ra, uni qo‘llash qat’iy zarur bo‘lgan holatlar bundan mustasno.

Emizish davri

Kalamushlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda klopidogrel va/yoki uning metabolitlari ona suti bilan ajralib chiqishi ko‘rsatilgan.

Klopidogrelning inson ko‘krak suti bilan ajralishi noma’lum. Ko‘pgina dori vositalari ko‘krak suti bilan ajralib chiqishi va emizikli bolada potensial noxush ta’sirlarning rivojlanish xavfi mavjudligi sababli, emizishni to‘xtatish yoki preparatni onaga qo‘llash zarurligini hisobga olgan holda uni bekor qilish to‘g‘risida qaror qabul qilish lozim.

Transport vositalari va mexanizmlarini boshqarish qobiliyatiga ta’siri

Tromborel preparati avtomobilni boshqarish yoki boshqa potensial xavfli faoliyat turlari bilan shug‘ullanish uchun zarur bo‘lgan qobiliyatlarga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi.

Qadoq

Al/Al blisterda 10 va 14 ta tabletka.

1, 2, 3 va 10 ta blisterdan 10 ta tabletka qo‘llanilishi bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga karton qutiga solinadi.

1, 2, 4 va 6 ta blisterdan 14 ta tabletka qo‘llanilishi bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga karton qutiga solinadi.

Saqlash shartlari

Yorug‘likdan himoyalangan quruq joyda 25°S dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlanadi.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Qadoqda ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati tugagandan keyin qo‘llanilmasin.

Dorixonalardan berish shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ro‘yxatdan o‘tish guvohnomasi egasi

EDJ FARMA PRAVET LIMITED Hindiston.

Ishlab chiqaruvchi

EDGE PHARMA PRIVATE LIMITED Hindiston.